Что изменилось в клинических рекомендациях «Острые лимфобластные лейкозы»

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при подтвержденном ОЛЛ, а также в ходе терапии с частотой 1 раз в 3-6 месяцев выполнять определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови и антигена вируса гепатита C (Hepatitis C virus) в крови и, при необходимости, молекулярно-биологическое исследование крови на вирус гепатита B (Hepatitis B virus) и гепатита C (Hepatitis C virus) в целях уточнения риска реактивации вирусного гепатита и, в случае необходимости, ее профилактики.

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ по показаниям с целью уточнения риска и в случае необходимости профилактики реактивации вирусного гепатита В выполнение развернутого вирусологического исследования для выявления маркеров вирусов гепатита B, которое должно включать определение:

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется пациентам при подозрении и при установленном ОЛЛ, в процессе лечения по показаниям, выполнение необходимых исследований и проб для гемотрансфузии, включающих:

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется выполнить цитогенетическое исследование биопсийного (операционного) материала тканей или КМ с применением метода флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) у всех больных с В-ОЛЛ со зрелым иммунофенотипом для определения транслокации с вовлечением локуса гена MYC, а в случае их обнаружения проводить дополнительное исследование на наличие транслокаций c вовлечением локусов генов BCL2 и BCL6 – с целью верификации double-/triple-hit В-ОЛЛ..

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ при проведении пункции любого органа и ткани и/или аспирации биологического материала выполнение исследований пунктата/аспирата для дифференциальной диагностики специфического лейкозного и иного типа поражения:

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ при проведении пункции с получением экссудата (жидкого биологического материала) выполнение дополнительных исследований для дифференциальной диагностики специфического лейкозного, инфекционного и иного типа поражения:

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ при проведении биопсии любого органа и ткани выполнение макроскопического исследования удаленного операционного материала, гистологического исследования биопсийного (операционного) материала биоптата, в том числе, с применением иммуногистохимических методов, для дифференциальной диагностики специфического лейкозного поражения и иного типа поражения биопсированного органа, ткани.

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ на любом этапе диагностики и лечения по показаниям выполнять исследование кала на скрытую кровь для исключения кишечного кровотечения как осложнения цитопении.

2.4 Инструментальные исследования

Рекомендуется всем пациентам до начала специфической терапии и в ходе лечения с частотой от 1 раза в неделю до ежемесячного (с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации), а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения регистрация электрокардиограммы (далее – ЭКГ) и эхокардиография (далее – ЭхоКГ) для выявления сопутствующей кардиологической патологии и профилактики/лечения возможных кардиологических осложнений или сердечной коморбидности.

2.4 Инструментальные исследования

Рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ на любом этапе диагностики и лечения при наличии клинических показаний проведение необходимых инструментальных исследований (ларингоскопия, бронхоскопия, трахеоскопия, торакоскопия, эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия, цистоскопия и других) для уточнения типа поражения и контроля лечения.

2.5 Иные исследования

Рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ при наличии показаний и определении сопутствующей патологии (с коморбидностью, которая может повлиять на выбор программы противоопухолевой терапии), на любом этапе диагностики и лечения прием (осмотр, консультация) соответствующего врача-специалиста (врача-хирурга, врача-сердечно-сосудистого хирурга, врача-кардиолога, врача-невролога, врача-нейрохирурга, врача-оториноларинолога, врача-офтальмолога, врача-уролога, врача-нефролога, врача-колопроктолога, врача-эндокринолога, врача-пульмонолога, врача-фтизиатра, врача-гастроэнтеролога, врача-дерматовенеролога врача-стоматолога-терапевта, врача-стоматолога-хирурга, врача-травматолога-ортопеда, врача-психиатра и др. – первичный и повторный).

2.5 Иные исследования

Комментарии: с диагностической целью при беременности целесообразно применение магнитно-резонансной томографии и УЗИ, в том числе легочной ткани.

2.5 Иные исследования

Всем пациентам с ОЛЛ/ЛБЛ на любом этапе диагностики, наблюдения, лечения, по показаниям для исключения очага поражения головного мозга с патологической электрической активностью рекомендуется выполнение электроэнцефалографии.

2.5 Иные исследования

Всем пациентам с ОЛЛ/ЛБЛ на любом этапе диагностики, наблюдения, лечения, по показаниям для исключения очага поражения или развития осложнения рекомендуется выполнение рентгенографии пораженной области.

2.5 Иные исследования

Рекомендуется всем пациентам выполнять исследование МОБ после окончания индукции, консолидации и перед/после ТГСК.

2.5 Иные исследования

Рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ МОБ оценивать методом проточной цитофлуориметрии не менее чем 8-ми цветным анализом при достаточной чувствительности и специфичности.

2.5 Иные исследования

Оценка МОБ у пациентов может осуществляться разными методами, но обязательно рекомендуется:

3. Лечение

Рекомендуется всем пациентам при возникновении аллергической реакции на нативную аспарагиназу** препарат заменять на пэгилированную форму – пэгаспаргазу**.

3. Лечение

Рекомендуется рассмотреть возможность включения в терапию #ритуксимаба** в терапию у пациентов с CD20-позитивными ОЛЛ.

3. Лечение

Рекомендуется при персистенции МОБ при Ph-негативных В-ОЛЛ после окончания индукции (протокола ОЛЛ-2009 или ОЛЛ-2016) проведение 1-2 курсов таргетной терапии (блинатумомаб** или инотузумаб озогамицин или #венетоклакс** или #даратумумаб**) с целью быстрой редукции остаточного опухолевого клона с дальнейшим продолжением консолидации согласно изначально начатого протокола (см. приложение А3.1).

3. Лечение

Рекомендуется пациентам с персистенцией МОБ при В-клеточных ОЛЛ применение блинатумомаба** в монотерапии или #блинатумомаба**в сочетании с ИТК в связи с эффективностью (приложение А3.1).

