Мукополисахаридоз VI типа (Синдром Марото-Лами)

Определение

Мукополисахаридоз VI типа (Синдром Марото-Лами) — наследственная лизосомная болезнь накопления, при которой недостаточность фермента N- ацетилгалактозамин-4-сульфатазы (арилсульфатазы В) приводит к нарушению расщепления гликозаминогликана (ГАГ) дерматансульфата.

Синдром Марото-Лами, мукополисахаридоз VI типа (МПС VI) характеризуется отставанием в росте, огрубением черт лица, снижением слуха, тугоподвижностью суставов, множественным дизостозом, гепатоспленомегалией, постепенным развитием сердечнососудистой и дыхательной недостаточности. Все вышеперечисленные признаки приводят к инвалидизации, а при тяжелом течении болезни — к летальному исходу.

Термины и определения

Ферментная заместительная терапия — лечение, заключающееся во введении препарата (рекомбинантного фермента) пациентам с наследственным нарушением метаболизма.

Лизосомные болезни накопления — группа наследственных моногенных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом.

Мукополисахаридозы (МПС) — группа наследственных болезней обмена веществ, связанных с нарушением метаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), приводящее к поражению органов и тканей. Обусловлены данные заболевания мутациями генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза макромолекул.

Этиология и патогенез

Недостаточность фермента N-ацетилгалактозамин-4-cульфатазы (арилсульфатазы В) приводит к нарушению деградации дерматансульфата. ГАГ накапливается внутри лизосом и обусловливает клиническую картину тяжелого хронического прогрессирующего заболевания. Недостаточность арилсульфатазы В обнаруживается во всех тканях.

Ген ARSB , кодирующий арилсульфатазу В, картирован в хромосомной области 5q14. МПС VI наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Из-за снижения активности фермента происходит накопление различных типов ГАГ и развивается соматическая манифестация в виде лицевого дисморфизма, гепатоспленомегалии, поражения сердца, дыхательной системы, изменений скелета, неврологической симптоматики, гематологические и офтальмологические изменения. Вариабельность МПС определяется типом накапливаемого субстрата при недостаточной деградации ГАГ: при МПС VI типа происходит накопление дерматансульфата.

Патогенез.

При всех мукополисахаридозах нарушается обмен (расщепление) гликозаминогликанов (ГАГ) — особых структурных компонентов соединительной ткани.

ГАГ — это длинные цепочки молекул сахара, которые соединяются с белками и служат важным строительным материалом для костей, хрящей, кожи, сухожилий, клапанов сердца и многих других тканей. ГАГ содержатся в вязкой синовиальной жидкости, которая увлажняет суставы, входят в состав клапанов сердца, суставов и сухожилий. В норме происходит постоянный процесс образования «новых» ГАГ и расщепление «старых». Для процесса расщепления и переработки ГАГ необходима группа особых белков-ферментов. Для того, чтобы расщепить ГАГ, ферменты работают по очереди, друг за другом, и расщепляют длинную молекулу ГАГ на части.

У всех пациентов с МПС отсутствует фермент (особый для каждого типа МПС), который необходим для расщепления, определенного ГАГ. У пациентов с МПС VI типа отсутствует фермент, называемый арилсульфатаза В, который необходим для расщепления ГАГ — дерматансульфата. Нерасщепленный дерматансульфат накапливается в клетках, нарушая их работу. Дерматансульфат находится, главным образом, в костях и соединительной ткани и его накопление, прежде всего, вызывает множество проблем, связанных со скелетом.

МПС VI типа относится к лизосомным болезням накопления. В лизосомах (органеллы клетки) происходит расщепление крупных молекул (макромолекул), таких, как жиры, белки, гликозаминогликаны, гликоген. При разных формах болезни нарушаются разные стадия расщепления этих макромолекул.

Синдром Марото-Лами — относится к наследственным заболеваниям и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что болезнь проявляется только в том случае, если оба родителя являются носителями болезни и, хотя сами они не болеют, передают ребенку два пораженных гена (один от каждого из родителей). Большинство семей, где есть ребенок с этим заболеванием, не сталкивались раньше с подобной проблемой. Риск повторного рождения ребенка с МПС VI в семье, где уже есть дети с МПС VI, составляет 25% на каждую беременность.

Все семьи с МПС VI должны обязательно пройти медико-генетическое консультирование и получить полную информацию от врача-генетика о риске повторного проявления данного заболевания в семье, обсудить со специалистом все вопросы, связанные с наследованием заболевания. В России медико-генетические консультации работают в каждом регионе.

Врачи на основании клинических симптомов могут заподозрить болезнь. Затем проводятся лабораторные тесты и инструментальное исследование. Поскольку разные типы МПС очень похожи по своим клиническим проявлениям, необходимо подтвердить диагноз с помощью лабораторных методов.

Подтверждающая диагностика МПС заключается в определении уровня экскреции ГАГ в моче и измерении активности ферментов в клетках крови, пятнах высушенной крови или культуре кожных фибробластов. Для МПС VI проводят определение активности арилсульфатазы В. В дальнейшем рекомендуется проведение ДНК диагностики (если активность фермента была снижена).

Проведение лабораторной диагностики для подтверждения диагноза крайне необходимо, так как от этого зависит выбор лечения, прогноз течения заболевания и определение типа наследования болезни.

Эпидемиология

МПС VI типа редкое наследственное заболевание, средняя частота в мире составляет 1:300 000-1:400 000 живых новорожденных. В отдельных странах частота МПС VI может быть выше, что связано с генетическими особенностями популяции.

Особенности кодирования по МКБ-10

Согласно МКБ-10, заболевание относится к классу IV, болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ. E76.2 — другие мукополисахаридозы.

Классификация

Выделяют 11 типов МПС в зависимости от первичного биохимического дефекта (Приложение А3.1).

Выделяют 3 клинические формы МПС VI в зависимости от возраста дебюта, скорости прогрессирования и степени поражения различных органов и систем: при тяжелой форме дебют заболевания — в возрасте 1-3 лет, при среднетяжелой — с 6 лет, при легкой — после 20 лет. Это разделение довольно условно. МПС VI представляет скорее континуум клинических фенотипов от легкого до тяжелого. Отличительной характеристикой этого типа МПС является отсутствие интеллектуальных нарушений.

Клиническая картина

МПС VI — разнообразное по своим клиническим проявлениям заболевание и у пациентов могут наблюдаться различные по степени тяжести и скорости прогрессирования поражения органов и систем.

Болезнь характеризуется отставанием в росте, изменениями со стороны органов зрения, огрублением черт лица, снижением слуха, тугоподвижностью в суставах, постепенно прогрессирующей деформацией позвоночника, грудной клетки, и конечностей; гепатоспленомегалией, постепенным развитием сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности.

Основными признаками болезни являются низкий рост, лицевые дизморфии (огрубление черт лица), деформация позвоночника и бочкообразная деформация грудной клетки, множественные контрактуры суставов различной степени выраженности, поражение сердечно-сосудистой системы, помутнение роговицы. При этом типе МПС интеллект не страдает. Внешний вид пациента при тяжелой форме МПС VI характеризуется отставанием в росте (90-100 см при быстром прогрессировании; максимальный — 150 см), диспропорциональным телосложением — карликовостью с укорочением туловища.

Отмечается изменение черт лица — крупный нос с запавшей переносицей, экзофтальм, пухлые губы, макроглоссия. При легкой форме заболевания огрубление черт лица, деформации скелета и задержка роста выражены в меньшей степени. Характерны уплотнение и утолщение кожи, жесткие волосы, умеренный гирсутизм.

Костная система : наблюдаются низкий рост, тугоподвижность суставов конечностей, вальгусная деформация голеней разной степени выраженности; множественный дизостоз: скафоцефалия, гипоплазия зубовидного отростка С2-позвонка, гипоплазии позвонков, дорсолюмбарный кифоз в результате брахиспондилии, платиспондилии, иногда сколиоз, поясничный гиперлордоз. Определяются широкие ребра, короткие изогнутые ключицы, гипоплазия головок плечевых костей и варусная деформация плечевых костей в проксимальных отделах, дистальные эпифизы костей предплечья скошены друг к другу. Задержка формирования ядер окостенения. Пястные кости кистей укорочены и сужены — «заострены» в проксимальных отделах, характерна «скошенность» вертлужных впадин, деформированные, уплощенные головки бедренных костей и вальгусная деформация шеек бедренных костей.

Органы дыхания : частые респираторные инфекции (риниты, отиты). Гипертрофия миндалин и аденоидов, увеличение языка, утолщение надгортанника и голосовых связок, обусловливают развитие дыхательных нарушений разной степени тяжести, включая обструктивное апноэ сна. Особенности деформации грудной клетки (жесткая грудная клетка в сочетании с кифосколиозом и поясничным лордозом) способствует развитию рестриктивных дыхательных нарушений.

Орган зрения : отмечается помутнение роговицы, связанное с ее утолщением и увеличением (мегалокорнеа), ретинопатия, изменения диска зрительного нерва, внутриглазная гипертензия, глаукома. Поражение зрительного нерва может быть обусловлено отложением гликозаминогликанов в ганглиозных клетках зрительного нерва, компрессией зрительного нерва утолщенной твердой мозговой оболочкой или сужением костных структур вдоль тракта зрительного нерва, а также повышенным внутричерепным давлением.

Центральная нервная система : интеллект и поведенческие реакции у пациентов с данной формой МПС обычно не страдают, однако высок риск развития миелопатии шейного отдела позвоночника. Возможно развитие компрессии спинного мозга вследствие сопутствующих нарушений опорно-двигательного аппарата. Описаны случаи сдавления спинного мозга, вызванного утолщением его оболочек или нестабильностью атлантоаксиального сустава (сопровождаются нарушением походки, мышечной слабостью, неуклюжестью при сохранных моторных навыках и дисфункцией мочевого пузыря).

Тяжелая форма болезни сопровождается открытой (сообщающейся) гидроцефалией, нарушениями резорбции спинномозговой жидкости (СМЖ), которые также вносят вклад в развитие неврологических нарушений. Признаки гидроцефалии зачастую появляются медленно и незаметно, и могут заключаться в изменении поведения, возникновении головной боли, нарушений зрения.

Краниовертебральный стеноз развивается у пациентов с МПСVI вследствие гипоплазии зубовидного отростка С2 позвонка, атлантоаксиальной нестабильности, отложения ГАГ в твердой мозговой оболочке и задней продольной связке, что в дальнейшем приводит к компрессионной миелопатии на этом уровне, и как следствие, развитию бульбарных нарушений, центральной дыхательной недостаточности. Симптомы могут включать нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря.

Карпальный тоннельный синдром — нейропатия сдавления у пациентов с различными видами МПС. При отсутствии лечения может привести к необратимой контрактуре дистальных межфаланговых суставов, а также к нарушению или потере чувствительности первых 3 пальцев и к парезу мышц тенара.

Дизостоз при МПС VI типа приводят к снижению подвижности нижней челюсти, что ограничивает способность открывать рот и жевать. Нарушения глотания встречаются редко, отмечаются при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания и, в основном, связаны с нарушением функционирования стволовых отделов головного мозга. Отсутствие правильной регуляции акта глотания приводит к забросу пищи, слюны в трахею и бронхиальное дерево и развитию вторичной инфекции в виде рецидивирующих аспирационных бронхитов и пневмоний. Это усугубляет дыхательные нарушения, являющиеся следствием отложения ГАГ в верхних и нижних дыхательных путях.

