Что изменилось в клинических рекомендациях «Апластическая анемия»

2.2 Физикальное обследование

Всем пациентам при подозрении и выявленной АА при каждой консультации рекомендуется визуальный осмотр терапевтический.

2.3 Лабораторные исследования

Всем пациентам при подозрении на АА рекомендуется госпитальный скрининг: определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus), определение антител к Treponema pallidum в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ 1/2 (Human immunodeficiency virus HIV 1/2) в крови. При необходимости – молекулярно-биологическое исследование крови на вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) для уточнения необходимости проведения антиретровирусной терапии.

2.3 Лабораторные исследования

Всем пациентам при подозрении на АА рекомендуется определение ДНК вируса гепатита В (Hepatitis B virus), РНК вируса гепатита C (Hepatitis C virus), ДНК вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus), цитомегаловируса (Cytomegalovirus), вируса герпеса 6 типа (HHV6) и парвовируса В19 (Parvovirus B19) методом ПЦР в периферической крови.

2.3 Лабораторные исследования

Всем пациентам при подозрении на АА рекомендуется исследование концентрации фолиевой кислоты и витамина В12 (цианокобаламин) в крови для дифференциальной диагностики с дефицитными анемиями.

2.3 Лабораторные исследования

Всем пациентам при подозрении на АА рекомендуется исследование уровня иммуноглобулинов в крови и иммунофенотипирование периферической крови для выявления субпопуляционного состава лимфоцитов (основные) для дифференциальной диагностики с врожденными дефектами иммунитета.

2.3 Лабораторные исследования

Всем пациентам при диагностике АА, а также каждые 6-12 месяцев от начала ИСТ рекомендуется определение клона с дефицитом гликозилфосфатидилинозитол (ГФИ) белков (ПНГ-клона) для выявления сочетания АА и ПНГ, анализа размера ПНГ-клона в динамике и оценки клональной эволюции в ПНГ.

2.3 Лабораторные исследования

Всем пациентам при диагностике АА рекомендуется проведение трепанобиопсии костного мозга из заднего гребня подвздошной кости с гистологическим исследованием. В дальнейшем плановое проведение трепанобиопсии с целью контроля не показано, показания определяются индивидуально, главным образом при подозрении на развитие МДС с фиброзом костного мозга.

2.3 Лабораторные исследования

Пациентам с семейным анамнезом гематологической патологии (лейкемии, тромбоцитопении, апластической анемии) и/или дебютом с нетяжелой, медленно прогрессирующей цитопении рекомендуется, по возможности, проведение молекулярно-генетического исследования методом высокопроизводительного секвенирования с помощью таргетных панелей генов или секвенирования по Сенгеру для выявления наиболее частых мутаций в генах, ассоциированных с врожденными синдромами костномозговой недостаточности (ВСКМН) (например, с анемией Фанкони, врожденным дискератозом, синдромом Швахмана-Даймонда и другими) и/или синдромами предрасположенности к МДС/ОМЛ (например, мутаций в генах GATA2, SAMD9, SAMD9L, RUNX1 и других). Возможно проведение молекулярно-генетического исследования другими методами (полноэкзомное секвенирование (ПЭС), полногеномное секвенирование (ПГС)) для дифференциальной диагностики с ВСКМН, синдромами предрасположенности к МДС/ОМЛ, врожденными дефектами иммунитета (ВДИ).

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется всем пациентам с АА с подозрением или выявлением ФН на фебрильную нейтропению фебрильной нейтропенией проведение микробиологического (культурального) исследования крови на стерильность (микробиологического исследования крови на стерильность).

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется всем пациентам с АА с фебрильной нейтропенией при положительном результате микробиологического исследования крови определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам (наиболее оптимально – методом разведений – А26.30.004.003, с использованием автоматических анализаторов – А26.30.004.004) для назначения адекватного лечения.

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется всем пациентам с АА при поступлении в стационар, а также перед началом специфической терапии или оперативного вмешательства проводить госпитальный скрининг – микробиологическое (культуральное) исследование кала на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы с целью выявления колонизации слизистой оболочки грамотрицательными бактериями, устойчивыми к действию антибактериальных препаратов системного действия.

2.4 Инструментальные исследования

Рекомендуется всем пациентам с АА с фебрильной нейтропенией в зависимости от клинических симптомов: при болях в животе и/или задержке стула более 3-х дней – ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и почек; при наличии респираторной симптоматики в виде кашля, одышки, десатурации, болей в грудной клетке – компьютерную томографию (КТ) органов груднойполости, при признаках синусита – КТ придаточных пазух носа, гортани.