3. Лечение

или по протоколу ОЛЛ-2012m (приложение А3.1).

3. Лечение

Рекомендуется считать ремиссию полной у всех пациентов при лечении ЛБЛ из Т- и В-предшественников, при наличии критериев (на 70-й день ХТ либо после индукции)::

3. Лечение

Рекомендуется пациентам при позднем рецидиве (более 6 месяцев от окончания поддерживающей терапии) использовать стандартную терапию 1-й линии или новые таргетные подходы (блинатумомабом** или инотузумаб озогамицин), а также терапию #венетоклакс** в сочетании с #децитабином** или #азацитидином** (см. приложение А3.1). В качестве возможных ХТ комбинаций возможно использовать программы FLAG-Ida, FLAM или Hyper-CVAD, либо #бортезомиба** в комбинации с ХТ (например, #митоксантроном**, дексаметазоном** и аспарагиназой** (см. приложение А3.1).

3. Лечение

Рекомендуется пациентам с ранним рецидивом или персистенцией МОБ при В-клеточных ОЛЛ применение инотузумаба озогамицина в связи с эффективностью (приложение А3.1).

3. Лечение

Рекомендуется пациентам до 25 лет включительно с рецидивом при В-клеточных ОЛЛ рассмотреть возможность применение терапии Т-клетками с химерным антигенным рецептором (Chimeric Antigen Receptor T-cell - CAR-T - #тисагенлеклейцел) в связи с эффективностью (схему терапии см. в приложении А3.1).

3. Лечение

Рекомендуется пациентам с рецидивом или персистенцией МОБ при Т-клеточных ОЛЛ с экспрессией CD38 применение #даратумумаба** (см. приложение А3.1).

3. Лечение

Рекомендуется пациентам с рецидивом или персистенцией МОБ при ОЛЛ с делецией гена IKZF1 применение дазатиниба** в сочетании с #третиноином** в сочетании с ХТ или блинатумомабом** (см. приложение А3.1).

3. Лечение

Рекомендуется пациентам с рецидивом или персистенцией МОБ при ОЛЛ с мутациями генов KRAS/NRAS применение #сорафениба** в сочетании с ХТ или #блинатумомабом** (см. приложение А3.1).

3. Лечение

Рекомендуется пациентам с рецидивом или персистенцией МОБ при ОЛЛ с перестройками JAK2/CLRF2/EPOR применение #руксолитиниба** в сочетании с ХТ или #блинатумомабом** (см. приложение А3.1).

3. Лечение

Рекомендуется пациентам с рецидивом или персистенцией МОБ при ОЛЛ с вовлечением ЦНС применение #венетоклакса** или #сорафениба** в сочетании с ХТ или #блинатумомабом** (см. приложение А3.1).

3. Лечение

Рекомендуется при развитии аллосенсибилизации проведение 4-10 сеансов лечебного плазмафереза для повышения эффективности трансфузий концентратов тромбоцитов.

3. Лечение

Рекомендуется женщинам с ОЛЛ/ЛБЛ при развитии аномальных маточных кровотечений при отсутсвии ответа на трансфузионную терапию проведение гормонального гемостаза, применение антифибринолитических средств и проведение хирургических методов купирования кровотечения при необходимости

3. Лечение

Рекомендуется женщинам с ОЛЛ/ЛБЛ при терапии аномальных маточных кровотечений с показаниями к лечению в раннем или позднем послеродовом периоде проводить терапию, направленную на подавление лактации

3. Лечение

Рекомендуется женщинам с ОЛЛ/ЛБЛ после развития аномальных маточных кровотечений в последующем проводить противорецидивную терапию гормональными контрацептивами системного действия в контрацептивном режиме или в непрерывном режиме (постоянно)

3. Лечение

Рекомендуется женщинам с ОЛЛ/ЛБЛ после развития аномальных маточных кровотечений при неэффективности или неприменимости в определенной клинической ситуации консервативных методов гемостаза применять хирургические методы остановки кровотечения.

3. Лечение

Рекомендуется с антисекреторной целью для лечения или профилактики язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе на фоне терапии глюкокортикоидами, применять ингибиторы протонного насоса или блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (см. раздел 7.7).

3. Лечение

Рекомендуется при терапии метотрексатом** проводить гидратационную терапию, в / в введение кальция фолината** в дозе от 25 до 100 мг / м2 каждые 3 и 6 ч 2-7 дней после введения метотрексата** с целью профилактики отсроченных токсических осложнений

3. Лечение

Рекомендуется при терапии #ифосфамидом** или высокими дозами циклофосфамида** (более 1000 мг/м2) проводить гидратационную терапию, в / в введение месны** в дозе 20% от дозы противоопухолевого препарата во время введения препарата, через 4 и 8 часов после введения с целью профилактики отсроченных токсических осложнений

3. Лечение

Рекомендуется пациентам ОЛЛ при возниконовении инфекционных осложнений проводить терапию согласно методическим рекомендациям по профилактике, диагностике и терапии инфекционных осложнений у пациентов с гематологическими заболеваниями (см. раздел 7.9).

3. Лечение

Не рекомендуется проводить профилактику бактериальных инфекций больным ОЛЛ (см. раздел 7.9).

3. Лечение

Рекомендуется проводить профилактику #ко-тримаксазолом [Сульфаметоксазол+Триметоприм]** по 480 мг ежедневно пневмоцистной пневмонии больным ОЛЛ с 14-го дня полихимиотерапии и проводят весь период лечения, включая этап поддерживающей терапиибактериальных инфекций больным ОЛЛ (см. раздел 7.9).

3. Лечение

Рекомендуется проводить вторичную противогрибковую профилактику больным ОЛЛ, у которых в анамнезе был инвазивный микоз, вызванный плесневыми грибами (аспергиллез, мукормикоз и другие), а также диссеминированный инвазивный кандидоз (инвазия в органы) (см. раздел 7.9).