Сердечно-сосудистая система (ССС) : отмечается утолщение стенок сердца, изменения со стороны клапанного аппарата (уплотнение створок и хорд клапанов), развития сердечной недостаточности, как с сохраненной, так и со сниженной сократительной способностью миокарда. Проявления сердечно-сосудистых нарушений отмечаются с раннего возраста. Большинство пациентов имеют, по крайней мере, один признак ко второму десятилетию жизни. Характерными признаками поражения

ССС при МПС являются дисфункции клапанов (в основном, митрального, аортального клапанов), гипертрофия миокарда, нарушение ритма и проводимости. Функция клапанов, несмотря на их утолщение в результате отложения ГАГ, может некоторое время не нарушаться. В последующем появляется шумы, характерные для митральной (систолический) и аортальной (диастолический) недостаточности, развивающиеся в результате несостоятельности клапанов. В дальнейшем укорочение хорд и фиброз левого атриовентрикулярного кольца приводят к стенозированию митрального отверстия. Недостаточность трикуспидального и пульмонального клапана обычно клинически не диагностируются.

Самой частой причиной развития сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка у этих пациентов является повышение жесткости миокарда в результате отложения ГАГ (по типу рестриктивной кардиомиопатии). В редких случаях может наблюдаться снижение сократительной способности за счет дилатации полостей. Кроме того, сердечная недостаточность может развиваться с поражением правых отделов сердца, по типу хронического легочного сердца, в результате деформации грудной клетки, поражения легких из-за отложения ГАГ (жесткие легкие), нарушения дренирования бронхиального дерева из-за сужения бронхов и развивающейся трахеомаляции, развития хронической гипоксии.

Желудочно-кишечный тракт : синдром раздраженного кишечника, гепатоспленомегалия.

Клинические проявления синдрома Марото-Лами.

Синдром Марото-Лами — прогрессирующее мультисистемное заболевание и у пациента бывают поражены не только скелет и суставы, страдают также нервная система, органы зрения, слуха, сердечно-сосудистая и бронхолегочная системы.

Степень выраженности клинических проявлений при синдроме Марото-Лами различна. Известны и крайне тяжелые формы заболевания, которые проявляются уже в раннем детстве, и довольно легкие, мягкие формы болезни. В некоторых случаях наличие синдрома Марото-Лами не влияет на продолжительность жизни пациента, но качество жизни, безусловно, страдает при всех формах болезни.

Основная задача врачей, близких и самого пациента с синдромом Марото-Лами — сделать жизнь максимально комфортной, снизить риск тяжелых осложнений, замедлить прогрессирование болезни, смягчить основные симптомы заболевания.

Далее приведены основные проблемы, с которыми сталкиваются пациенты с синдромом Марото-Лами, но это не означает, что они обязательно будут у каждого пациента. Заболевание протекает очень по-разному, даже в одной семье.

Поставить диагноз синдрома Марото-Лами новорожденному практически невозможно, так как наши пациенты рождаются в срок, с нормальными росто-весовыми показателями. Рост замедляется, когда малыши достигают возраста трех-пяти лет. Пациенты с тяжелой формой заболевания обычно прекращают расти в возрасте восьми лет — их рост не превышает 110 см. Другие пациенты продолжают расти до подросткового возраста и достигают 152-160 см. При легкой форме рост у пациентов, как правило, ниже, чем у здоровых сверстников, но бывает и почти нормальным.

Внешний вид пациентов с тяжелой формой синдрома Марото-Лами необычен — они больше похожи друг на друга, чем на своих родителей и здоровых братьев и сестер. Изменения в строении их лиц обозначают специальным термином «гаргоилизм» (огрубление черт): крупная голова, короткая шея, круглое лицо, широкий нос с широкой и плоской переносицей.

При легкой и промежуточной форме заболевания внешние особенности у пациента столь незначительны, что их видят только врачи, а близкие и знакомые не замечают ничего необычного.

У пациентов с МПС VI кожа толстая и жесткая, что затрудняет забор крови и использование внутривенных катетеров.

У пациентов с МПС VI типа, как и при всех других формах мукополисахаридозов, существуют проблемы с формированием и ростом костей. Поражение многих костей с изменением их формы называют множественным дизостозом. При тяжелой форме синдрома Марото-Лами изменяется строение позвонков. Один или два позвонка в середине спины бывают меньше, чем остальные, и слегка сдвинуты. Такое смещение позвонков порой становится причиной развития искривления позвоночника (кифоз или горб). Обычно при данном заболевании искривление позвоночника довольно легкое и не нуждается в лечении. Если искривление позвоночника или сколиоз прогрессируют, то требуется медицинская помощь.

Самые серьезные, опасные и жизнеугрожающие проблемы связаны с деформацией и особенностями строения шейного отдела. Если спинной мозг будет сдавлен или поврежден (шейная миелопатия), нарушается иннервация всех частей тела, что приведет к слабости (вялый парез) мышц, нарушениям при ходьбе, иногда даже к затруднениям с дыханием.

Тугоподвижность суставов характерна для всех форм мукополисахаридозов. С годами тугоподвижность суставов может прогрессировать и стать причиной боли.

Из-за ограничения подвижности суставов и особенностей строения мелких костей кисти, пальцы рук становятся жесткими и искривляются, формируя так называемую «когтистую кисть».

Из-за тугоподвижности крупных суставов и особенностей строения костей пациенты ходят с слегка согнутыми коленями и бедрами. У некоторых пациентов развивается Х-образное искривление нижних конечностей (вальгусная деформация). Большинство врачей считает, что данная деформация носит приспособительный характер, помогая пациенту распределять вес, поэтому оперативную коррекцию в раннем возрасте лучше не проводить. Кроме того, в связи со слабостью связочного аппарата и нарушениям структуры костей, операция не всегда приводит к ожидаемому результату — деформация возвращается спустя какое-то время.

В ряде случаев возникает поражение головок бедренных костей (асептический некроз), что приводит к болевому синдрому и изменению походки по типу "утиной". Органы дыхания.

Нарушение дыхательной системы у пациентов с МПС связано как с особенностями строения скелета, хрящей трахеи и ребер, так и с накоплением ГАГ в мягких тканях (увеличиваются аденоиды, слизистые, выстилающие дыхательные пути, становятся рыхлыми, гипертрофированными, в результате чего просвет дыхательных путей уменьшается).

Важно понимать, что недостаточное снабжение тканей кислородом (гипоксия) влияет на функцию всех органов, поэтому улучшение дыхательной функции — одна из первоочередных задач. Проблемы с дыханием усугубляет измененное строение грудной клетки: грудная клетка «жесткая» и не может двигаться свободно, не позволяет легким набрать большой объем воздуха. Эти особенности приводят к тому, что пациенты хуже переносят инфекции верхних дыхательных путей и легких.

Первыми симптомами нарушения функции верхних дыхательных путей могут служить ночной храп, шумное дыхание, обструктивное ночное апноэ (кратковременные, до нескольких секунд, задержки дыхания во время ночного сна). Такие проявления должны настораживать, так как в дальнейшем они могут прогрессировать и привести к развитию осложнений со стороны других органов (сердце, головной мозг).

Пациенты с МПС склонны к развитию отитов, ринитов и воспалению легких, поэтому антибактериальную терапию следует начинать уже на ранних стадиях заболевания. Несомненно, нужно консультироваться со специалистами, а не заниматься самолечением.

Несмотря на редкость и тяжесть заболевания, следует помнить, что вакцинировать пациентов с МПС обязательно, так как прививки помогают предотвратить развитие заболеваний, поражающих легкие. В том числе важно не пропустить вакцинацию против пневмококковой инфекции.

У пациентов с МПС VI зубы покрыты хрупкой эмалью, что приводит к быстрому развитию кариеса.

Патология сердечно-сосудистой системы (ССС) у пациентов с МПС проявляется в виде: утолщение стенок сердца, изменения со стороны клапанного аппарата (уплотнение створок и хорд клапанов), развития сердечной недостаточности, как с сохраненной, так и со сниженной сократительной способностью миокарда.

Функция клапанов, несмотря на их утолщение в результате отложения ГАГ, может некоторое время не нарушаться. В последующем появляется шумы, характерные для митральной (систолический) и аортальной (диастолический) недостаточности, развивающиеся в результате несостоятельности клапанов. В дальнейшем укорочение хорд и фиброз левого атриовентрикулярного кольца приводят к стенозированию митрального отверстия. Недостаточность трикуспидального и пульмонального клапана обычно клинически не диагностируются.

Кроме того, сердечная недостаточность может развиваться с поражением правых отделов сердца, по типу хронического легочного сердца, в результате деформации грудной клетки, поражения легких из-за отложения ГАГ (жесткие легкие).

При синдроме Марото-Лами печень и селезенка увеличены из-за накопления ГАГ (гепатоспленомегалия). Увеличение печени обычно не приводит к нарушению ее функции. При МПС, как правило, живот увеличен в объеме за счет гепатоспленомегалии и слабости прямых мышц живота. Также часто возникают сочетанные или изолированные грыжи (пупочная, паховая, пахово-мошоночной и средней линии живота). Решение о необходимости оперативного лечения должно приниматься совместно с лечащим врачом: показанием к срочной операции служит ущемление грыжевого выпячивания.

При МПС VI интеллект не страдает — дети и подростки хорошо и с удовольствием учатся. Многие с отличием заканчивают школу и ВУЗ.

При тяжелых формах могут возникать нарушения циркуляция спинномозговой жидкости. В этом случае пациенты жалуются на головные боли. Необходима консультация врача-нейрохирурга для решения вопроса о необходимости оперативного или медикаментозного лечения данного осложнения.

Если возникают подозрения на гидроцефалию, то необходимо провести компьютерную томографию или МРТ. Осмотра глазного дна окулистом недостаточно для постановки диагноза, т.к. гидроцефалия у детей с МПС VI может протекать и без застойных изменений на глазном дне.

Одним из частых осложнений является стеноз позвоночного канала.

Это опасное осложнение, которое может привести значительным последствиям, в том двигательным нарушениям, поэтому очень важно чтобы пациент наблюдался у врачаневролога и ортопеда-хирурга. Рентгенография шейного отдела позвоночника, МРТ и КТ могут помочь в визуализации этого осложнения.

Карпальный синдром (запястный синдром, туннельный синдром) — распространенная проблема у пациентов с МПС. Нервы проходят через запястье между запястными костями и связками. Утолщение связок за счет накопления ГАГ оказывает давление на нервы. Проявлением этого синдрома могут быть боль и онемение пальцев рук и трудности c захватом предметов, что затрудняет каждодневную активность пациентов.

Для диагностики измеряют скорость проведения нервного импульса в области кисти. Это простая процедура, позволяющая установить наличие или отсутствие повреждения нервов.

Некоторые нарушения нервной системы (двигательные расстройства) являются вторичными и в большей степени связаны с поражением скелета.

Накопление ГАГ происходит во многих тканях, в том числе, в роговице, поэтому может наблюдаться ее помутнение. Одним из признаков изменения роговицы является непереносимость яркого света, так как помутнение вызывает неправильное преломление света. В этом случае могут помочь солнечные очки. Если помутнение роговицы тяжелое, ухудшается зрение, особенно при тусклом свете.