2.5 Иные исследования

Рекомендуется всем пациентам с АА с ФН и респираторной симптоматикой (клиникой ОРВИ) получение мазков со слизистой оболочки носоглотки и ротоглотки с проведением молекулярно-биологического исследования на респираторные вирусы: респираторно-синтициальный вирус, аденовирус, вирусы гриппа, метапневмовирус, вирусы парагриппа, риновирусы, бокавирус, коронавирусы, новую коронавирусную инфекцию COVID-19 на респираторные вирусы, включая.

2.5 Иные исследования

Рекомендуется всем пациентам с АА с фебрильной нейтропенией при наличии симптомов мукозита, стоматита или гингивита с целью диагностики и последующей этиотропной терапии микробиологическое (культуральное) исследование отделяемого из полости рта, микробиологическое (культуральное) исследование слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, а также молекулярно-биологическое исследование соскоба из носоглотки на вирус простого герпеса (Herpes simplex virus).

2.5 Иные исследования

Рекомендуется всем пациентам с АА с фебрильной нейтропенией при наличии диареи определение токсинов возбудителя диффициального клостридиоза (Clostridium difficile) в образцах фекалий, а также определение следующих маркеров вирусов, ассоциированных с диарейным синдромом: определение антигенов ротавирусов (Rotavirus gr.A) в образцах фекалий либо молекулярно-биологическое исследование фекалий на ротавирусы (Rotavirus gr.A), определение антигенов норовирусов (Norovirus) в образцах фекалий либо молекулярно-биологическое исследование фекалий на калицивирусы (норовирусы, саповирусы) (Caliciviridae (Norovirus, Sapovirus)), определение антигенов аденовирусов (Adenovirus) в образцах фекалий либо молекулярно-биологическое исследование фекалий на аденовирусы (Adenovirus).

2.5 Иные исследования

Рекомендуется всем пациентам с АА с фебрильной нейтропенией длительностью от 7 дней и более проводить мониторинг метаболитов грибов (галактоманнановый антиген грибов рода аспергилл).

2.5 Иные исследования

Рекомендуется всем пациентам с АА с фебрильной нейтропенией при выявлении пневмонии проводить определения проводить определение метаболитов грибов (галактоманнана) в жидкости БАЛ.

2.5 Иные исследования

Рекомендуется всем пациентам с АА с фебрильной нейтропенией при наличии очагов в печени определение метаболитов грибов в крови (маннановый антиген грибов рода кандида) и исследование уровня антител к антигенам растительного, животного и химического происхождения (антител к грибам рода кандида) для исключения диссеминированного/инвазивного кандидоза.

2.5 Иные исследования

Рекомендуется всем пациентам с АА с гематологическими заболеваниями с фебрильной нейтропенией при подозрении на инфекцию центральной нервной системы определение антигена грибов рода Криптококкус (Cryptococcus spp) в спинномозговой жидкости.

3. Лечение

Всем детям с АА, которым проводится курс ИСТ, рекомендуется проведение профилактики инвазивных микозов: позаконазолом** (детям старше 13 лет), вориконазолом** (старше 2-х лет), итраконазолом или другими противогрибковыми препаратами системного действия Амфотерицином B [липосомальным].

3. Лечение

Всем детям с АА, которым проводится курс ИСТ, одновременно с началом стандартной ИСТ (с 1-го дня АТГ) рекомендуется проведение терапии элтромбопагом** в возрастных дозировках (см. инструкцию по применению лекарственного препарата, раздел «Первая линия терапии тяжелой апластической анемии») в течение 6 месяцев и более при достижении гематологического ответа. Применение элтромбопага** в программах комбинированной терапии пациентов с АА достоверно повышает частоту достижения частичного и полного ответа.

3. Лечение

Всем пациентам младше 18 лет с АА в период лечения при развитии анемического синдрома, кровотечения, высокого риска геморрагического синдрома рекомендуется проведение гемотрансфузионной поддержки препаратами крови (см. Приложение А3.3).

3. Лечение

Всем пациентам младше 18 лет с АА на период интенсивной терапии рекомендуется установка порта/катетера инфузионного/инъекционного имплантируемого***.

3. Лечение

Рекомендуется всем пациентам с АА с ФН в течение не более 60 минут инициировать эмпирическую терапию бета-лактамным антибактериальным препаратом (комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз; цефалоспорины третьего либо четвертого поколения) с активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая синегнойную палочку. Выбор стартовой терапии зависит от соматического состояния пациента, результатов скрининга и предшествующего инфекционного анамнеза пациента, локальных эпидемиологических данных и рекомендаций.

3. Лечение

Рекомендуется всем пациентам с АА стандартной группы риска назначение цефалоспоринов (ЦФ) 3 поколения.