3. Лечение

Рекомендуется проводить вторичную противовирусную профилактику больным ОЛЛ, которым проводится иммуносупрессивная терапия, #ацикловиром** 200 мг 3 раза в сутки или валацикловир по 500 мг 2 раза в сутки (см. раздел 7.9).

3. Лечение

Рекомендуется проводить эмпирическую антибактериальную терапию 1-й линии при фебрильной нейтропении у больных ОЛЛ внутривенными антибиотиками с активностью против грамотрицательных бактерий, включая синегнойную палочку – #пиперациллин+[Тазобактам]** 4,5 г 3 раза в сутки в/в или #цефепим+[Сульбактам]** 4 г 2 раза в сутки в/в (см. раздел 7.9).

3. Лечение

Рекомендуется при неэффективности и отсутсвии клинически значимых микробиологических исследований проводить антибактериальную терапию заменой антибактериальных препаратов системного действияв 1-й линии на антипсевдомонадные карбапенемы (Имипенем+[Циластатин]**, меропенем**) (см. раздел 7.9).

3. Лечение

Рекомендуется эмпирическое назначение противогрибковых препаратов системного действия на 4-7 дни фебрильной нейтропении в группе высокого риска возникновения инвазивных микозов при условии отсутсвия у них других клинических симптомов и лабораторных, инструментальных данных за иную инфекцию (см. раздел 7.9).

3. Лечение

Рекомендуется пациентам на фоне терапии аспарагиназой** контролировать параметры свертывания крови с целью начала заместительной терапии при их дефиците (например, режим дозирования антитромбина III с профилактической целью: 50 МЕ/кг массы тела в течение 7–10 7-10 последовательных дней со дня начала терапии аспарагиназой** (подкожно, в дозе 6000 МЕ/м2, в течение 7 дней).

2.5 Иные исследования

Рекомендуется беременным женщинам выполнять полный объем диагностических исследований при ОЛЛ, ОЛЛ/ЛБЛ, как и у небеременных, кроме выполнения стандартных рентгенологических методов обследования (см. клинические руководства по ведению беременных пациенток).

3. Лечение

Рекомендуется всем пациентам с ранним рецидивом или персистенцией МОБ при Т-клеточных ОЛЛ применение неларабина** в сочетании с циклофосфамидом** и #этопозидом** (см. приложение А3.1).

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется у всех пациентов с подозрением на ЛБЛ выполнять патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала лимфоузла или другого очага поажения поражения с применением иммуногистохимических методов с целью оценки субтипов ЛБЛ, а также сохранять биопсийный материал для последующего выполнения молекулярно-генетических исследований, что позволит разработать новые таргетные стратегии терапии.

3. Лечение

Рекомендуется выполнение профилактической лучевой терапии ЦНС (ЛТ) (в дозе 24-30 Гр) только у пациентов, получающих лечение в рамках зарубежных протоколов, включающих ЛТ в программу (см. приложение А3.1), либо у пациентов, у которых вследствие анатомических особенностей не могут быть выполнены спинномозговые пункции.

2.5 Иные исследования

Рекомендуется мониторинг МОБ осуществлять методом проточной цитометрии цитофлуориметрии и/или методом ПЦР, то есть теми методами, у которых чувствительность составляет не менее 10–4 (т. е. возможность определить одну опухолевую клетку на 10 000 нормальных).

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется выполнить молекулярно-генетическое исследование точечных мутаций гена BCR-ABL BCR::ABL1 (химерный ген, образованный слиянием области кластера разрывов на 22-й хромосоме и гена тирозин-киназы Абельсона на 9-й хромосоме); молекулярно-генетическое исследование минимальной остаточной болезни при лейкозах при помощи пациент - специфичных пациент-специфичных праймеров (молекулярно-генетические исследования на наличие химерных генов c-MYC-IgH, MLL-AF4 MYC::IgH, MLL::AF4 и других, в зависимости от ранее выявленных цитогенетических поломок), с целью дальнейшего мониторирования эффективности ХТ и оценки минимальной остаточной болезни (МОБ) в рамках КИ всем пациентам с В-клеточным ОЛЛ.

3. Лечение

Рекомендуется пациентам с рецидивом или персистенцией МОБ при Т-клеточных ОЛЛ (в том числе с коэкспрессией миелоидных маркеров) применение #венетоклакса #венетоклакса** в сочетании с #децитабином #децитабином** (или #азацитидином**) или в других комбинациях (см. приложение А3.1).

3. Лечение

Не рекомендуется назначение пациентам препаратов гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ**) (Г-КСФ) ни на одном этапе лечения ОЛЛ. Исключение составляют ЛБ без поражения КМ, при которых возможно использовать Г-КСФ** Г-КСФ с целью сохранения сроков выполнения протокола.

4. Реабилитация

Рекомендуется пациентам проведение реабилитации при возникновении осложнений после завершения программы терапии ОЛЛ ОЛЛ/ЛБЛ в рамках соответствующих нозологий.

3. Лечение

При массивных экстрамедуллярных очагах поражения (чаще всего орагнов средостения при ОЛЛ/ЛБЛ), тромботических осложнениях на фоне терапии или наличии тромбозов в анамнезе рекомендуется проводить антикоагулянтную терапию согласно существующим протоколам лечения венозных тромбоэмболических осложнений (см. соответствующие клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений.осложнений, раздел 7.5).

2.5 Иные исследования

Рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ/ЛБЛ из группы высокого риска и при рецидиве заболевания, а также их сиблингам определение HLA-антигенов с целью поиска потенциального донора КМ.ГСК.

3. Лечение

Рекомендуется пациентам с Ph-негативными ОЛЛ в неудовлетворительном соматиическом соматическом статусе и/или с тяжелой сопутствующей патологией выполнение паллиативной терапии – купирование симптомов заболевания, проведение заместительной терапии трансфузионными средами.