Отложение ГАГ в сетчатке может привести к потере периферического зрения и никталопии («куриной слепоте»). Ребенок в этой ситуации пугается и отказываться ходить в темное время суток. Желательно оставлять ночник включенным в спальне и коридоре. Иногда могут возникать проблемы со зрением, вызванные изменениями в сетчатке глаза или глаукомой (повышенным внутриглазным давлением), поэтому регулярные осмотры офтальмолога необходимы.

С помощью специальных исследований специалист определит, из-за чего ухудшается зрения.

При мукополисахаридозах тугоухость может быть нейросенсорная (связанная с нарушением чувствительных (волосковых) клеток в улитке), кондуктивная (связанная с нарушением звукопроводящих путей) или смешанная (комбинация двух типов). При синдроме Марото-Лами тугоухость чаще носит смешанный характер и прогрессирует с возрастом. Различают 3 степени тугоухости: легкую, умеренную и тяжелую. В зависимости от типа и тяжести поражения слуха применяют различные методы коррекции. Важно как можно раньше заметить признаки снижения слуха, так как без коррекции тугоухость помешает нормальному развитию и обучению пациентов. Фактором, усугубляющим нарушение слуха, являются частые инфекции среднего уха (отиты).

Диагностика

Диагноз МПС VI устанавливается на основании совокупности анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа).

Дифференциальная диагностика проводится с другими типами МПС, альфаманнозидозом, поздними формами ганглиозидозов, муколипидозом, неинфекционными полиартритами, эпифизарными дисплазиями.

Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза и жалоб необходимо обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

• отягощенный семейный анамнез (случаи данного заболевания в семье, близкородственный брак)

• «грубые» черты лица частые респираторные заболевания низкий рост снижение слуха снижение зрения рецидивирующие грыжи (особенно двусторонние)

• помутнение роговицы множественный дизостоз (деформации черепа, грудной клетки, позвоночника, конечностей)

• нарушение осанки (кифоз, сколиоз)

• ухудшение переносимости физических нагрузок слабость в конечностях тугоподвижность в суставах изменение походки неловкость мелкой моторики нарушение контроля за функциями тазовых органов апноэ во сне

Жалобы и анамнез также описаны в разделе «клиническая картина».

Физикальное обследование

При осмотре необходимо обратить внимание на основные клинические проявления

МПС VI:

• грубые черты лица низкорослость тугоподвижность суставов помутнение роговицы гепатомегалия спленомегалия пахово-мошоночные и пупочные грыжи

Выраженность клинических проявлений в зависимости от возраста дебюта МПС VI может варьировать (Приложение А3.2).

Обращаем внимание, что, согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения.

Лабораторные диагностические исследования

Основные лабораторные методы подтверждения диагноза МПС VI включают определение активности фермента арилсульфатазы В, количественный и качественный анализ ГАГ мочи и молекулярно-генетические исследования гена ARSB. Данные исследования проводятся в специализированных генетических лабораториях.

• Рекомендуется определение уровня гликозаминогликанов мочи всем пациентам с клиническими признаками мукополисахаридозов с целью подтверждения диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии : При количественном анализе (исследование спектра гликозаминогликанов в моче методом тандемной масс-спектрометрии, спектрофотометрии) выявляют суммарное повышение экскреции ГАГ с мочой, повышение экскреции дерматансульфата. Повышение экскреции дерматансульфата характерно только для этого типа МПС. Уровень ГАГ является возраст-зависимым параметром. Также при легкой форме МПС VI концентрация ГАГ в моче может быть лишь незначительно повышена.

• Рекомендуется в процессе мультиплексного определения активности лизосомных ферментов (идуронатсульфатаза, N-ацетил-альфа-D-глюкозаминидаза, N- ацетилгалактозамин-6-сульфат-cульфатаза, арилсульфатаза В, трипептидил-пептидаза 1) в пятнах высушенной крови методом тандемной масс-спектрометрии определять активность арилсульфатазы B (комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип VI) всем пациентам с клиническими признаками мукополисахаридозов с целью подтверждения диагноза.

Комментарии : у пациентов с МПС VI активность арилсульфатазы В снижена. Необходимо измерение активности других сульфатаз для исключения множественной сульфатазной недостаточности. В Приложении А3.4 описана методика взятия сухих пятен крови.

• Рекомендовано определение мутаций в гене ARSB в крови методом секвенирования по Сенгеру всем пациентам со сниженной активностью фермента арилсульфатазы В с целью подтверждения диагноза на молекулярно-генетическом уровне.

Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 4) Комментарии : выявление патогенных и вероятно патогенных вариантов нуклеотидной последовательности (ВНП) в гене ARSB делает возможным обследование родственников пробанда, проведение пренатальной и преимплантационной генетической диагностики. Большинство ВНП у пациентов с МПС VI могут быть выявлены с помощью секвенирования по Сенгеру всех экзонов и прилегающих к ним участков интронов гена, но в небольшом проценте случаев стандартных методов диагностики может быть недостаточно для диагностики. В редких случаях причиной болезни являются варианты глубоко в интронах или крупные перестройки гена, что может потребовать применения дополнительных, более сложных молекулярно-генетических исследований (определение вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном, неклассифицированные в других рубриках, методом высокопроизводительного/ таргетного высокопроизводительного секвенирования).

• Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью определения функционального состояния печени, которая является одним из органовмишеней при МПС.

Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 4). Комментарии: проводят определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, гаммаглютамилтрансферазы в крови, исследование уровня общего билирубина, билирубина связанного (конъюгированного), холестерина, триглицеридов, альбумина, глюкозы, креатинина, общего белка, натрия, калия, общего кальция в крови.

• Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью оценки основных параметров кроветворения и выявления возможных инфекционных процессов.

Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 4).

Комментарии: проводят исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в крови, оценку гематокрита, исследование скорости оседания эритроцитов, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула). В связи с высоким риском развития интеркуррентных инфекций, аспирационной пневмонии у пациентов с МПС рекомендуется проведение данного исследования не реже 1-2 раз в год.

Инструментальные диагностические исследования

 Рекомендуется проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексного) и/или магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости и/или компьютерной томографии органов брюшной полости пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью оценки размеров печени и селезенки.

Комментарии: выявляются умеренная гепатомегалия или гепатоспленомегалия. На фоне терапии размеры печени и селезенки уменьшаются.

• Рекомендуется рентгенография шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника, верхних и нижних конечностей пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью выявления множественного дизостоза и контроля состояния.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: выявляются множественные дизостозы — скафоцефалия, гипоплазия зубовидного отростка С2-позвонка, дорсолюмбарный кифоз в результате платиспондилии, поясничный гиперлордоз. Определяются широкие ребра, короткие изогнутые ключицы, гипоплазия головок плечевых костей и варусная деформация плечевых костей в проксимальных отделах, дистальные эпифизы костей предплечья скошены друг к другу. Задержка формирования ядер окостенения. Пястные кости кистей укорочены и сужены — «заострены» в проксимальных отделах, «скошенность» вертлужных впадин, деформированные, уплощенные головки бедренных костей и вальгусная деформация шеек бедренных костей.

• Рекомендуется проведение рентгеноденситометрии пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью определения минеральной плотности ткани и диагностики остеопороза.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) Рекомендуется проведение электронейромиографии стимуляционной одного нерва и электронейромиографии игольчатыми электродами (один нерв) пациентам с клиническими

признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью оценки функционального состояния мышечных тканей, нервов и нервно-мышечной передачи.

Комментарии: стимуляционная ЭНМГ позволяет определить сдавление срединного нерва до появления симптомов и должна проводиться ежегодно, начиная с возраста 4-5 лет

• Рекомендуется проведение тональной аудиометрии всем пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью выявления тугоухости.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии : при необходимости, возможно проведение тимпанометрии. Тугоухость разной степени выраженности характерна для данного заболевания. Она может кондуктивной или нейросенсорной или носить смешанный характер. Раннее выявление тугоухости позволяет улучшить качество жизни пациентов, обеспечить им лучшее общение и обучение.

• Рекомендуется проведение исследования неспровоцированных дыхательных объемов и потоков пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью оценки состояния бронхолегочной систем.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии : проводят спирометрию, флуометрию спокойного дыхания, исследование функции внешнего дыхания.

• Рекомендуется проведение прицельной рентгенографии органов грудной клетки пациентам с клиническими признаками МПС VI при наличии аускультативных изменений в легких в процессе постановки диагноза с целью выявления патологии дыхательной системы.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Рекомендуется проведение электроэнцефалографии всем пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью своевременной диагностики эпилепсии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется проведение электроэнцефалографии с видеомониторингом всем пациентам с клиническими признаками МПС VI, у которых были эпилептические приступы в анамнезе, в процессе установки диагноза с целью подтверждения диагноза, уточнения формы эпилепсии и проведения дифференциальной диагностики эпилептических приступов.

• Рекомендуется проведение кардиореспираторного мониторинга (пульсоксиметрия и мониторинг электрокардиографических данных) пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе установки диагноза с целью диагностики обструктивного апноэ сна, заболеваний органов сердечно-сосудистой системы и дыхания.

Комментарии: для диагностики обструктивного апноэ сна проводится полисомнография/ кардиореспираторный мониторинг, которая позволяет определить характер дыхательных нарушений (исключить центральный генез, связь с гипертрофией аденоидов, сердечной недостаточностью или комплекс причин), патологию сердечно-сосудистой системы. Исследование проводится не реже 1 раза в год. В соответствии с Приказом Минздрава России 13 октября 2017 г № 804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг» нет услуги «Полисомнография», в связи с чем возможно использование набора услуг: электроэнцефалография с видеомониторингом, суточное мониторирование артериального давления, регистрация электрокардиограммы, мониторирование электрокардиографических данных, холтеровское мониторирование сердечного ритма, расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных, электромиография накожная (одна анатомическая зона), электроокулография, определение парциального давления кислорода в мягких тканях (оксиметрия )).

• Рекомендуется регистрация электрокардиограммы, проведение эхокардиографии всем пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе установки диагноза с целью оценки состояния сердца.

• Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: исследования проводят регулярно, не реже 1 раза в 12 месяцев, так как у пациентов с раннего возраста отмечаются сердечно-сосудистые нарушения.

• Рекомендуется проведение холтеровского мониторирования сердечного ритма всем пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе установки диагноза с целью оценки состояния сердца.

• Комментарии: суточное мониторирование артериального давления проводят при необходимости. Исследования проводят регулярно, не реже 1 раза в 12 месяцев.

• Рекомендуется магнитно-резонансная томография позвоночника (один отдел) пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью выявления компрессии спинного мозга.

Комментарии: магнитно-резонансную томографию позвоночника проводят, при необходимости, с применением комбинированного ингаляционного наркоза. Исследование необходимо проводить не реже 1 раза в 24 месяца. Нестабильность атлантоаксиального сочленения может быть выявлена при рентгенографии шейного отдела позвоночника с функциональными пробами, однако для подтверждения компрессии спинного мозга вследствие утолщения его оболочек и формирующихся аномалий позвонков требуется проведение МРТ.

