Идиопатический легочный фиброз

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) — особая форма хронической прогрессирующей фиброзирующей интерстициальной пневмонии неизвестной этиологии, которая возникает преимущественно у людей старшего возраста, поражает только легкие и связана с гистологическим и/или компьютерно-томографическим (КТ) паттерном обычной интерстициальной пневмонии (ОИП). Гистологический паттерн ОИП включает наличие фибробластических фокусов, интерстициального хронического воспаления, фиброза преимущественно в зонах бронхиол о-альвеолярных переходов, в подплевральных/парасептальных зонах с формированием «сот». Паттерн ОИП при высокоразрешающей КТ (ВРКТ) органов грудной клетки включает распространенные двухсторонние ретикулярные изменения, признаки «сотового легкого» и/или тракционных бронхоэктазов с преобладанием изменений в кортикальных и базальных отделах легких.

Термины и определения

Интерстициальные заболевания легких — гетерогенная группа заболеваний и патологических состояний известной и неизвестной природы, характеризующаяся распространенным, как правило, двусторонним поражением респираторных отделов легких (альвеол, респираторных бронхиол).

Идиопатические интерстициальные пневмонии - группа интерстициальных заболеваний легких неизвестной этиологии, сходными признаками которых являются: преимущественное поражение интерстициальной ткани, прогрессирующий фиброзирующий процесс в легких, сопровождающийся нарастающей с течением времени одышкой и рестриктивными нарушениями вентиляционной способности легких.

Идиопатический легочный фиброз - особая форма хронической прогрессирующей фиброзирующей интерстициальной пневмонии неизвестной этиологии; возникает преимущественно у людей старшего возраста, поражает только легкие и связана с гистологическим и/или компьютерно-томографическим паттерном обычной интерстициальной пневмонии.

Неспецифическая интерстициальная пневмония - одна из форм идиопатических интерстициальных пневмоний, характеризующаяся разнообразными гистологическими и компьютерно-томографическими признаками, нередко сходными с идиопатическим легочным фиброзом, но часто с положительным эффектом от глюкокортикостероидов и более благоприятным прогнозом.

Сотовое легкое - кластеры воздушных кист размером от 2-3 до 10 мм в легочной ткани, расположенные группами, субплеврально, в несколько слоев и имеющих четко очерченные стенки.

Тракционные бронхоэктазы - неравномерное расширение просветов бронхов и бронхиол, вызванное фиброзом легочной ткани и растяжением (тракцией) просвета бронхов легочной ткани в результате прогрессирующего фиброза.

Ретикулярные изменения — скиалогический феномен при ВРКТ органов грудной клетки, представляет собой сеть из относительно тонких перекрещивающихся линий (уплотнение внутридолькового интерстиция), которые могут иметь форму колец, многоугольников или параллельных линий.

«Матовое стекло» - скиалогический феномен при ВРКТ органов грудной клетки, который характеризуется умеренно выраженным повышением плотности легочной ткани, на фоне которого видны просветы и стенки бронхов, внутрилегочные сосуды, а также очаги и ретикулярные изменения, при их наличии.

Обострение ИЛФ — нарастание одышки в течение последних 30 дней и появление новых билатеральных изменений по данным высокоразрешающей компьютерной томографии органов грудной клетки по типу «матового стекла» и/или консолидатов при исключении других альтернативных причин (инфекция и др.).

Комбинация легочного фиброза и эмфиземы - синдром, объединяющий признаки двух заболеваний: легочного фиброза (преимущественно в нижних отделах легких) и эмфиземы (преимущественно в верхних отделах легких).