3. Лечение

Рекомендуется лечение молекулярного рецидива Ph+ Ph-позитивных ОЛЛ и Ph– Ph-негативных ОЛЛ в соответствии со стандартами, разработанными для развернутого морфологического рецидива, как минимум при ОЛЛ у взрослых.

3. Лечение

Рекомендуется всем пациентам с момента диагностики ОЛЛ проведение терапии аллопуринолом**, #аллопуринолом** (200-800 мг), адекватная гидратационная терапия (до 3 л/м2), при необходимости – форсированный диурез с помощью инфузий и петлевых диуретиков с целью профилактики синдрома лизиса опухоли.

3. Лечение

Не рекомендуется при высоком инициальном лейкоцитозе (более 50 тыс.), 30х109/л), выполнение спинномозговой пункции в 1-й день терапии; ее выполнение должно быть отложено до момента снижения числа бластных клеток в периферической крови для избежания контаминации бластными клетками спинномозговой жидкости при травматичной пункции.

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется выполнить патологоанатомическое патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала очага поражения (опухолевого образования), в том числе с применением иммуногистохимических методов, у пациентов без поражения КМ с целью точной верификации диагноза.

3. Лечение

Рекомендуется с учетом возможного тератогенного воздействия #метотрексата** выполнение интратекальных введений цитостатических противоопухолевых препаратов на фоне беременности без использования #метотрексата**.

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется всем пациентам при диагностике нейролейкемии увеличить частоту спинномозговых пункций и выполнять их в среднем 1 раз в 3 дня до получения трех люмбальных спинномозговых пункций без бластных клеток в ликворе, спинномозговой жидкости, затем частоту пункций можно снизить до 1 пункции в неделю во время индукции (во время дальнейших этапов терапии люмбальные спинномозговые пункции выполняются в соответствии с протоколом) для контроля динамики заболевания на терапии.

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется всем пациентам выполнить молекулярно-генетическое исследование T-клеточной клональности (по генам бета-, гамма- и дельта-цепей T-клеточного рецептора) или молекулярно-генетическое исследование B-клеточной клональности (по генам IgH, IgK, IgL) в аспирате КМ на Т-или В-клеточную клональность с целью дальнейшей оценки молекулярного ответа и верификации диагноза при сложных диагностических случаях.

3. Лечение

Рекомендуется всем пациентам проводить антиэмитическую антиэметическую терапию с целью полной профилактики тошноты и рвоты у пациентов, получающих ХТ.

2.5 Иные исследования

Рекомендуется всем пациентам перед и после трансплантации осуществление мониторинга транскрипта р190 или р210 посредством количественной ПЦР в реальном времени, которая должна комбинироваться со скринингом на предмет мутаций BCR-ABL BCR::ABL1 домена тирозинкиназ (молекулярно-генетическое исследование точечных мутаций гена BCR-ABL BCR::ABL1 (химерный ген, образованный слиянием области кластера разрывов на 22 хромосоме и гена тирозин-киназы Абельсона на 9 хромосоме) методом прямого секвенирования) в случае подозрения на рецидив или резистентность.

2.4 Инструментальные исследования

Рекомендуется всем пациентам с ЛБЛ при оценке эффективности лечения сравнивать размеры поражения до начала терапии и после на всех этапах химиотерапевтического воздействия (по снимкам КТ- данным КТ, ПЭТ/КТ или УЗИ-исследования очага поражения).

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется всем пациентам при постановке диагноза для верификации диагноза, во время лечения для оценки динамики на фоне терапии 2–3 2-3 раза в неделю выполнение общего (клинического) анализа крови развернутого (далее – ОАК) с (с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением числа тромбоцитов.исследованием уровня тромбоцитов).

2.2 Физикальное обследование

Рекомендуются всем пациентам при постановке подтверждении диагноза, ежедневно в процессе лечения при физикальном осмотре измерение роста и массы тела, температуры тела; термометрия общая; оценка состояния кожных покровов, костно-суставной системы; выявление признаков геморрагического синдрома; наличие гепатоспленомегалии, лимфоаденопатии; наличие признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной системы для верификации диагноза.

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется всем пациентам выполнить цитохимическое исследование препарата микропрепарата КМ (бластных клеток КМ) с целью верификации диагноза.

3. Лечение

Рекомендуется пациентам с Ph-негативным ОЛЛ в возрасте моложе 55 лет выполнять терапию по протоколу ОЛЛ-2009 или ОЛЛ-2016 (см. приложение А3.1).

5. Профилактика

Рекомендуется после окончания программы терапии ОЛЛ в течение первого года выполнять пункции получение цитологического препарата КМ путем пункции (стернальную пункцию) 1 раз в 3 мес, далее – 1 раз в 6 мес в течение 2-го года, далее – 1 раз в год до 5 лет наблюдения с целью динамического наблюдения.

3. Лечение

Пациентам в возрасте <55 лет, либо кандидатам для выполнения алло-ТГСК рекомендуется проведение терапии иматинибом** (600 мг/сут) в комбинации с ХТ на основе 4–5 4-5 препаратов (схему (протокол ОЛЛ-2012m, ОЛЛ-2012 – схему терапии см. в приложении А3.1).

3. Лечение

Не рекомендуется проведение поддерживающей терапии после алло-ТГСК (исключение составляет Ph/BCR-ABL-позитивный Ph/BCR::ABL1-позитивный ОЛЛ, при котором показано применение ИТК (Ингибиторы протеинкиназы) после алло-ТГСК в течение 2 лет)

3. Лечение

Рекомендуется планировать срок родоразрешения с учетом дней введения цитостатических противоопухолевых препаратов не ранее чем через 2–3 2-3 недели после введения цитостатических противоопухолевых препаратов с целью уменьшения вероятности миелосупрессии у плода.

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуются всем пациентам получение цитологического препарата КМ путем пункции (стернальная пункция) пункция, пункция задней ости подвздошной кости) и цитологическое исследование мазка КМ (миелограмма) из стернального пунктата с целью верификации диагноза и определения прогноза пациентов.