 Рекомендуется магнитно-резонансная томография головного мозга пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью выявления гидроцефалии и других аномалий головного мозга.

Комментарии: возможно проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга с применением комбинированного ингаляционного наркоза — при необходимости. Исследование необходимо проводить не реже 1 раза в 24 месяца.

Дифференциальная диагностика проводится с другими типами МПС, альфаманнозидозом, поздними формами ганглиозидозов, муколипидозом, неинфекционными полиартритами, эпифизарными дисплазиями.

Иные диагностические исследования

 Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС VI с целью проведения дифференциальнодиагностического поиска среди других наследственных болезней, определения тактики молекулярно-генетической диагностики и последующей интерпретации результатов.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий : на первичной консультации врач-генетик проводит осмотр и предварительную дифференциальную диагностику, определяет объем молекулярногенетических исследований. На повторной консультации врач-генетик проводит интерпретацию результатов молекулярно-генетических исследований, определяет необходимость проведения дополнительных исследований (валидации, сегрегации, функциональных исследований), разъясняет полученные результаты пациенту. Интерпретация результатов и определение тактики молекулярно-генетической диагностики иными специалистами недопустима.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача) первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС VI с целью диагностики и лечения сопутствующей терапевтической патологии.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью диагностики и лечения ортопедических нарушений.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарий: ортопедическая коррекция нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов включает физиопроцедуры и лечебную физкультуру, используют ортопедические устройства. По показаниям осуществляют хирургическое лечение синдрома карпального канала, проводится эндопротезирование ортопедическое тазобедренного или эндопротезирование ортопедическое коленного сустава, корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью диагностики патологических состояний челюстно-лицевой области.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: дополнительно могут потребоваться прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога-ортопеда первичный/повторный; прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога-хирурга первичный/повторный; прием (осмотр, консультация) врачачелюстно-лицевого хирурга первичный/повторный.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью выявления глаукомы, изменения прозрачности глазных сред и состояния сетчатки.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии : необходимо проводить офтальмоскопию, гониоскопию, биомикроскопию переднего отдела глаза, глазного дна, кератопахиметрию, офтальмотонометрию глаза у пациентов с МПС VI могут выявлять помутнение роговицы. У некоторых пациентов развивается глаукома, пигментная дистрофия сетчатки. Редко — отек диска зрительного нерва.

• Рекомендуется прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью оказания клинико-психологической помощи.

• Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-сурдолога-оториноларинголога первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью своевременной диагностики поражения ЛОР-органов.

Комментарии: поражение ЛОР-органов является одной из частой сопутствующей патологией. Дебют воспалительных заболеваний уха, горла и носа и у пациентов с МПС приходится на ранний детский возраст. Отмечают частые сочетанные поражения — снижение слуха, рецидивирующие острые средние отиты, остановки дыхания во сне, постоянное затруднение носового дыхания, риниты. Пациентам с МПС может потребоваться проведение фиброларингоскопии в связи с патологическими изменениями гортани (утолщение голосовых связок, увеличение и отечность черпаловидных хрящей.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-нейрохирурга первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью диагностики нейрохирургической патологии, решения вопросов о необходимости и объеме нейрохирургического вмешательства.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется проводить 6-минутный тест с ходьбой у пациентов с клиническими признаками МПС VI с сохраненным навыком самостоятельной ходьбы (если не проводился последние 6 месяцев) в процессе постановки диагноза с целью первичной оценки выносливости (Приложение Г1).

• Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

2 Симптоматическое лечение

Лечение хронических заболеваний (поведенческих нарушений, офтальмологических нарушений, ортопедической патологии, судорожного синдрома, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, рецидивирующих отитов, частых респираторных заболеваний и др.) у пациентов с МПС VI необходимо проводить с учетом действующих клинических рекомендаций, принимая во внимание результаты комплексной оценки со стороны всех органов и систем и персонализированные цели пациента.

Лечение поведенческих нарушений проводится врачом-неврологом, обычно используются снотворные и седативные средства, анксиолитики, другие антипсихотические средства. Выбор препарата, дозировка, длительность курса определяются индивидуально. Начинают прием данных препаратов под тщательным врачебным контролем в условиях круглосуточного / дневного стационара.

При офтальмологических нарушениях проводится лечение по показаниям, подбор терапии осуществляется на основании рекомендаций по лечению соответствующих нозологий.

Ортопедическая коррекция нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов включает физиопроцедуры и лечебную физкультуру, используют ортопедические устройства. По показаниям осуществляют хирургическое лечение синдрома карпального канала, проводится эндопротезирование ортопедическое тазобедренного или эндопротезирование ортопедическое коленного сустава, корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей.

Рецидивирующие отиты, частые респираторные заболевания верхних дыхательных путей требуют проведения симптоматической, антибактериальной терапии.

У пациентов с МПС при наличии эпилептических приступов показано использование препаратов и схем лечения, на основании рекомендаций по лечению эпилепсий.

Очень важным является участие мультидисциплинарной команды в ведении сердечной недостаточности у пациентов с МПС VI. При лечении артериальной гипертонии у пациентов с МПС VI необходимо назначение антигипертензивной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями «Артериальная гипертония у взрослых».

Положительного эффекта фармакотерапии хронической боли у пациентов с МПС можно добиться при учёте принимаемых пациентом препаратов и регулярном мониторинге безопасности лечения. При лечении болевого синдрома у пациента следует использовать наименее инвазивный способ. Многие препараты, необходимые для терапии болевого синдрома в зарубежных клинических рекомендациях, применяются «вне показаний» и могут быть назначены по решению врачебной комиссии.

• Рекомендуется проведение медикаментозной премедикации (группой препаратов антигистаминные средства системного действия и/или группой другие анальгетики и антипиретиками) всем пациентам с МПС VI при появлении побочных аллергических реакций во время проведения инфузии ФЗТ с целью купирования состояния.

Комментарии: у пациентов с МПС, получающих ФЗТ, как и при в/в введении любого другого белкового препарата, могут развиться побочные реакции (лихорадка, озноб, рвота, крапивница, тяжелые реакций гиперчувствительности аллергического типа), происходящие или в процессе инфузии или в течение дня проведения инфузии. При развитии аллергических реакций могут применяться препараты группы кортикостероиды системного действия (например, преднизолон). При появлении побочных реакций в процессе/после инфузии назначается соответствующее лечение, при котором необходимо следовать современным стандартам оказания медицинской помощи (противорвотные препараты, антигистаминные средства системного действия, другие анальгетики и антипиретики, кортикостероиды системного действия).

• Рекомендуется рассмотреть вопрос о необходимости применения препаратов группы N03 противоэпилептические препараты пациентам с МПС VI, страдающим от эпилепсии, с целью купирования и профилактики возникновения будущих приступов.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: общая распространенность эпилепсии при мукополисахаридозах составляет около 30%, хотя показатели разных исследователей могут варьироваться. Вероятно, отсутствует разница между лечением эпилепсии у пациентов с мукополисахаридозом и другими пациентами, поэтому следует придерживаться стандартных рекомендаций по лечению эпилепсии. Для назначения и/или корректировки терапии необходим прием (осмотр, консультация) врача-невролога.

• Рекомендуется рассмотреть вопрос о необходимости применения препаратов группы N03AX другие противоэпилептические препараты пациентам с МПС VI при хронической нейропатической боли с целью купирования болевого синдрома, улучшения качества жизни.

Комментарии: для назначения и/или корректировки терапии необходим прием (осмотр, консультация) врача-невролога. Положительного эффекта фармакотерапии хронической боли у пациентов с МПС можно добиться при учёте принимаемых пациентом препаратов и регулярном мониторинге безопасности лечения. Эффективны препараты, воздействующий на центральные механизмы формирования хронической боли. При лечении болевого синдрома у пациента следует использовать наименее инвазивный способ.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача) первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС VI, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный и повторный (при необходимости) пациентам с МПС VI, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий: при офтальмологических нарушениях проводится лечение по показаниям, подбор терапии осуществляется на основании рекомендаций по лечению соответствующих нозологий.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-сурдолога-оториноларинголога первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС VI, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий: рецидивирующие отиты, частые респираторные заболевания верхних дыхательных путей требуют проведения симптоматической, антибактериальной терапии.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС VI, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности.

Комментарий: у пациентов с МПС при наличии эпилептических приступов необходимо использование препаратов и схем лечения, на основании рекомендаций по лечению эпилепсий. Лечение поведенческих нарушений проводится неврологом, обычно используются препараты группы снотворные и седативные средства, анксиолитики, другие антипсихотические средства. Выбор препарата, дозировка, длительность курса определяются индивидуально. Начинают прием данных препаратов под тщательным врачебным контролем в условиях круглосуточного/дневного стационара.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС VI, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности.

Комментарий: ортопедическая коррекция нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов включает физиопроцедуры и лечебную физкультуру, используют ортопедические устройства. По показаниям осуществляют хирургическое лечение синдрома карпального канала, проводится эндопротезирование ортопедическое тазобедренного или эндопротезирование ортопедическое коленного сустава, корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС VI, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности.

Комментарий: необходимо участие мультидисциплинарной команды в ведении сердечной недостаточности у пациентов с МПС VI. При лечении артериальной гипертонии у пациентов с МПС VI показано назначение антигипертензивной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями «Артериальная гипертония у взрослых».

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-хирурга первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС VI, имеющим патологию, требующую хирургического вмешательства, с целью решения вопросов о необходимости и объеме хирургического вмешательства, назначения симптоматического лечения, контроля его эффективности и безопасности.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-нейрохирурга первичный и повторный (при необходимости) пациентам с МПС VI, при наличии показаний, с целью решения вопросов о необходимости и объеме нейрохирургического вмешательства, назначения симптоматического лечения, контроля его эффективности и безопасности.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-пульмонолога первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС VI, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности.

Комментарии: частые заболевания верхних и нижних дыхательных путей требуют проведения симптоматической, антибактериальной терапии.

Пренатальная диагностика

• Рекомендуется проведения пренатальной и преимплантационной генетической диагностики всем семьям, отягощенным хотя бы одним случаем МПС VI, для каждой последующей беременности, с целью профилактики наследственной патологии. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий: преимплантационную генетическую диагностику эмбриона и пренатальную диагностику проводят путем измерения активности арилсульфатазы B в клетках ворсин хориона, а также методами прямой или косвенной ДНК-диагностики для семей с известным генотипом.

Приложение A3.4 Забор биоматериала для диагностики в пятнах крови.

Кровь собирается на Карту для забора и транспортировки биологического материала (карточку-фильтр), которая применяется для скрининга новорожденных в Российской Федерации или аналогичную для получения сухого пятна крови. Кровь может быть, как капиллярная (из пальца, пятки), так и венозная. Венозная кровь собирается в пробирку, аккуратно перемешивается и затем быстро с помощью пипетки наносится на фильтр по 25-50 мкл крови на каждую выделенную область. Необходимо хорошо пропитать выделенную область на фильтре (рис. 1). Предпочтительно собирать образцы после еды через 40 минут - 1 час. Возможно также осуществить забор крови и натощак.

Рисунок 1. Образец правильного нанесения крови на Карту для забора и транспортировки биологического материала (карточку-фильтр)

На Карте для забора и транспортировки биологического материала (карточке-фильтр) обязательно должны быть четко указаны ФИО, кем и откуда направлен пациент, дата рождения и телефон лечащего врача (рисунок 2).