Этиология ИЛФ неизвестна, однако определены некоторые факторы риска, связанные с ИЛФ:

• курение. Это один из наиболее частых факторов риска, для которых доказана достоверная связь с ИЛФ. Значимость данного фактора риска возрастает у пациентов с анамнезом курения более 20 пачек-лет;

• внешнесредовые ингаляционные воздействия, не связанные с курением. Повышенный риск развития ИЛФ ассоциируется с широким спектром неорганических и органических пылей, в частности, с металлической (ОШ 2,44; 95% ДИ 1,74 - 3,40), древесной (ОШ 1,94; 95% ДИ 1,34 - 2,81) и каменной пылью (ОШ 1,97; 95% ДИ 1,09 - 3,55). В качестве потенциального фактора риска рассматривается ингаляционное воздействие органической пыли (растительная или животная) в сельском хозяйстве или в быту (ОШ 1,65; 95% ДИ 1,20 - 2,26);

• гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР). Взаимосвязь между ГЭР и ИЛФ окончательно не доказана;

• метаболические (эндокринные) расстройства. Метаболические (эндокринные) расстройства (сахарный диабет, гипотиреоз) встречаются значительно чаще среди

больных ИЛФ и рассматриваются как независимый фактор риска для этого заболевания;

генетические факторы. Около 5% всей популяции больных ИЛФ имеют семейный легочный фиброз (среди кровных родственников). Наиболее часто (у 34% больных с семейным легочным фиброзом и у 38% пациентов с ИЛФ) встречается мутация МИС5В; реже (в 25% случаев ИЛФ и в 15% случаев семейного легочного фиброза) мутации генов, связанных с теломеразой (ТЕК.Т, ТЕКС, ОКС1, ТШР2, КТЕЫ, РАКМ) и вызывающие укорочение теломерных участков; в 3%, в основном при семейном легочном фиброзе, - мутации в генах сурфактантных протеинов С (8РС) и А2 (ЗР-А2).

В основе патогенеза ИЛФ лежат повторные микроповреждения альвеолярного эпителия с нарушением механизмов его регенерации. Это приводит к патологической реэпителизации, пролиферации фибробластов и синтезу избыточного количества экстрацеллюлярного матрикса. В результате нормальная легочная паренхима постепенно замещается фиброзной тканью.

Считается, что в последние годы число больных ИЛФ увеличилось. Однако показатели заболеваемости и распространенности ИЛФ в исследованиях разных авторов существенно отличаются, что можно объяснить отсутствием четких и общепринятых диагностических критериев, как рентгенологических, так и морфологических, отличиями в дизайнах исследований (разные определения ИЛФ, разный возрастной состав пациентов) и др. Заболеваемость ИЛФ зависит от возраста: болезнь возникает чаще в шестом и седьмом десятилетиях жизни. Большинство заболевших являются курильщиками или экскурильщиками; мужчины болеют несколько чаще, чем женщины. По данным разных авторов, заболеваемость ИЛФ составляет от 6,8 до 63 случаев на 100 ООО населения в зависимости от используемого определения ИЛФ.

Согласно предварительным данным, полученным по результатам регистра ИЛФ в Российской Федерации, распространенность ИЛФ в Российской Федерации составляет около 8 - 1 2 случаев на 100 000 населения, а заболеваемость ИЛФ - 4 - 7 случаев на 100 000 населения.

Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состоянии) по Междуиаполной статистической классификации Полезней и проблем, связанных со здоровьем

Другие интерстициальные легочные болезни (184):

Другие интерстициальные легочные болезни с упоминанием о фиброзе (184.1)

Классификация

Клиническая классификация ИЛФ отсутствует. По сочетанию специфических компьютерно-томографических и морфологических паттернов можно выделить:

подтвержденный ИЛФ (наличие паттерна типичной ОИП у больного старше 60 лет

при отсутствии клинически значимых внешнесредовых и лекарственных воздействий и отсутствии системных заболеваний соединительной ткани; соответствующее сочетание ВРКТ- и морфологического паттернов (Прил. Д));

• вероятный ИЛФ (соответствующее сочетание ВРКТ- и морфологического паттернов (см. Прил. Д));

комбинация легочного фиброза с эмфиземой.

Пример формулировки диагноза:

а. Интерстициальное заболевание легких: идиопатический легочный фиброз. Хроническая гипоксемическая дыхательная недостаточность.

б. Интерстициальное заболевание легких: идиопатический легочный фиброз (комбинация легочного фиброза с эмфиземой). Буллезная эмфизема верхних отделов обоих легких. Хроническая гипоксемическая дыхательная недостаточность.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния ( группы заболеваний или состояний)

Начало заболевания приходится, как правило, на возраст старше 50 лет, у больных с семейным анамнезом ИЛФ заболевание может начинаться в более молодом возрасте.