3. Лечение

Рекомендуется всем пациентам с ранним рецидивом или персистенцией МОБ при В-клеточных ОЛЛ после окончания консолидации применение блинатумомаба** в монотерапии или #блинатумомаба** в сочетании с ИТК в связи с эффективностью (приложение А3.1).

3. Лечение

Рекомендуется в терапии Ph-негативных ОЛЛ взрослых пациентов использовать в основном два принципа химиотерапевтического воздействия: 1) импульсное, высокодозное с последующей постоянной поддерживающей терапией (программа Hyper-CVAD); Hyper-CVAD/HMA); 2) более традиционное (стандартное) – 8–9-недельная 8-9-недельная непрерывная индукция с последующими неоднократными высокодозными миелоаблятивными курсами и в последующем – поддерживающим лечением (см. (протокол ОЛЛ-2009, ОЛЛ-2016, GMALL и др. см. приложение А3.1).

3. Лечение

Рекомендуется использование любых лекарственных веществ, в том числе цитостатических противоопухолевых и антибактериальных препаратов системного действия во время беременности, руководствуясь соотношением «риск – польза» для матери и плода.

3. Лечение

Рекомендуется всем пациентам в качестве профилактики нейролейкемии осуществлять спинномозговые пункции с интратекальным введением (введение лекарственных препаратов в спинномозговой канал) трех препаратов: метотрексата** #метотрексата** (15 мг), цитарабина** (30 мг), преднизолона** мг/м2), #преднизолона** (40 мг) или дексаметазона** #дексаметазона** (4 мг) согласно схеме выбранного протокола (см. приложение А3.1).

3. Лечение

Рекомендуется в качестве альтернативы протоколу ОЛЛ-2009 или ОЛЛ-2016 применение программ лечения немецких (GMALL), французских (GRAAL) (GMALL) и американских (MD Anderson CRC) исследователей (программы терапии приведены в приложении А3.1).

2.5 Иные исследования

Рекомендуется консультация гинеколога прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога первичный для женщин и уролога врача-уролога для мужчин с целью выявления соматического статуса пациентов и решения вопроса о необходимости овариопротекции или криоконсервации гамет (ооцитов, сперматозоидов).

3. Лечение

Рекомендуется проведение поддерживающей терапии пациентам после ауто-ТГСК с учетом редукции доз препаратов, результатов регулярного исследования клинического общего (клинического) анализа крови и анализа крови биохимического анализов крови, общетерапевтического, и при отсутствии инфекционных осложнений

3. Лечение

Рекомендуется пациентам с ОЛЛ, особенно относящимся к группам высокого риска, одним из этапов лечения выполнять ТГСК либо аутологичных (далее – ауто-ТГСК), ауто-ТГСК – только при Ph-позитивных ОЛЛ в полной молекулярной ремиссии), либо аллогенных (от родственного или неродственного HLA-совместимого донора – алло-ТГСК) для достижения терапевтического эффекта.

2.4 Инструментальные исследования

Рекомендуется пациентам с диагностированной ЛБЛ применение позитронно-эмиссионной компьютерной томографии (ПЭТ/КТ) при верификации диагноза и для стадирования заболевания.

3. Лечение

Рекомендуется при терапии рецидивов предпочтительное использование дексаметазона** вместо преднизолона** в связи с большей эффективностью.

3. Лечение

Пациентам с Ph-ОЛЛ Ph- ОЛЛ (кроме терапии зрелого варианта В-ОЛЛ) рекомендуется проведение поддерживающей терапии, состоящей из ежедневного приема меркаптопурина**, метотрексата** (дозировка согласно применяемому у данного пациента протоколу лечения, см. приложение А3.1) – 1 раз в неделю, пульсов глюкокортикостероидных гормонов глюкокортикоидов и винкристина** – винкристина**– 1 раз в месяц.месяц или по схеме POMP в течение 2-х лет.

3. Лечение

Рекомендуется всем пациентам выполнить дистанционную лучевую терапию при поражении средостения в дозе 36 Гр в конце консолидации или после ауто-ТГСК, если размеры средостения после выполнения всех этапов консолидации остаются увеличенными (3 см и более).более) и/или имеется ПЭТ-позитивное остаточное образование (более 3 баллов).

3. Лечение

Рекомендуются обязательная профилактика и лечение поражения ЦНС, включающие интратекальное введение цитостатиков.противоопухолевых препаратов.

3. Лечение

Рекомендуется осуществлять трансфузии эритроцитной массы пациентам для поддержания концентрации гемоглобина на уровне ≥8 г/дл.≥80 г/л.

3. Лечение

Рекомендуется пациентам старше 55 лет с Ph-негативными ОЛЛ с удовлетворительным соматическим статусом без тяжелой сопутствующей патологии проведение ИТ цитостатическими ХТ противоопухолевыми препаратами в сниженных дозах с последующими курсами консолидации и поддерживающей терапии (приложение А3.1, протокол ОЛЛ-2009 для пациентов старше 55 лет, протокол европейской группы по лечению лиц старше 55 лет).

3. Лечение

Пациентам с ОЛЛ в возрасте до 55 лет, получающим лечение по протоколу ОЛЛ 2009 (приложение А3.1), из группы очень высокого риска, которая устанавливается в дебюте заболевания (цитогенетические нарушения с перестройкой 11q23, t(4;11) или t(1;19), а также Ph+ ОЛЛ (t(9;22/BCR-ABL)), (t(9;22/BCR::ABL1) и ETP вариант Т-ОЛЛ, а также с врожденными синдромами ассоциированными с возниконовением опухолевых заболеваний – например, синдром Ниймеген), в связи высоким риском развития рецидива заболевания рекомендуется выполнение алло-ТГСК от совместимого родственного или неродственного донора.