3. Лечение

Рекомендуется всем пациентам с АА высокой группы риска при стабильном клиническом состоянии (адекватный уровень сознания, нормальные показатели гемодинамики, отсутствие клиники локальной инфекции) назначение бета-лактамных антибактериальных препаратов (комбинации пенициллинов, включая ингибиторы бета-лактамаз; цефалоспорины третьего либо четвертого поколения) в режиме монотерапии. Дополнительно может быть назначен аминогликозидов и/или антибиотиков гликопептидной структуры, в зависимости от клинической картины, локальных рекомендаций и колонизации пациента.

3. Лечение

Рекомендуется пациентам с АА и персистирующей ФН учитывать результаты микробиологических (культуральных) исследований кала на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы для назначения прецизионной антибактериальной терапии. В связи с высоким уровнем летальности пациентов с АА и ФН при развитии грамотрицательного сепсиса, вызванного микроорганизмами, резистентными к действию антибиотиков (в том числе карбапенемам) необходимо назначать препараты резервной группы.

3. Лечение

Рекомендуется пациентам с АА при развитии тяжелых инфекций, признаков сепсиса,септического шока назначение бета-лактамных антибактериальных препаратов наиболее широкого спектра действия (карбапенемы) в сочетании с аминогликозидами и ванкомицином** – в максимальных дозах, предпочтительно пролонгированными инфузиями в связи с нарушением клиренса и перераспределением жидкости в организме. Пациентам с колонизацией резистенстными бактериями – назначение препаратов группы резерва (в соответствии с данными антибиотикограммы). При развитии тяжелых инфекционных осложнений и/или сепсиса антибактериальные препараты системного действия назначаются Препаратами резервной группы являются колистиметат натрия, полимиксин В**, тигециклин**, #цефтолозан+[тазобактам]**, цефтазидим+[авибактам]** (в некоторых ситуациях в комбинации с азтреонамом).

3. Лечение

Рекомендуется всем пациентам с АА при сохранении фебрилитета в течение 96-120 часов, несмотря на проводимую эмпирическую антибактериальную терапию первой и второй линий, и отсутствие очагов инфекции начало эмпирической противогрибковой терапии.

3. Лечение

Рекомендовано всем пациентам с АА при развитии инвазивного мукормикоза незамедлительное проведение комбинированной терапии, включающей противогрибковые препараты системного действия и хирургическое вмешательство.

4. Реабилитация

Пациентам с АА рекомендуется медицинская реабилитация в отношении осложнений основного заболевания и проведенного лечения.

2.3 Лабораторные исследования

Всем пациентам при подозрении на АА, а также всем пациентам с выявленной АА 1 раз в неделю до достижения гематологического ответа, в дальнейшем – 1 раз в месяц рекомендуется анализ крови биохимический общетерапевтический (мочевина, креатинин, билирубин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), натрий, калий, кальций) кальций, магний) для оценки общего состояния пациента, функций органов и систем, а также для контроля за осложнениями ИСТ.

2.3 Лабораторные исследования

Всем пациентам при диагностике АА, а также каждые 12-24 месяца после достижения гематологического ответа рекомендуется получение цитологического препарата костного мозга путем пункции передних или задних гребней подвздошных костей, цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) для оценки клеточного состава костномозгового кроветворения и выполнение цитогенетического исследования – с целью прогнозирования трансформации в гемобластоз.МДС/гемобластоз.

3. Лечение

Пациентам с рефрактерной АА рекомендуется проведение терапии #элтромбопагом** в возрастных дозировках (см. инструкцию по применению лекарственного препрарата, препарата, раздел «Первая линия терапии тяжелой апластической анемии») в течение 6 месяцев и более при достижении гематологического ответа.

3. Лечение

Всем детям с АА, которым проводится курс ИСТ, рекомендуется длительная терапия #циклоспорином** (#ЦсА**). #ЦсА** назначается через 1-3 недели после с 1-го дня от начала курса лошадиным АТГ** или после спленэктомии. АТГ**. Начальная доза препарата — – 5 мг/кг в сутки. сутки, перорально, с разделением на 2 приема. В дальнейшем суточная доза изменяется в зависимости от индивидуальной фармакокинетики и индивидуальной переносимости препарата. Целевая резидуальная (то есть взятая перед приемом) концентрация #ЦсА** в цельной крови должна составлять 150-300 нг/мл. При полном отсутствии гематологического ответа (180-200 дней от начала первого курса АТГ**; 90 дней после второго курса АТГ**) #ЦсА** отменяется до проведения трансплантации гемопоэтических клеток. При достижении любого гематологического ответа #ЦсА** продолжается в течение не менее 18 месяцев и не менее 6 месяцев от достижения плато гематологического ответа. При достижении стабильного наилучшего ответа, общей длительности терапии не менее 18 месяцев и отсутствии роста показателей крови в течение 6 месяцев #ЦсА** снижается по 5% от дозы каждые 2 недели. Всего полная отмена препарата занимает 40 недель..недель.