Основными клиническими проявлениями ИЛФ являются одышка, снижение толерантности к нагрузке и хронический кашель и такие неспецифические симптомы как слабость, снижение аппетита, потеря веса. Гипертермия, периферическая лимфаденопатия, артриты, миалгии, «свистящее» дыхание, кровохарканье, болевой синдром в грудной клетке и поражение левых камер сердца не характерны для ИЛФ.

В отсутствие обострений естественное течение болезни характеризуется постепенным нарастанием симптомов в течение нескольких лет до развития тяжелых нарушений функции дыхания и присоединения осложнений.

Наиболее частой причиной смерти при ИЛФ (60%) является прогрессирующая дыхательная недостаточность, а также ишемическая болезнь сердца (ИБС), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) и рак легкого. Медиана выживаемости от момента постановки диагноза ИЛФ составляет от 2 до 3 лет, а от момента появления первых симптомов ИЛФ и/или изменений по КТ - 6 лет. Вместе с тем, у больных с сохранной легочной функцией этот показатель может быть выше.

У 5-15% пациентов с ИЛФ в течение года развивается острое ухудшение клинического состояния - обострения ИЛФ. Основными признаками обострения ИЛФ являются беспричинное нарастание одышки в течение 1 мес, усиление кашля и продукции мокроты, документированная гипоксемия (ухудшение или тяжелое нарушение газообмена), свежие альвеолярные инфильтраты на рентгенограмме легких и отсутствие других причин ухудшения, таких как экстра-паренхиматозные причины (пневмоторакс, плевральный выпот, ТЭЛА) или сердечная недостаточность с объемной перегрузкой сердца. Прогноз обострения ИЛФ, как правило, неблагоприятный, летальность во время госпитализации достигает 65%, а в течение 6 месяцев от начала развития обострения - > 90%.

Диагностика

Клиническое подозрение на ИЛФ у больного с хронической одышкой при физической нагрузке, кашлем, двухсторонней инспираторной крепитацией в базальных отделах легких и/или утолщением дистальных фаланг пальцев рук по типу "барабанных палочек", не имеющих очевидной причины, должно возникать в следующей ситуации: возраст старше 60 лет; отсутствие клинически значимых внешнесредовых или лекарственных воздействий; отсутствие признаков системных заболеваний соединительной ткани (СЗСТ).

Критерии установления диагноза/состояния:

• 1. жалобы на одышку при отсутствии очевидных причин, клинически значимых внешнесредовых или лекарственных воздействий; отсутствие признаков СЗСТ;

И

• 2. двухсторонней инспираторной крепитацией в базальных отделах легких при аускультации;

4. выявление паттерна обычной интерстициальной пневмонии (ОИП) при ВРКТ органов грудной клетки и/или при патолого-анатомическом исследовании биоптатов легочной ткани.

• При выявлении ИЗЛ рекомендуется тщательный сбор анамнеза приема лекарственных препаратов и воздействия факторов окружающей среды дома, на рабочем месте и в других местах, часто посещаемых пациентом, для исключения потенциальных причин ИЗЛ.

Комментарии: Клиническое подозрение на ИЛФ у больного с хронической одышкой при физической нагрузке, кашлем, двухсторонней инспираторной крепитацией в базальных отделах легких и/или утолщением дистальных фаланг пальцев рук по типу "барабанных палочек", не имеющих очевидной причины, должно возникать в следующей ситуации: возраст старше 60 лет; отсутствие клинически значимых внешнесредовых или лекарственных воздействий; отсутствие признаков системных заболеваний соединительной ткани (СЗСТ).

Для оценки одышки при повседаевных физических нагрузках у пациентов с ИЛФ рекомендуется использовать шкалу шМКС (Прил. Г).

• Для оценки тяжести и прогноза ИЛФ рекомендуется использовать шкалу САР (Прил. Г2).

Физикальное обследование

У 40% пациентов с ИЛФ при первичном осмотре выявляются изменения дистальных фаланг по типу «барабанных палочек» и ногтевых пластин пальцев рук по типу «часовых стекол» различной выраженности. Выявляемая при аускультации двусторонняя крепитация в конце вдоха (хруст «липучки», или хрипы «уе1сго») в базальных отделах также характерна для пациентов с ИЛФ и тесно коррелирует с наличием паттерна обычной интерстициальной пневмонии (ОИП) при ВРКТ органов грудной клетки.