3. Лечение

Рекомендуется всем пациентам при раннем рецидиве В-ОЛЛ использование экспериментальных комбинаций в рамках КИ, в том числе с применением #венетоклакса**, #децитабина**, блинатумомаба** и инотузумаба озогамицина**. озогамицина, Т-клетками с химерным антигенным рецептором. В качестве возможных ХТ комбинаций возможно использовать программы FLAGIda FLAG-Ida, FLAM или Hyper-CVAD, либо #бортезомиба как в монотерапии, так и #бортезомиба** в комбинации с митоксантроном**, ХТ (например, #митоксантроном**, дексаметазоном** и аспарагиназой** (см. приложение А3.1).

3. Лечение

Рекомендуется всем пациентам с Ph-позитивным ОЛЛ старше 55 лет проведение ИТ ХТ иматинибом** +/– стероидами глюкокортикоидами +/– винкристином** с последующей консолидационной терапией и поддерживающей терапией (схему протокола ОЛЛ-2012m ветвь для лиц старше 55 лет см. в приложении А3.1).

3. Лечение

При возникновении острого или хронического болевого синдрома пациенту рекомендуется проводить обезболивающую терапию согласно существующим протоколам обезболивания (см. соответствующие клинические рекомендации по хронической боли, клинические рекомендации по анестезиологии), в том числе, по показаниям, с применением наркотических и психотропных лекарственных препаратов.анестезиологии).

3. Лечение

Рекомендуется в качестве альтернативы для молодых пациентов в возрасте до 30 28 лет протокол применение протокола российской педиатрической группы по лечению ОЛЛ – МВ-2008 (см. приложение А3.1).МВ-2008.

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется всем пациентам исследование микробиоценоза кишечника (мазка из прямой кишки) (дисбактериоз) культуральными методами с целью выявления колонизации нестерильных локусов патогенной флорой.

3. Лечение

Рекомендуется во всех случаях экстрамедуллярного поражения ЛБЛ (даже при отсутствии поражения КМ) проводить терапию пациентам согласно принципам и по протоколу лечения ОЛЛ (см. (в соответствией с классификацией ВОЗ см. приложение A3.1).

2.5 Иные исследования

Рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ на любом этапе диагностики, наблюдения, лечения, при подозрении на развитие или при развитии инфекционных осложнений выполнение необходимых для диагностики очага инфекции процедур осбледования обследования (УЗИ, КТ, микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность; микробиологическое (культуральное) исследование мочи на бактериальные патогены; микробиологическое (культуральное) исследование отделяемого из полости рта; исследование микробиоценоза кишечника (дисбактериоз) (дисбактериоз), молекулярно-биологические исследования с целью верификации бактерий, грибов, вирусов для уточнения характера инфекции и выработки адекватной тактики лечения.

3. Лечение

Рекомендуется пациентам старше 65 лет проводить лечение по программам ХТ с коррекцией доз цитостатических противоопухолевых препаратов (см. приложение А3.1).А3.1 – протоколы ОЛЛ-2009 для лиц старше 55 лет).

3. Лечение

Рекомендуется при Ph-позитивных ОЛЛ использование ИТК, ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL, начиная с иматиниба** в 1-й линии, c дальнейшей модифицией модификацией таргетного воздействия на основании мониторинга минимальной остаточной популяции опухолевых клеток и наличия мутаций киназного домена BCR-ABLBCR::ABL1 (протокол ОЛЛ-2012m, ОЛЛ-2012 и др. см. приложение А3.1)

3. Лечение

Рекомендуется лечение ЛБЛ по следующим протоколам ХТ: ОЛЛ-2009, ОЛЛ-2016, Hyper-CVAD ± R, GRAALL-2003, PETHEMA ALL-96, GMALL-2003 R (см. приложение А3.1).

2.4 Инструментальные исследования

Рекомендуется всем пациентам выполнение компьютерной томографии (далее – КТ) головы, и/или магнитно-резонансной томографии головного мозга, органов грудной и брюшной полостей полостей, а также других областей по показаниям, для выявления возможных очагов поражения и сопутствующей патологии.

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется всем пациентам, у которых при стернальной получении цитологического препарата КМ путем пункции (стернальной пункции) не получен диагностический материал (так называемый «сухой пунктат»), получение гистологического выполнять гистологическое и иммуногистохимическое исследование препарата КМ (трепанобиопсия) и (трепанобиопсия), а также цитологическое и иммуноцитохимическое цитохимическое исследование (при наличии бластных клеток) отпечатков трепанобиоптата КМ с морфологическим и цитохимическим исследованиями бластных клеток с целью верификации точного диагноза.

3. Лечение

Рекомендуется у пациентов с ОЛЛ с рецидивом заболевания использование дазатиниба** и #нилотиниба** дазатиниба**, #нилотиниба**, #бозутиниба**, понатиниба, #асциминиба при отсутствии мутаций, ассоциированных с резистентностью к ним (см. (в монотерапии или в сочетании с протоколами терапии рецидивов В-ОЛЛ (блинатумомаб**, инотузумаб озогамицин, Hyper-CVAD/HMA) - см. приложение А3.1).

3. Лечение

Рекомендуется при Ph+ ОЛЛ на фоне беременности проведение терапии иматинибом** #иматинибом** (400 мг в сутки) и интратекальным введением #цитарабина** (100 мг) в сочетании с глюкокортикоидами(приложение А3.1).

3. Лечение

Рекомендуется пациентам старше 55 лет, не являющимся кандидатами на выполнение ТГСК, терапия иматинибом** с возможным добавлением к нему глюкокортикостероидов глюкокортикоидов и/или ХТ.ХТ (протокол ОЛЛ-2012m с применением доз для лиц старше 55 лет – схему терапии см. в приложении А3.1).

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется всем пациентам выполнить спинномозговую пункцию с цитологическим исследованием клеток спинномозговой жидкости (микроскопическое исследование спинномозговой жидкости, подсчет клеток в счетной камере) для исключения/подтверждения вовлечения ЦНС. Микроскопическое исследование спинномозговой жидкости необходимо выполнять всем пациентам при цитозе ≥5/мкл. Рекомендуется с целью повышения точности анализа использовать для приготовления цитологических препаратов ликвора цитологическую центрифугу.