Образец сухого пятна крови вкладывается в чистый конверт, либо в чистый файл. Карта для забора и транспортировки биологического материала (карточка-фильтр) не должна соприкасаться с грязной поверхностью и с образцами других пациентов. Необходимо приложить к образцам информированные согласия пациента или его законных представителей на проведение лабораторных исследований

Рисунок 2. Образец Карты для забора и транспортировки биологического материала (карточки-фильтра)

Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Лечение МПС тип VI включает как патогенетическое лечение — назначение ФЗТ, так и проведение симптоматической терапии. Ведение пациентов с МПС тип VI предполагает мультидисциплинарный подход с обязательным участием врачейневрологов, врачей-генетиков, врачей-кардиологов, врачей-пульмонологов, врачейгастроэнтерологов, врачей-физиотерапевтов и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания.

Патогенетическое лечение

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика (или другого специалиста, имеющего опыт лечения пациентов с МПС VI) первичный и повторный (при

необходимости) всем пациентам с МПС VI с целью назначения патогенетического лечения и контроля его эффективности и безопасности.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

 Рекомендуется назначение/корректировка ферментной заместительной терапии препаратом галсульфаза пациентам с МПС VI с целью замедления прогрессирования заболевания, уменьшения размеров печени и селезенки, улучшения функции сердца, снижения уровня экскретируемых ГАГ.

Уровень убедительности доказательств А (уровень достоверности рекомендации – 2) Комментарии: ФЗТ проводится препаратом галсульфаза (код АТХ A16AB08) препарат вводится в дозе 1мг/кг один раз в неделю в виде внутривенной̆ инфузии продолжительностью примерно 4 ч или более в условиях лечебного учреждения. Препарат перед инфузией необходимо развести в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%). Общий объем инфузии определяется на основании индивидуального веса пациента. Он составляет 100 мл инфузионного раствора натрия хлорида 9 мг/ мл (0,9%), если вес пациента меньше или равен 20 кг или 250 мл, если вес пациента больше 20 кг. 2,5% раствора вводят в течение первого часа, остальной объём (примерно 97,5%) в течение последующих 3 ч. ФЗТ в виде внутривенных инфузий проводят еженедельно пожизненно. Из-за риска возникновения аллергических реакций в ответ на инфузию, пациентам назначаются антигистаминные средства системного действия в сочетании с другими анальгетиками и антипиретиками непосредственно перед инфузией. При возникновений нежелательной реакции инфузию нужно остановить, до разрешения симптомов и затем продолжить инфузию со скоростью на половину меньше той с которой она проводилась.

3 Хирургическое лечение

Хирургическое лечение пациентов с МПС VI следует проводить при участии мультидисциплинарной команды в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

• Рекомендуется проведение операции невролиз и декомпрессия нерва пациентам с МПС VI с сохранным интеллектом и нарушением функции кистей или с нарушением нервной проводимости по результатам ЭНМГ с целью достижения быстрого стойкого улучшения функций верхних конечностей.

Комментарии: частота рецидивов карпального тоннельного синдрома у пациентов с различными типами МПС неизвестна. Поскольку повторная компрессия медианного нерва вследствие рубцевания или отложения гликозаминогликанов возможна, необходимо продолжать наблюдение. Необходим прием (осмотр, консультация) врача-хирурга и/или врача-нейрохирурга с целью решения вопроса о необходимости и объеме возможного хирургического вмешательства.

• Рекомендуется проведение вентрикуло-перитонеального шунтирования, пациентам с МПС VI типа при сообщающейся гидроцефалии с прогрессирующим увеличением желудочков по данным МРТ и/или подтверждённым повышением давления цереброспинальной жидкости более 250-300 см водного столба с целью купирования патологического состояния.

Комментарий: необходим прием (осмотр, консультация) врача-нейрохирурга с целью решения вопроса о необходимости и объеме возможного хирургического вмешательства.

• Рекомендуется проведение операции декомпрессия позвоночного канала микрохирургическая пациентам с МПС VI с диагностированным стенозом шейного отдела позвоночника с целью устранения стеноза.

Комментарии: необходим прием (осмотр, консультация) врача-нейрохирурга с целью решения вопроса о необходимости и объеме возможного хирургического вмешательства. Сдавление спинного мозга приводит к необратимым неврологическим нарушениям, операцию следует рассматривать даже у пациентов без неврологической симптоматики, если сагиттальный диаметр позвоночного канала сужен более чем на 50%. Хирургическое вмешательство должно выполняться раньше развития неврологических проявлений.

• Рекомендуется эндопротезирование ортопедическое тазобедренного сустава и/или эндопротезирование ортопедическое коленного сустава пациентам с МПС VI при наличии показаний и отсутствии эффекта от консервативной терапии с целью восстановления функций, устранения деформаций и улучшения качества жизни.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: необходим прием (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда с целью решения вопроса о необходимости и объеме возможного хирургического вмешательства.

Лечение, наблюдение и плановые обследования.

Врачами-экспертами из разных стран были созданы рекомендации по наблюдению, диагностике и лечению пациентов с МПС VI типа.

Для того, чтобы оценивать состояние пациента, эффект проводимой ферментной терапии, физиотерапии, существуют различные тесты и шкалы. Очень важно не отказываться от проведения этих исследований, потому что они помогают врачам объективно оценить состояние пациента, обосновать лечение, ввести изменения в программы реабилитации и абилитации.

Самым известным является 6 минутный тест ходьбы. Суть его очень простая: оценить выносливость пациента. Пациенту предлагают ходить по длинному коридору в течение 6 минут. Оценивается количество пройденных метров. Когда проводили клинические испытания препарата для лечения МПС разных типов, исследователи проводили такое тестирование до и после начала ферментной терапии, сравнивали результаты группы пациентов, получавших препарат, с результатами тех, кто получал плацебо. Именно тест доказал, что ферментная заместительная терапия улучшает выносливость пациентов и их двигательную активность.

Для диагностики заболевания легких и бронхов необходимо провести функцию внешнего дыхания (ФВД). При помощи ФВД определяют, какой максимальный объем воздуха может вдохнуть пациент, насколько быстро происходит газообмен. Эти тесты могут выявить заболевания легких, определить степень их поражения и оценить эффективность лечения. Тесты обычно выполняются с использованием специального оборудования — спирометра. Во время исследования нужно по команде вдыхать, задерживать воздух, выдыхать. Исследование функции легких не представляет опасности для здоровья.

Выслушивание (аускультация) сердца должно быть обязательным и регулярным исследованием для пациентов с мукополисахаридозами. Важным методом изучения сердца является ультразвуковой — эхокардиография (Эхо-КГ), она безопасна, безболезненна и высокоинформативна. Современные приборы позволяют получить одно-, двух- и трехмерное изображение сердца, определить скорость кровотока и давление в различных отделах, определить направление и турбулентный характер кровотока. Эхо-КГ рекомендуют проводить по показаниям, но не реже 1 раза в год. Это исследование необходимо, чтобы обнаружить любые проблемы с сердцем (увеличение размеров, индекс массы левого желудочка, нарушение сократительной функции (фракция выброса), а также диастолической функции, оценка сердечных клапанов, движение межжелудочковой перегородки)

Кроме того, для выявления нарушения ритма и проводимости сердца необходимо проводить холтеровское мониторирование ЭКГ, не реже 1 раза в год.

Необходимо регулярно (два раза в год) проводить проверку слуха, для того чтобы сразу же начать лечение, если потребуется, и максимально сохранить возможность учиться и общаться.

МРТ позвоночника должна проводится ежегодно, с особенным фокусом на областях, в которых может развиваться компрессия спинного мозга: шейный, грудной, грудопоясничный отделы. Пациенты с синдромом Марото-Лами должны наблюдаться у врача невролога и хирурга-ортопеда, чтобы они могли контролировать состояние шейного отдела позвоночника. Важно оценивать результаты исследований в динамике, поэтому все снимки следует хранить и предоставлять врачам при каждом следующем исследовании. Компьютерную томографию позвоночника детям часто проводят под наркозом, в том числе, перед планируемым оперативным лечением.

Рентген шейного и грудопоясничного отделов позвоночника в двух проекциях следует проводить каждые 1-3 года. Это исследование провести технически проще, чем МРТ, кроме того, рентгенография дает больше информации о строении позвонков, но не показывает степень сдавления спинного мозга.

Симптоматическое лечение.

Основная цель симптоматического лечения — скорректировать вызванные заболеванием изменения.

Важно найти баланс между возможностью жить максимально полной жизнью и минимизацией осложнений, связанных с особенностями строения скелета пациентов. С одной стороны, не следует чрезмерно ограничивать и опекать детей, но некоторые виды физической активности, такие, как кувыркание, стойка на голове и ныряние должны быть полностью исключены из-за нестабильности шейного отдела. Разрешаются легкие подскоки, но пациент не должен самостоятельно прыгать на обе ноги, потому что система опоры и координации движений у него слабо развита. Родителям школьников нужно обязательно сообщить учителю физкультуры об особенностях ученика.

Пациенты с синдромом Марото-Лами должны вести подвижный образ жизни для поддержания функционирования суставов и улучшения общего состояния здоровья. Врачфизиотерапевт может посоветовать различные комбинации ежедневных упражнений.

Интенсивная терапия для улучшения подвижности суставов и позвоночника, а также для укрепления спинной и брюшной мускулатуры рекомендована всем пациентам. Чтобы уменьшить последствия гиперлордоза, необходимо укреплять грудную мускулатуру, при этом проводить терапию, направленную на развитие пояснично-крестцового отдела. Важно следить, чтобы пациент не перенапрягался и не уставал чрезмерно, поэтому рекомендуется тщательно изучить его физическое состояние и выработать индивидуальные рекомендации. Рекомендуется заниматься дома, сочетая активные и пассивные упражнения. Комплекс занятий должен включать:

• упражнения на выработку осанки и чувства равновесия;

• упражнения на растяжение;

• водные процедуры и занятия спортом в воде, особенно для пожилых пациентов. Расслабляющий массаж и подводный массаж оказывают весьма благоприятное действие.

Отдельного внимания требуют деформированные ступни и кисти. Чтобы поддерживать подвижность ступней, необходимо выполнять специальные упражнения, лучше всего дома или во время игр. Для снятия чрезмерного мышечного напряжения необходима ортопедическая обувь, стельки и вкладыши, которые выполняют поддерживающую функцию, в некоторых случаях — ортезы. Ванночки, массаж ног также необходимы.

Важно выполнять упражнения на растяжку мышц задней поверхности бедра и голени. Для улучшения мелкой моторики кистей рук рекомендована интенсивная гимнастика для пальцев и ладошек, ее родители могут проводить дома. Лучше всего ввести необходимые упражнения в повседневные домашние ритуалы, например, во время еды за столом. Игры с участием ладоней и пальцев очень по душе детям, но во время упражнений на растяжение могут появиться жалобы на боль и неприятные симптомы. В этом случае помогут теплые ванночки для рук, подушечки с прогретыми зернами или мхом, торфом, которые пациент держит в руках во время игр.

После интенсивных занятий электротерапия, ручной массаж, водный массаж, терапия лечебной грязью, занятия на водных тренажерах снимают боль и приносят облегчение.