• У всех пациентов с ИЛФ рекомендуется оценивать состояние дистальных фаланг и ногтевых пластин пальцев рук для исключения изменения по типу «барабанных палочек» и «часовых стекол».

Комментарии: Выявление изменения дистальных фаланг по типу «барабанных палочек» и ногтевых пластин пальцев рук по типу «часовых стекол» при первичном осмотре больного с ИЛФ свидетельствует о развернутой стадии болезни и ассоциируется с плохим прогнозом.

Всем пациентам с клиническим подозрением на ИЛФ рекомендуется проводить аускультацию легких для выявления двусторонней крепитации.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Лаборатопные диагностические исследования

Для исключения ИЗЛ, связанных с СЗСТ (ИЗЛ-СЗСТ), всем больным с клиническим подозрением на ИЛФ рекомендуется выполнять исследование скорости оседания эритроцитов (СОЭ), исследование уровня С-реактивного белка (СРВ) в крови, определение содержания антинуклеарных антител (АНА) в крови (методом иммунофлюоресценции), определение содержания ревматоидного фактора (РФ) в крови, определение содержания антинуклеарных антител к 8т-антигену и определение содержания антител к циклическому цитрулиновому пептиду (антиССР) в крови.

Комментарии: У больных с подозрением на ИЛФ и симптомами СЗСТ требуется более детальное исследование сывороточных маркеров СЗСТ:

• при подозрении на миозит: определение активности креатинкиназы в крови, исследование уровня миоглобина в крови, определение активности алъдолазы в крови, определение содержания антицентромерных антител в крови и др.;

• при подозрении на системную склеродермию: определение содержания антител к 8с1-70 / топоизомеразе-1 в крови, определение содержания антицентромерных антител в крови;

• при подозрении на синдром Шегрена: определение содержания антител к 88А /Кои 88В /Ьа в крови;

• при подозрении на васкулит: определение маркеров АМСАассоциированных васкулитов: РКЗ (с-АМСА), МПО (р-АНСА).

Выявление СЗСТ у больного с интерстициальными изменениями в легких исключает диагноз ИЛФ.

Всем больным ИЛФ рекомендуется регулярно выполнять пульсоксиметрию (8р02) в покое и при физической нагрузке (при выполнении теста с 6-минутной ходьбой (6МТ)) для выявления десатурации.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5) Комментарии: Выявление десатурации ниже 88 % является показанием к назначению кислородотерапии.

Инструментальные диагностические исследования

Рентгенологическая диагностика

Больным с подозрением на ИЛФ не рекомендуется проведение обзорной рентгенографии органов грудной клетки в связи с ее низкой информативностью. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3)

Всем больным с клиническим подозрением на ИЛФ рекомендуется проведение ВРКТ органов грудной клетки для подтверждения диагноза ИЛФ.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

КТ органов грудной клетки с внутривенным контрастированием рекомендуется больным с ИЗЛ только для исключения тромбоэмболии легочной артерии.

Комментарии: Технические требования к ВРКТ органов грудной клетки у больных ИЛФ:

• тонкие томографические срезы (<1 мм); алгоритм высокого пространственного разрешения; изображения должны быть получены на максимально глубоком вдохе; спиральное (объемное) сканирование; при сомнительных результатах сканирования в положении на спине рекомендовано выполнение сканирования в положении на животе для устранения «гравитационного эффекта» и экспираторной КТ для выявления «воздушных ловушек»;

Изменения на ВРКТ органов грудной клетки отражают морфологические изменения в легких, которые при ИЛФ представляют собой паттерн ОИП.

Основными признаками ОИП при ВРКТ органов грудной клетки являются:

• преобладание изменений в кортикальных и базальных отделах легких;

• диффузные двухсторонние ретикулярные изменения;

• мелкие субплевральные воздушные кисты («сотовое легкое») и/или периферические тракционные бронхо- или бронхиолоэктазы (Рис. 1-3).