3. Лечение

Рекомендуется выполнение алло-ТГСК у пациентов с персистенцией ТГСК при длительной (после окончания индукции/консолидации) персистенции МОБ, даже после применения таргетной терапии направленной на быструю редукцию МОБ, но для этого необходимо выполнять весь объем ХТ и мониторинг МОБ в предусмотренные временные точки согласно выбранному протоколу.

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется всем пациентам при постановке подтверждении диагноза для определения вероятности развития тяжелых коагуляционных нарушений, как геморрагических, так и тромботических, а также всем пациентам во время лечения 2 раза в неделю, особенно в период введения аспарагиназы**, с целью выявления осложнений на фоне терапии выполнить скрининговое исследование свертывающей системы крови (активированное частичное тромбопластиновое время (далее – АЧТВ), протромбиновый индекс по Квику, тромбиновое время, фибриноген) для определения вероятности развития тяжелых коагуляционных нарушений, как геморрагических, так и тромботических.Определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, Определение тромбинового времени в крови, Исследование уровня фибриногена в крови). Пациентам, получающим терапию аспарагиназой**, необходимо Определение активности антитромбина III в крови.

3. Лечение

Рекомендуется лечение у пациентов старше 55 лет начинать с предфазы кортикостероидами глюкокортикоидами (дозировка согласно протоколу, представленному протоколу ОЛЛ-2009 для лиц старше 55 лет, протокол европейской группы для лечения лиц старше 55 лет – см. схемы в приложении А3.1).

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОЛЛ, а также в ходе терапии с частотой 1 раз в 3-6 месяцев определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1/2 ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1/2) 1) в крови; определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови для уточнения необходимости одновременного проведения противоопухолевой и антиретровирусной терапии, и определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в крови для исключения сопутствующей патологии.

3. Лечение

Рекомендуется для иммунологически В-зрелого варианта ОЛЛ (Беркитт-лейкоза/лимфомы) (в том числе Беркитт-подобными вариантами) использовать интенсивное импульсное (блоковое) воздействие химиопрепаратами (по программе ЛБ-М-04 противоопухолевыми препаратами (R-Hyper-CVAD/HMA, NHL-BFM-90 и т. д. см. приложение А3.1) в сочетании с анти-CD20-моноклональными антителами (ритуксимабом**).CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторами (#ритуксимабом** 375 мг/м2).

3. Лечение

Рекомендуется использование иматиниба** в качестве поддерживающей терапии после алло-ТГСК (приложение А3.1); кроме того, данная терапия рекомендуется при обнаружении транскриптов р190 А3.1), или р210 при условии отсутствия мутаций, ассоциированных с резистентностью к иматинибу**.того ИТК, на котором достигнута ремиссия до алло-ТГСК.

3. Лечение

Рекомендуется всем пациентам с Ph+ ОЛЛ использование комбинации ИТК (Ингибиторы протеинкиназы) с пероральной ХТ.ХТ (протокол ОЛЛ-2012m, Hyper-CVAD/HMA c ИТК (Ингибиторы протеинкиназы) – схему терапии см. в приложении А3.1).

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется всем пациентам при постановке диагноза для определения объема опухолевого поражения, вероятности развития синдрома лизиса опухоли, а также всем пациентам во время лечения 2 раза в неделю с целью динамики изменений на фоне терапии и выявления осложнений выполнить анализ крови биохимический общетерапевтический (общий белок, белковые фракции, мочевина, креатинин, билирубин, аспартатаминотранфераза (Исследование уровня общего белка в крови, Определение соотношения белковых фракций методом электрофореза, Исследование уровня мочевины в крови, Исследование уровня креатинина в крови, Исследование уровня общего билирубина в крови, Определение активности аспартатаминотрансферазы в крови (далее – АСТ), аланинаминотрансфераза Определение активности аланинаминотрансферазы в крови (далее – АЛТ), ЛДГ, магний, натрий, калий, кальций, глюкоза).Определение активности лактатдегидрогеназы в крови, Исследование уровня общего магния в сыворотке крови, Исследование уровня натрия в крови, Исследование уровня калия в крови, Исследование уровня общего кальция в крови, Исследование уровня глюкозы в крови).

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется всем пациентам при первичной диагностике ОЛЛ, а также при обследовании по поводу диагностированного рецидива ОЛЛ выполнить цитогенетическое исследование (кариотип) клеток аспирата КМ и исследование биопсийного (операционного) материала тканей или КМ с применением метода флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) с целью верификации диагноза и определения группы риска и верификации диагноза.тактики лечения.

3. Лечение

Рекомендуется всем пациентам выполнять профилактику или, при необходимости, лечение нейролейкемии.

3. Лечение

Рекомендуется выполнение ауто-ТГСК при отсутствии HLA-идентичного донора у МОБ-негативных пациентов с последующей поддерживающей терапией ИТК.

3. Лечение

Рекомендуется предпочитать метилпреднизолон** и преднизолон** дексаметазону** ввиду возможности развития неблагоприятных неврологических последствий у плода в случае применения последнего.

3. Лечение

Рекомендуется выполнять родоразрешение путем кесарева сечения.

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется всем пациентам молекулярно-биологическое исследование крови на вирусный гепатит В (Hepatitis B virus) и вирусный гепатит С (Hepatitis C virus) для исключения сопутствующей патологии.

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется всем пациентам определение основных групп крови (AB0); определение антигена D системы Резус (резус-фактор); определение подгруппы и других групп крови меньшего значения А-1, А-2, D, Сc, E, Kell, Duffy с целью выполнения заместительной терапии компонентами крови по показаниям.