При проведении всех активных видов терапии следует обращать особое внимание на ритм дыхания и давать достаточное количество перерывов для отдыха и восстановления дыхания.

Хирургическое лечение

Существуют различные мнения о необходимости хирургического вмешательства. Но оперативное вмешательство — всегда риск, и прибегать к нему следует только в случае необходимости решение всегда должно приниматься с участием докторов разных специальностей, в том числе врачей-хирургов, специализирующихся на спинальной хирургии. Лучше проводить любые оперативные вмешательства в плановом порядке, тогда врачи могут лучше оценить состояние пациента и подготовиться к операции с учетом особенностей пациента.

Большая сложность при МПС — проведение анестезии. Нестабильность шейного отдела позвоночника у пациентов с МПС увеличивает риск травматического повреждения при ведении анестезии, так как многие анестезиологические пособия связаны с максимальным разгибанием шеи. Часто тугоподвижны суставы челюсти и плохо открывается рот, язык и десны могут быть увеличены.

В этом случае нужно принять специальные меры предосторожности. Интубировать людей с МПС должен опытный врач, имеющий определенные навыки. Если пациент попал в критическом состоянии в больницу, необходимо сообщить врачу-анестезиологуреаниматологу, что возможны проблемы с шеей и интубацией. Дыхательные пути, как правило, сужены, поэтому может потребоваться эндотрахеальная трубка меньшего диаметра. Сама установка такой трубки — очень трудный процесс, возможно, потребуется использование гибкого бронхоскопа.

Нестабильность шейного отдела позвоночника корректируется с помощью операции (шейный спондилодез). Освобождается спинномозговой канал, потом, с помощью костных фрагментов или искусственных материалов формируется опора, объединяющая два верхних позвонка и основание черепа.

Нейросенсорная и кондуктивная тугоухость в большинстве случаев могут компенсироваться подбором слуховых аппаратов (слуховые импланты среднего уха).

Из-за развития клапанных дисфункций нередко рекомендована консультация кардиохирурга для решения вопроса о необходимости протезирования клапанов сердца.

Из-за часто развивающихся нарушений ритма ставится вопрос об имплантации кардиовертера-дефибриллятора.

Важно, чтобы осуществлялся хороший уход за зубами, так как разрушенные зубы причиняют сильный дискомфорт и являются очагами инфекции. Необходимо регулярно чистить зубы, использовать растворы для полоскания. Но даже при самой тщательной заботе о зубах, могут развиваться воспалительные процессы. Раздражительность, плач и беспокойство иногда могут быть единственными симптомами проблем с зубами. Перед оперативным лечением зубов пациентам, у которых уже диагностировано поражение клапанов сердца, необходим профилактический прием антибиотиков до и после лечения. Это вызвано тем, что некоторые бактерии из ротовой полости могут проникнуть в кровоток и вызвать инфекционный процесс на пораженном клапане. Если необходимо удаление зуба под анестезией, это должно быть сделано в больнице, а не в стоматологической поликлинике, под наблюдением опытного врача-анестезиолога-реаниматолога и врачастоматолога.

Лечение банального ОРВИ у пациентов с МПС лучше также проводить под пристальным вниманием врача. Следует помнить об особенностях применения стандартных препаратов у этой группы пациентов. Например, такие лекарства, как антигистаминные препараты, могут сушить слизистую, делая ее тоньше, противоотечные или сосудосуживающие средства могут повысить кровяное давление и сузить кровеносные сосуды, что нежелательно при МПС.

Из-за особенностей строения позвоночника и грудной клетки, пациентам с синдромом Марото-Лами сложнее справиться с инфекцией, если она затрагивает легкие, поэтому врачи даже при незначительной инфекции могут назначать антибиотики.

Чтобы нормализовать циркуляцию воздуха в легких, рекомендуется и профилактически, и во время болезни проводить игры с мыльными пузырями, ватой, соломинками для напитков, бумажными пакетами и другими предметами (воздушными шарами, мячами), требующими активной работы дыхательной системы. Для детей постарше, для подростков можно разработать упражнения для растяжения мышц грудной клетки, чтобы родители могли самостоятельно заниматься с детьми.

Пассивные упражнения для грудной клетки применяются для пациентов с острыми инфекциями дыхательных путей или для пациентов, которые не могут самостоятельно двигаться. Упражнения помогают более эффективному отделению слизи. К ним относятся потягивания, растяжения, потряхивания, массаж и вибрации.

Диетотерапия.

Специальная диета не сможет предотвратить накопление ГАГ, так как они синтезируются в клетках, а не поступают с пищей. Поэтому ограничения в диете пациентам с МПС не нужны, пациенты должны питаться в соответствии с возрастными потребностями.

Для МПС тип VI разработана специальная ферментная заместительная терапия. Пациенту еженедельно внутривенно вводят недостающий фермент в стандартной дозировке. В самой процедуре внутривенного введения фермента нет ничего сложного, и при определенном навыке инфузию можно проводить в любой больнице.

Эффект от терапии во многом зависит от того, когда было начато лечение. Вместе с врачом необходимо перед началом ферментной заместительной терапии обсудить все возможные риски, побочные эффекты и главное — ожидания от лечения. Важно понимать, что введение фермента не позволит вылечить заболевание, цель терапии – замедлить прогрессирование болезни. Те деформации, которые уже сформировались, терапия не исправит, инфузионная терапия не заменит необходимые хирургические вмешательства.

Пациентам с мягкой формой заболевания необходимо научиться быть независимыми от своих семей. Подростку и взрослому нельзя замыкаться в себе. Нужны друзья, общение и навыки самостоятельной жизни.

Поскольку пациенты с мягкой формой синдрома имеют нормальный интеллект, необходимо приложить все усилия, чтобы они получили хорошее образование.

Где в России занимаются диагностикой и лечением?

В каждом из регионов определены медицинские организации, в которых пациенты получают и патогенетическое лечение и проходят все необходимые исследования.

В мире есть много организаций, которые могут помочь вам найти ответы на любые вопросы, связанных с мукополисахаридозами:

Международная организация по мукополисахаридозам: www.mpssociety.org Международный портал по редким болезням www.orpha.net

Европейская организация, объединяющая пациентов с разными редкими заболеваниями EURORDIS www.eurordis.org

Помните, что активная позиция самих пациентов — залог успешной и счастливой жизни!

Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

Специфической реабилитации пациентам с МПС VI не требуется. В круг реабилитационных мероприятий пациентам с МПС VI могут быть включены занятия с психологом, отдых в специализированных санаториях, а также социальная адаптация с участием специалистов и социальных работников, курсы массажа. Специфические методы реабилитации при наличии осложнений указаны в соответствующих разделах.

Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный (при необходимости)/диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-генетика всем пациентам с МПС VI с установленным диагнозом и/или его официальным представителям, с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной генетической диагностики.

Диспансерное наблюдение.

Заболевание имеет мультисистемную природу и необратимые, прогрессирующие клинические проявления, что обусловливает необходимость наблюдения не только узкими специалистами (врачами-оториноларингологами, врачами-хирургами, врачамиофтальмологами, врачами-кардиологами, врачами-пульмонологами, врачами-неврологами, врачами-стоматологами), но и врачами-физиотерапевтами, медицинскими логопедами, медицинскими психологами и работниками паллиативных служб. Пациенты с МПС VI должны постоянно находиться под наблюдением; 1 раз в 6-12 месяцев (в соответствии с тяжестью состояния) показано комплексное обследование в многопрофильных стационарах. Длительность нахождения в стационаре/дневном стационаре 10-14 дней.

Наблюдение пациентов по месту жительства (в амбулаторно-поликлинических условиях) должно осуществляться постоянно. Лабораторные и инструментальные обследования и рекомендуемая частота их проведения представлена в Приложении А3.3.

• Рекомендуется определение уровня гликозаминогликанов мочи не реже 1 раза в 6 месяцев в процессе диспансерного наблюдения всем пациентам с МПС VI с целью контроля эффективности патогенетической терапии.

• Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Рекомендуется проводить 6-минутный тест с ходьбой у пациентов с МПС VI с сохраненным навыком самостоятельной ходьбы (если не проводился последние 6 месяцев) в процессе диспансерного наблюдения с целью оценки выносливости и контроля эффективности ФЗТ (Приложение Г1).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения (частота — по показаниям) с целью оценки основных параметров кроветворения и выявления возможных инфекционных процессов.

Комментарии: проводят исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в крови, оценку гематокрита, исследование скорости оседания эритроцитов, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула). В связи с высоким риском развития интеркуррентных инфекций, аспирационной пневмонии у пациентов с МПС рекомендуется проведение данного исследования не реже 1-2 раз в год.

• Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического всем пациентам с МПС VI каждые 6 месяцев в процессе диспансерного наблюдения с целью

определения функционального состояния печени, которая является одним из органовмишеней при МПС.

Комментарии: проводят определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, гаммаглютамилтрансферазы в крови, исследование уровня общего билирубина, билирубина связанного (конъюгированного), холестерина, триглицеридов, альбумина, глюкозы, креатинина, общего белка, натрия, калия, общего кальция в крови.

 Рекомендуется проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексного) и/или магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости и/или компьютерной томографии органов брюшной полости всем пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения (частота — по показаниям) с целью оценки динамики размеров печени и селезенки.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: выявляются умеренная гепатомегалия или гепатоспленомегалия. На фоне терапии размеры печени и селезенки уменьшаются

 Рекомендуется рентгенография шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника, верхних и нижних конечностей пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения с целью выявления множественного дизостоза и контроля за состоянием.

Комментарии: исследование проводят не реже не реже 1 раза в 12 месяцев. В ряде случаев необходимо проведение рентгенографии шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника с функциональными пробами. При недостаточной информативности исследований, возможно проведение компьютерной томографии шейного, грудного и поясничного отделов позвоночника. Выявляются множественные дизостозы — скафоцефалия, гипоплазия зубовидного отростка С2-позвонка, дорсолюмбарный кифоз в результате платиспондилии, поясничный гиперлордоз. Определяются широкие ребра, короткие изогнутые ключицы, гипоплазия головок плечевых костей и варусная деформация плечевых костей в проксимальных отделах, дистальные эпифизы костей предплечья скошены друг к другу. Задержка формирования ядер окостенения. Пястные кости кистей укорочены и сужены — «заострены» в проксимальных отделах, «скошенность» вертлужных впадин, деформированные, уплощенные головки бедренных костей и вальгусная деформация шеек бедренных костей.

• Рекомендуется магнитно-резонансная томография позвоночника (один отдел) не реже 1 раза в 1–3 года пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения с целью выявления компрессии спинного мозга.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: при необходимости проводят магнитно-резонансную томографию позвоночника (один отдел) с применением комбинированного ингаляционного наркоза. Нестабильность атлантоаксиального сочленения может быть выявлена при рентгенографии шейного отдела позвоночника с функциональными пробами, однако для подтверждения компрессии спинного мозга вследствие утолщения его оболочек и формирующихся аномалий позвонков требуется проведение МРТ.