2.3 Лабораторные исследования

Всем пациентам при диагностике АА рекомендуется проба с диэпоксибутаном (ДЭБ-тест) для исключения анемии Фанкони.

5. Профилактика

Всем пациентам с АА рекомендуется диспансерное наблюдение у врача-гематолога для ранней диагностики рецидивов рецидивов, клональных осложнений и своевременного начала их лечения.

3. Лечение

Всем детям с АА после алло-ТГСК рекомендуется после восстановления кроветворения после алло-ТГСК выполнение анализа на химеризм на день +30 дни +30, +100, +360 от трансплантации. В дальнейшем исследование Дополнительные исследования химеризма необходимо необходимы при ухудшении функции трансплантата – т. е. повторном, т.е. повторном развитии анемии и/или гранулоцитопении и/или тромбоцитопении, не связанных с частыми причинами дисфункции трансплантата (реактивация латентной цитомегаловирусной инфекции и лечение ганцикловиром).ганцикловиром**).

3. Лечение

Пациентам, начавшим курс АТГ** с неполностью купированной бактериальной или грибковой инфекцией или развернувшим при развитии такую инфекцию инфекции рекомендуется после завершения курса АТГ** назначение Г-КСФ.

3. Лечение

Всем детям с АА после восстановления кроветворения после алло-ТГСК рекомендуется выполнение анализа на химеризм на день +30 дни +30, +100, +360 от трансплантации. В дальнейшем исследование Дополнительные исследования химеризма необходимо при ухудшении функции трансплантата.

3. Лечение

Пациентам с рефрактерной АА рекомендуется проведение повторного курса терапии лошадиным АТГ** через 3-6 месяцев при отсутствии эффективности после 1-го курса.В некоторых случаях может быть обсужден вопрос о возможности проведения cочетанной терапии с элтромбопагом** в первой линии.

2.4 Инструментальные исследования

Пациентам с АА и получающим ИСТ с подозрением на инфекционные осложнения ИСТ ИСТ(в первую очередь при наличии стойкой ФН в течение 72-96 часов, респираторной симптоматики в виде кашля, одышки, десатурации, болей в грудной клетке) рекомендуется КТ органов грудной клетки полости с целью определения инфекционного поражения легких.

3. Лечение

Всем детям с АА, не имеющим HLA-геноидентичного донора или при наличии у донора противопоказаний к донации рекомендуется комбинированная иммуносупрессивная терапия (ИСТ) лошадиным АТГ** в дозе 40 мг/кг в сутки в течение 4 дней.

3. Лечение

Пациентам с «зависимостью от #циклоспорина**» (усугублением цитопении/рецидивом на фоне постепенного снижения дозы или сразу после полной отмены) рекомендуется возобновление терапии #ЦсА** в прежней дозе (см. раздел 3.2 «Комбинированная иммуносупрессивная терапия в качестве первой линии патогенетической терапии АА» данных рекомендаций) даже при отсутствии трансфузионной зависимости.

2.2 Физикальное обследование

Аномалии строения лица (треугольное лицо, маленькие глаза, эпикант, мелкие черты лица, микроцефалия) и конечностей (аномалии 1-го пальца кистей, форму tenar, шестипалость, синдактилия, клинодактилия) Наличие особенностей пигметация кожи (пятна цвета «кофе с молоком», ретикулярная гиперпигментация, гиперпигментация) Наличие дистрофии ногтей, особенно на пальцах ног Цвет и строение волос (преждевременное поседение, поредение, ломкость, тонкость) Признаки геморрагического синдрома (кожа, слизистые полости рта, конъюнктива глаз) Наличие лейкоплакии слизистых рта Слезотечение Размеры печени и селезенки Степень увеличения, количество, локализация и характеристики лимфатических узлов Наличие гипоспадии Всем пациентам при подозрении и выявленной АА при каждой консультации рекомендуется визуальный осмотр терапевтический.

2.5 Иные исследования

Всем детям, а также пациентам с семейным анамнезом гематологической патологии (лейкемии, тромбоцитопении, апластические анемии) и с дебютом с нетяжелой, медленно прогрессирующей цитопении рекомендуется выполнение теста на гиперчувствительность к кластогенным агентам (проба с диэпоксибутаном) и, по возможности, молекулярно-цитогенетическое исследование (FISH-метод) на одну пару хромосом на анемию Фанкони, врожденный дискератоз, мутацию гена RUNX1 для дифференциальной диагностики с врожденными формами костномозговой недостаточности.

3. Лечение

Всем детям с АА, которым проводится курс ИСТ, рекомендуется проведение профилактики инвазивного аспергиллеза и мукормикоза, позаконазолом**.

3. Лечение

Всем детям с АА, которым проводится курс ИСТ, рекомендуется проведение профилактики реактивации герпес-вирусных инфекций ацикловиром**.