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется выполнить цитогенетическое исследование биопсийного (операционного) материала тканей или КМ с применением метода флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) для определения транслокации t(9;22) (q34;q11) – BCR-ABL и t(4;11) – MLL-AF4 у всех пациентов с В-клеточными ОЛЛ и ОЛ смешанного фенотипа, особенно у тех, у кого метод стандартной цитогенетики оказался неинформативным, для уточнения диагноза, дифференциальной диагностики и выработки тактики лечения.

2.4 Инструментальные исследования

Рекомендуется всем пациентам выполнение электрокардиографического исследования (далее – ЭКГ) и эхокардиографии (далее – ЭхоКГ) для выявления сопутствующей кардиологической патологии и профилактики или лечения возможных кардиологических осложнений или сердечной коморбидности.

2.5 Иные исследования

Рекомендуется всем пациентам консультация невролога, офтальмолога, оториноларинголога для определения соматического статуса пациента и диагностики сопутствующей патологии.

2.5 Иные исследования

Оценка МОБ у пациентов может осуществляться разными методами, но обязательно рекомендуется: определение лейкозспецифических маркеров, пациент-специфических клональных перестроек, аберрантного иммунофенотипа до начала терапии; проведение мониторинга либо одним из методов, либо одномоментно двумя (не чередуя, не заменяя один другим); выполнение исследования в одной лаборатории согласно рекомендуемым стандартизованным подходам в четкие сроки, предусмотренные протоколами при их адекватном исполнении.

3. Лечение

Рекомендуется пациенткам в послеродовом периоде проведение утеротонической терапии (окситоцином**) и медикаментозное подавление лактации

3. Лечение

Рекомендуется пациентам с лимфомой и лейкемией Беркитта экстренное купирование имеющихся хирургических осложнений (кишечная непроходимость, кровотечения, перфорация), коррекция электролитных нарушений, купирование инфекционных осложнений, болевого синдрома.

3. Лечение

Пациентам при наличии острой почечной недостаточности ХТ рекомендуется проводить на фоне ежедневных сеансов гемодиализа.

3. Лечение

Рекомендуется пациентам с ЛБ в качестве основного метода лечения короткая импульсная высокоинтенсивная ХТ +/– ритуксимаб** (см. приложение A3.1).

3. Лечение

Рекомендуется пациентам в 1-й линии лечения применение интенсивных протоколов ХТ: R-Hyper-CVAD, ЛБ-М-04+/-R, LMB 95, CODOXM/IVAC+/-R, R-NHL-BFM 90/95, B-НХЛ 2004 маб (схемы см. в приложении А3.1).

3. Лечение

Не рекомендуется проведение терапии по схеме R-CHOP пациентам с ЛБ вследствие ее неэффективности.

3. Лечение

Рекомендуется пациентам старше 55 лет без поражения ЦНС (не кандидатам для интенсивной ХТ) проведение лечения по протоколу R-DA-EPOCH (см. приложение А3.1).

3. Лечение

Рекомендуется всем пациентам с ЛБ устанавливать центральный венозный катетер для проведения ХТ и сопроводительной терапии.

3. Лечение

Рекомендуется пациентам при проведении первого курса терапии обязательную профилактику и лечение синдрома массивного лизиса опухоли: аллопуринол** 10 мг/кг/сут и инфузионная терапия 3 л/м2/сут с защелачиванием раствора натрия гидрокарбоната** 40–80 ммоль/л под контролем диуреза и плановым назначением фуросемида**, лабораторным контролем кислотно-основного состояния.

3. Лечение

При применении высоких доз метотрексата** рекомендованы контроль его элиминации (определение концентрации в сыворотке!) и коррекция дозы фолината кальция** ежедневно до нормализации показателей.

3. Лечение

Всем пациентам с массивным экстрамедуллярным опухолевым поражением (органов средостения, брюшной полости и др.) рекомендовано проведение профилактики тромботических осложнений под контролем коагулограммы согласно существующим протоколам профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (см. соответствующие клинические рекомендации).

3. Лечение

Рекомендуется терапию ЛБ у пациентов, инфицированных ВИЧ, проводить по аналогичным протоколам на фоне постоянного приема антиретровирусной терапии.

3. Лечение

Не рекомендуется вводить ритуксимаб** ВИЧ-инфицированным пациентам при количестве CD4-клеток менее 100/мкл.

3. Лечение

Рекомендуется все пациентам с ЛБ обязательная профилактика нейролейкемии путем интратекального введения 3 препаратов (цитарабин** 30 мг, метотрексат** 15 мг, дексаметазон** 4 мг) 1 раз за курс в течение всего периода терапии.

3. Лечение

Рекомендуется ауто-ТГСК, которая может являться вариантом терапии при рецидиве, отвечающем на лечение, или во второй ремиссии.

3. Лечение

Не рекомендуется всем пациентам алло-ТГСК в связи с рисками, обусловленными выполнением трансплантации.

3. Лечение

3. Отсутствие лимфобластов при исследовании ликвора на 29-й день протокола.

3. Лечение

Рекомендуется всем пациентам при позднем рецидиве (более 6 месяцев от окончания поддерживающей терапии) использовать стандартную терапию В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ 1-й линии (см. приложение А3.1).

3. Лечение

Рекомендуется в лечении рецидивов при наличии возможности применять митоксантрон** вместо антрациклиновых антибиотиков даунорубицина**, доксорубицина** или #идарубицина** (приложение А3.1).

3. Лечение

Рекомендуется выполнение ауто-ТГСК в рамках протокола ОЛЛ-2009 для пациентов с Т-ОЛЛ после завершения консолидации по протоколу ОЛЛ-2009 с последующим проведением поддерживающей терапии.

3. Лечение

При наличии сопутствующей патологии сердца или легких, а также если анемия сопровождается клинической симптоматикой, рекомендуется выполнять трансфузии эритроцитной массы и при более высоких значениях концентрации гемоглобина при наличии соответствующих клинических показаний.

Приложение А3. Справочные материалы

Не рекомендуется