• Рекомендуется проведение рентгеноденситометрии всем пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения (частота — по показаниям) с целью определения минеральной плотности ткани, выявления остеопороза, контроля за состоянием пациента.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) Рекомендуется проведение электронейромиографии стимуляционной (один нерв) и электронейромиографии игольчатыми электродами (один нерв) всем пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения (частота — по показаниям) с целью оценки функционального состояния мышечных тканей, нервов и нервно-мышечной передачи.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: стимуляционная ЭНМГ позволяет определить сдавление срединного нерва даже до появления симптомов и должна проводиться, начиная с возраста 4-5 лет ежегодно.

• Рекомендовано проведение исследования неспровоцированных дыхательных объемов и потоков пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения (частота — по показаниям) с целью оценки эффективности проводимой терапии, контроля за состоянием бронхолегочной системы.

• Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии : проводят спирометрию, флуометрию спокойного дыхания, исследование функции внешнего дыхания.

• Рекомендуется регистрация электрокардиограммы, проведение эхокардиографии всем пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения (частота — по показаниям) с целью оценки состояния сердца.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: регулярное проведение ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровского мониторирования ЭКГ и суточного мониторирования артериального давления необходимо пациентам с данной патологией, так как с раннего возраста у них отмечаются сердечно-сосудистые нарушения.

• Рекомендуется проведение холтеровского мониторирования сердечного ритма пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения (частота — по показаниям) с целью оценки состояния сердца.

• Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: суточное мониторирование артериального давления проводят по необходимости.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда первичный и повторный/диспансерный прием врача-травматолога-ортопеда пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения не реже 1 раза в 6 месяцев или чаще, при наличии показаний, с целью контроля состояния, назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий: ортопедическая коррекция нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов включает физиопроцедуры и лечебную физкультуру, используют ортопедические устройства. По показаниям осуществляют хирургическое лечение синдрома карпального канала, проводится эндопротезирование ортопедическое тазобедренного или эндопротезирование ортопедическое коленного сустава, корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-сурдолога-оториноларинголога первичный и повторный/диспансерный прием врача-сурдолога-оториноларинголога всем пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения не реже 1 раза в 12 месяцев с целью контроля состояния, своевременной диагностики и лечения патологии ЛОР-органов.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: поражение ЛОР-органов является одной из частой сопутствующей патологией. Дебют воспалительных заболеваний уха, горла и носа и у пациентов с МПС приходится на ранний детский возраст. Отмечают частые сочетанные поражения – снижение слуха, рецидивирующие острые средние отиты, остановки дыхания во сне, постоянное затруднение носового дыхания, риниты. Пациентам с МПС может потребоваться проведение фиброларингоскопии в связи с патологическими изменениями

• гортани (утолщение голосовых связок, увеличение и отечность черпаловидных хрящей).

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения с целью диагностики и лечения патологических состояний челюстно-лицевой области.

Комментарии: дополнительно могут потребоваться прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога-ортопеда первичный/повторный; прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога-хирурга первичный/повторный; прием (осмотр, консультация) врачачелюстно-лицевого хирурга первичный/повторный

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-нейрохирурга первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения, решения вопросов о необходимости и объеме нейрохирургического вмешательства, контроля его эффективности и безопасности.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Организация оказания медицинской помощи

Организация парентерального введения

В данном разделе основное внимание уделяется организации длительной патогенетической ферментзаместительной терапии в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий», доставляемым путем внутривенной инфузии:

• 1. проведение инфузий через постоянный венозный доступ, если это возможно;

2. венозный доступ может быть обеспечен небольшими катетерами, установленными в периферические вены, в центральные вены, и полупостоянные центральные венозные доступы с подкожными резервуарами;

3. применение центральных венозных доступов является предпочтительным: периферические вены со сравнительно медленным кровотоком будут раздражаться высокой осмотической нагрузкой, крайними значениями pH и химической природой некоторых активных и вспомогательных веществ. Флебит, тромбофлебит или инфильтрация тканей могут приводить к потере вены для лечения и, возможно, повреждению тканей. Скорость кровотока в центральных венах обеспечивает быстрое разбавление вводимых веществ, что избавляет от необходимости жесткого контроля концентрации вводимых веществ при использовании для введения центральных венозных доступов. При быстром естественном разбавлении кровотоком нет необходимости в дополнительных объемах инфузионных сред, что может иметь значение для отдельных пациентов;

4. при инфузии через центральные венозные доступы следует обращать внимание на выбор скорости введения и учитывать вероятность повышения токсичности, побочных эффектов при ее увеличении.

Организация маршрутизации пациента и движения лекарственного

Общественные организации и фонды России.

МПС VI типа входит в перечень орфанных заболеваний, лечение которых проводится за счёт средств государства. Помочь пациентам получить лечение, повысить информированность общества о редких болезнях, а также добиваться продвижения законодательных инициатив в области орфанных заболеваний могут общественные организации. В сети интернет вы сможете найти информацию о нескольких общественных организациях, которые помогают семьям с мукополисахаридозами.

Не забывайте — значительная часть успеха зависит от семьи. Нужно соблюдать все рекомендации, ни при каких условиях не терять надежду и самому стать экспертом в заболевании. Ищите и читайте отечественные и зарубежные статьи и рекомендации, общайтесь с семьями, фондами, общественными организациями, не стесняйтесь задавать вопросы. Это очень важно, особенно сейчас, когда информация и научные данные стремительно обновляются, накапливаются данные международного опыта в области лечения, диспансерного наблюдения, реабилитации. И даже если вы не победите болезнь полностью, изменить жизнь к лучшему, сделать родного вам человека счастливым в ваших силах!

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества первичной медико-санитарной помощи

1. Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача) первичный
2. Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный
3. Выполнено определение уровня гликозаминогликанов мочи
4. Выполнено определение уровня гликозаминогликанов мочи не реже 1 раза в 6 месяцев
5. Выполнено в процессе мультиплексного определения активности лизосомных ферментов (идуронатсульфатаза, N-ацетил-альфа-D- глюкозаминидаза, N-ацетилгалактозамин-6-сульфат-cульфатаза, арилсульфатаза В, трипептидил-пептидаза 1) в пятнах высушенной крови методом тандемной масс-спектрометрии определение активности арилсульфатазы B (комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип VI)
6. Выполнено определение мутаций в гене ARSB в крови методом секвенирования по Сенгеру всем пациентам со сниженной активностью фермента арилсульфатазы В
7. Выполнена магнитно-резонансная томография позвоночника (один отдел)
8. Выполнена рентгенография шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника, верхних и нижних конечностей
9. Назначена/скорректирована ферментная заместительная терапия препаратом галсульфаза
10. Выполнен 6-минутный тест с ходьбой у пациентов с сохраненным навыком самостоятельной ходьбы (если не проводился последние 6 месяцев) Критерии оценки качества специализированной медицинской помощи № Оценка Критерии качества п/п выполнения
11. Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача) первичный
12. Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный
13. Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда первичный
14. Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-нейрохирурга первичный
15. Выполнена рентгенография шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника, верхних и нижних конечностей
16. Выполнена магнитно-резонансная томография позвоночника (один отдел) не реже 1 раза в 24 месяца
17. Назначена/скорректирована ферментная заместительная терапия препаратом галсульфаза
18. Выполнен 6-минутный тест с ходьбой у пациентов с сохраненным навыком самостоятельной ходьбы (если не проводился последние 6 месяцев)

Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

При проведении наркоза и интубации необходимо помнить о высоком риске компрессии спинного мозга вследствие нестабильности атлантоаксиального сустава. Короткая шея, ограничение подвижности нижней челюсти, увеличение языка, выраженная гипертрофия аденоидов и миндалин создают проблемы при проведении анестезиологического пособия, поэтому предпочтение следует отдавать местному или региональному обезболиванию. Пациент предварительно консультируется врачомкардиологом, оториноларингологом, анестезиологом, невропатологом. Обязательно проведение полного кардиологического обследования, полисомнографии (для выявления степени дыхательных нарушений), при необходимости — эндоскопии носоглотки и компьютерной томографии легких. Оперативное вмешательство с анестезией необходимо проводить в крупных медицинских центрах, имеющих отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), так как интубация и последующая экстубация у таких пациентов может вызвать затруднения.

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

1. Анисимова Инга Вадимовна — к.м.н. заведующая отделом организации медицинской помощи, врач-генетик ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков

2. Байдакова Галина Викторовна — к.б.н. ведущий научный сотрудник лаборатории наследственных болезней обмена ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова", член Российского общества медицинских генетиков

3. Баранов Александр Александрович — академик РАН, профессор, д.м.н. Почетный Председатель Исполкома Союза педиатров России. Награды: Орден Трудового Красного Знамени, Орден Почета, Орден «За заслуги перед Отечеством» IV степени, Орден «За заслуги перед Отечеством» III степени

4. Вашакмадзе Нато Джумберовна — д.м.н. руководитель отдела орфанных болезней и профилактики инвалидизирующих заболеваний НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского», профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Союза педиатров России

5. Воскобоева Елена Юрьевна — к.м.н. в.н.с. лаборатории наследственных болезней обмена ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова»

6. Захарова Екатерина Юрьевна — д.м.н. заведующая лабораторией наследственных болезней обмена ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова", член Российского общества медицинских генетиков, член европейского общества по изучению наследственных болезней обмена веществ (SSIEM)

7. Кузенкова Людмила Михайловна — д.м.н. заведующая отделением психоневрологии и психосоматической патологии ФГАУ "Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей" МЗ РФ, член Союза педиатров России

8. Куцев Сергей Иванович — академик РАН, д.м.н. директор ФГБНУ "Медикогенетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова ", президент Ассоциации медицинских генетиков

9. Ларионова Валентина Ильинична — д.м.н. ФГБНУ "Институт экспериментальной медицины", член Российского общества медицинских генетиков

10. Лобжанидзе Тина Викторовна — к.м.н. заведующая дневным стационаром и отделением паллиативной медицины ГБУЗ "ГКБ № 64 ДЗМ"

11. Михайлова Людмила Константиновна — д.м.н. профессор, ученый секретарь ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Н.Н. Приорова" МЗ РФ

12. Михайлова Светлана Витальевна — д.м.н. заведующая отделением медицинской генетики РДКБ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

13. Моисеев Сергей Валентинович — д.м.н. заведующий кафедрой внутренних, профессиональных болезней и ревматологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет) МЗ РФ

14. Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна — академик РАН, профессор, д.м.н. президент Союза педиатров России; паст-президент EPA/UNEPSA; руководитель НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского», заведующая кафедрой факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, главный внештатный детский специалист по профилактической медицине Минздрава России

15. Никитин Сергей Сергеевич — д.м.н. профессор, председатель «Общества специалистов по нервно-мышечным заболеваниям», заведующий кафедрой генетики неврологических болезней ИВДПО ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова"

16. Подклетнова Татьяна Владимировна — к.м.н. с.н.с. лаборатории редких наследственных болезней у детей ФГАУ "Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей" МЗ РФ, член Союза педиатров России

17. Полякова Ольга Александровна — детский ортопед, травматолог ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Н.Н. Приорова" МЗ РФ

18. Репина Светлана Афанасьевна — к.м.н. врач-генетик отдела организации медицинской помощи ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков

19. Семячкина Алла Николаевна — д.м.н. г.н.с. отделения клинической генетики ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России», член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ)

20. Свиридова Валерия Валерьевна — врач-генетик отдела организации медицинской помощи, м.н.с. лаборатории мутагенеза ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова»

21. Селимзянова Лилия Робертовна — к.м.н. ведущий научный сотрудник НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского», доцент кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), доцент кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Союза педиатров России

22. Смирнова Ольга Яковлевна — врач-генетик, старший научный сотрудник отдела стандартизации и изучения основ доказательной медицины НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН

23. Субботин Дмитрий Михайлович — научный сотрудник лаборатории нейрогенетики, врач-генетик ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков.

24. Удалова Ольга Васильевна — к.м.н. ООО «Медико-генетический центр «Геном»», председатель Нижегородского отделения РОМГ, руководитель Центра медицинской генетики ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России, г. Нижний Новгород

Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Настоящие рекомендации предназначены для применения медицинскими организациями и учреждениями федеральных, территориальных и муниципальных органов управления здравоохранением, систем обязательного и добровольного медицинского страхования, другими медицинскими организациями различных организационно-правовых форм деятельности, направленной на оказание медицинской помощи.

Настоящие рекомендации устанавливают виды, объем и индикаторы качества медицинской помощи пациентам при МПС VI и были рассмотрены 1-2 июня 2018 года в рамках Научно-практического конгресса «Орфанные болезни» в Москве.

Клинические рекомендации созданы на основании систематического обзора литературы 1992-2018 гг. Medline (Pubmed version), Embase (Dialog version) и Cochrane Library databases, с использованием созданных протоколов Giugliani R, Harmatz P, Wraith JE. Management guidelines for mucopolysaccharidosis VI. Pediatrics. 2007 Aug;120(2):405-18; R.Giugliani; A.Federhen; M.V.M.Rojas Mucopolysaccharidosis I, II, and VI: brief review and guidelines for treatment, Genet. Mol. Biol. vol.33 no.4 Nov 12, 2010; Harmatz P, Shediac R; Front Biosci (Landmark Ed). Mucopolysaccharidosis VI: pathophysiology, diagnosis and treatment, 2017 Jan 1; 22:385-406 и других современных международных клинических рекомендаций по диагностике, лечению и ведению пациентов с метаболическими болезнями.

МПС относятся к редким наследственным заболеваниям, что исключает возможность проведения больших когортных и рандомизированных контролированных исследований и для создания протоколов диагностики и терапии используются лишь тематические исследования экспертов, опубликованные в последние два десятилетия.

Оценка качества доказательств и силы рекомендаций применения медицинских технологий проводилась в соответствии с унифицированной шкалой, приведенной в таблицах 1-3.

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Врачи общей практики (семейные врачи);

2. Врачи-педиатры;

3. Врачи-терапевты;

4. Врачи-генетики;

5. Врачи-лабораторные генетики;

6. Врачи-кардиологи;

7. Врачи-неврологи;

8. Врачи-рентгенологи;

9. Врачи функциональной диагностики;

10. Врачи-оториноларингологи;

11. Медицинские психологи;

12. Студенты медицинских ВУЗов;

13. Обучающиеся в ординатуре и интернатуре.

Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств).

Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств).

Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УУР	Расшифровка
A	Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являютсясогласованными)
B	Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам неявляютсясогласованными)
C	Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам неявляютсясогласованными)

Порядок обновления клинических рекомендаций.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию — не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов инструкции по применению лекарственного препарата

1. Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" (от 21.11.2011 N 323-ФЗ).

2. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 21.04.2022 № 274н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями"

3. Постановление Правительства от 26.04 2012г №403 "О порядке ведения Федерального регистра лиц, страдающих угрожающими и хронически прогрессирующими редкими орфанными заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности и его регионального сегмента".

4. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 10 мая 2017 г. № 203н "Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи"

5. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15 декабря 2014 г. N 834н "Об утверждении унифицированных форм медицинской документации, используемых в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь в амбулаторных условиях, и порядков по их заполнению".

6. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 12 ноября 2021 г. N 1051н "Об утверждении Порядка дачи информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство и отказа от медицинского вмешательства, формы информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство и формы отказа от медицинского вмешательства"

7. Распоряжение Правительства РФ от 31 декабря 2018 г. № 3053-р "Об утверждении перечней медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи и отпускаемых по рецептам на медицинские изделия при предоставлении набора социальных услуг"

8. Федеральный закон "О внесении изменений в Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" по вопросам оказания паллиативной медицинской помощи" от 06.03.2019 № 18-ФЗ.

9. Приказ Минздрава России № 345н, Минтруда России от 31.05.2019 № 372н «Об утверждении положения об организации оказания паллиативной медицинской помощи, включая порядок взаимодействия медицинских организаций, организаций социального обслуживания и общественных объединений, иных некоммерческих организаций, осуществляющих свою деятельность в сфере охраны здоровья».

10. Приказ Минздрава России от 31 мая 2019 г. № 348н (с изменениями на 2 ноября 2020 года) «Об утверждении перечня медицинских изделий, предназначенных для поддержания органов и систем организма человека, предоставляемых для использования на дому».

11. Приказ Минздрава России от 10 июля 2019 г. № 505н «Об утверждении Порядка передачи от медицинской организации пациенту (его законному представителю)

медицинских изделий, предназначенных для поддержания функций органов и систем организма человека, для использования на дому при оказании паллиативной медицинской помощи».

Информация о лекарственных средствах: https://grls.rosminzdrav.ru/

Прочие нормативно-правовые документы, с учетом которых разработаны клинические рекомендации:

1. Международная классификация болезней, травм и состояний, влияющих на здоровье (МКБ – 10);

2. Приказ МЗ РФ от 23 июля 2010 г. № 541н. Единый квалификационный справочник должностей руководителей, специалистов и служащих, раздел Квалификационные характеристики должностей работников в сфере здравоохранения.

3. Федеральный закон от 25.12.2018 № 489 489-ФЗ «О внесении изменений в статью 40 Федерального закона "Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации" и Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" по вопросам клинических рекомендаций».

4. Приказ Минздрава России № 103н от 28.02.2019 г. «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности, включаемой в клинические рекомендации информации».

5. Приказ Минздрава России от 13.10.2017 N 804н "Об утверждении номенклатуры медицинских услуг".

6. Приказ Министерства труда и социальной защиты РФ от 27 августа 2019 г. n 585н "О классификациях и критериях, используемых при осуществлении медикосоциальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы";

7. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации «О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям» от 9 августа 2005 г. № 494

8. Информационное письмо Минздрава России от 17.12.2019 № 3175/25-2 по вопросам особенностей осуществления закупок лекарственных препаратов (https://www.rosminzdrav.ru/news/2019/12/18/13043-minzdrav-podgotovilinformatsionnoe-pismo-po-vozmozhnosti-zakupki-lekarstvennogo-preparata-potorgovomu-naimenovaniyu).

Приложение А3.1. Классификация мукополисахаридозов Приложение А3.2. Выраженность клинических проявлений МПС VI в разном возрасте

Приложение А3.3. Частота проведения обследования у пациентов с МПС VI типа

мониторинг
Осмотр врача-кардиолога	Х		Х
Регистрация электрокардиограммы	Х			Х
Эхокардиография	Х			Х
Осмотр врача- травматолога-ортопеда	Х		Х
Рентгенографии шейного, грудного и поясничного отделов позвоночника, верхней и нижней конечностей	Х			Х
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное)	Х			Х
Осмотр врача- физиотерапевта	По показаниям
Прием врача по лечебной физкультуре	По показаниям
Осмотр врача-стоматолога	Попоказаниям
Лабораторные исследования
Определение уровня гликозаминогликанов мочи	Х		Х
Анализ крови биохимический общетерапевтический (определение активности АЛТ, АСТ, уровня свободного и связанного билирубина в крови, уровня холестерина в крови, уровня триглицеридов в крови)	Х		Х

1 -Для детей старше 3 лет; расстояние, пройденное за 6 минут (предпочтительным является тот же промежуток времени, что и в предыдущих тестах этого пациента); число ступеней, пройденных вверх за 3 минуты. Оцениваются показатели сатурации SpO2, ЧДД, ЧСС до и после нагрузки.

Приложение В. Информация для пациента

Синдром Марото-Лами или мукополисахаридоз VI (МПС VI) — одна из самых редких форм мукополисахаридозов (МПС). Впервые заболевание описали в 1963 году два французских врача Марото и Лами, они считали, что это вариант другого мукополисахаридоза (синдрома Гурлер (МПС I) с сохранным интеллектом). В своей статье авторы описали наиболее тяжелую форму МПС VI, позже выяснилось, что это заболевание очень многоликое и существуют разные, в том числе более легкие, формы болезни. МПС VI — очень редкое заболевание. По оценкам специалистов, оно встречается всего лишь у одного из 200 000 новорожденных.

За прошедшие годы был создан специальный препарат, который позволяет замедлить прогрессирование болезни, смягчить некоторые из ее проявлений. Однако, наряду с применением этого препарата, необходимо не забывать о симптоматической терапии, физиотерапии, реабилитации, а главное — о позитивном отношении к жизни пациента и членов его семьи.

Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные

Приложение Г1. Тест 6 минутной ходьбы (6MWT).

Название на русском языке: тест 6-минутной ходьбы Оригинальное название (если есть): The six minute walking test (6MWT)

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Laboratories, A. T. S. C. o. P. S. f. C. P. F. (2002). "ATS statement: guidelines for the six-minute walk test." Am J Respir Crit Care Med 166(1): 111-117.

Тип (подчеркнуть):

шкала оценки индекс вопросник другое

Назначение: определение выносливости пациентов с целью оценки эффективности терапии Содержание (шаблон): В тесте оценивается дистанция в метрах, пройденная пациентом за 6 минут без вынужденных остановок.

Ключ (интерпретация): проводится сравнение с результатами теста, проведенного ранее (до начала терапии, на фоне терапии и тд)

Следует помнить, что для данного теста имеются следующие абсолютные противопоказания: нестабильная стенокардия напряжения и инфаркт миокарда, давностью до 1 месяца. Относительными противопоказаниями являются: ЧСС выше 120/мин в покое, систолическое АД >180 мм.рт.ст. и диастолическое АД> 100 мм.рт.ст. Стабильная стенокардия не является абсолютным противопоказанием для проведения теста, однако его следует проводить с осторожностью, на фоне приема антиангинальных препаратов по показаниям.

Если пациент находится на постоянной кислородной поддержке, скорость подачи кислорода при проведении теста должна сохраняться в соответствии с предписанием врача, назначившего и контролирующего терапию.

Проведение теста необходимо немедленно прекратить в случае появления:

• 1. Боли в груди;
• 2. Непереносимой одышки;
• 3. Крампи в ногах;
• 4. Резкой неустойчивости и пошатывания при ходьбе;
• 5. Чрезмерного потоотделения;
• 6. Резкого изменения цвета кожных покровов (бледности).

6MWT проводится в помещении, хорошо знакомом пациенту, имеющем достаточно длинный коридор с твердым покрытием. Длина проходимого пути должна составлять не менее 30 метров с разметкой каждые 3 метра, а также точками поворотов/разворотов. Пациент получает инструкцию о необходимости идти с максимально возможной скоростью (но не бежать) в течение 6 минут.

В тесте оценивается дистанция в метрах, пройденная пациентом за 6 минут без вынужденных остановок.