«Матовое стекло» может присутствовать на фоне ретикулярных изменений и «сотового легкого», но не должно превалировать над другими изменениями. Такое

"матовое стекло" является признаком фиброза.

Рис. 1. Обычная интерстициальная пневмония, типичная ВРКТ-картина. а) аксиальный срез, б) фронтальная реформация, в) сагиттальная реформация, д) аксиальный срез в положении на животе. Кортикальное распределение изменений с нарастанием их от верхушек к диафрагме, "сотовое легкое", ретикулярные изменения, отсутствие "матового стекла". Исследование в положении на животе подтверждает отсутствие "матового стекла".

Рис. 2. Обычная интерстициальная пневмония, типичная картина. Сотовое легкое на аксиальном срезе (а), при реформации во фронтальной (б) и сагиттальной (в) плоскостях.

Рис. 3. Обычная интерстициальная пневмония, типичная картина. Тракционные бронхоэктазы в кортикальных отделах легких на реформации в косой плоскости (а) и аксиальном срезе (б)

Выделяют несколько паттернов ОИП по данным ВРКТ органов грудной клетки (Табл. 1).

Таблица 1. Компьютерно-томографические диагностические категории ОИП

Примечание: - могут присутствовать слабо выраженное «матовое стекло».

ретикулярные изменения, оссификация.

• При ВРКТ-паттерне типичной ОИП и клинических данных, соответствующих ИЛФ,

не рекомендуется выполнение биопсии легкого (хирургической, трансбронхиальной или криобиопсии) и бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) для подтверждения диагноза.

Комментарии: В соответствующей клинической ситуации специфичность паттерна типичной ОИП для диагностики ИЛФ при ВРКТ органов грудной клетки достигает 94-100%, что позволяет поставить диагноз ИЛФ без инвазивных диагностических вмешательств.

• Больным с клиническим подозрением на ИЛФ и выявлением паттернов вероятной ОИП, сомнительной ОИП или альтернативного диагноза при ВРКТ органов грудной клетки рекомендуется выполнение хирургической биопсии легкого для подтверждения диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: ВРКТ-паттерны вероятной или сомнительной ОИП менее специфичны для ИЛФ и поэтому требуют хирургической биопсии легкого с целью более точной оценки прогноза и выбора более специфичной терапии.

В настоящее время опубликовано недостаточно доказательных данных для разработки рекомендаций за или против использования других видов биопсии легкого (трансбронхиальной биопсии (ТББЛ) или криобиопсии) у больных с клиническим подозрением на ИЛФ и паттерном вероятной ОИП, сомнительной ОИП или альтернативного диагноза на ВРКТ органов грудной клетки.

•

Больным с клиническим подозрением на ИЛФ и выявлением паттернов вероятной ОИП, сомнительной ОИП или альтернативного диагноза на ВРКТ органов грудной клетки рекомендуется цитологический анализ бронхоальвеолярного лаважа для дифференциальной диагностики с другими ИЗЛ.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Клеточный состав БАЛ может помочь в дифференциальной диагностике ИЛФ с другими фиброзирующими ИЗЛ. Так, при ИЛФ процентное содержание нейтрофилов в БАЛ выше, чем при гиперчувствителъном пневмоните, НСИП и эозинофильной пневмонии; процентное содержание эозинофилов ниже, чем при эозинофильной пневмонии, процентное содержание лимфоцитов ниже, чем при НСИП, саркоидозе, криптогенной организующейся пневмонии (КОП) и лимфоцитарной интерстициальной пневмонии (ЛИП; соотношение СИ4 / СВ в БАЛ при ИЛФ ниже, чем при саркоидозе, и выше, чем при НСИП.

При одновременном выявлении на ВРКТ органов грудной клетки паттерна ОИП и эмфиземы рекомендуется указывать в диагнозе комбинацию легочного фиброза с эмфиземой (КЛФЭ) в связи с особым течением такого фенотипа ИЛФ.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Клинической особенностью синдрома КЛФЭ является наличие выраженной одышки при нередко нормальных спирографических показателях, а также большая распространенность и тяжесть ЛГ, существенно ухудшающая прогноз заболевания.

Больных с клиническим подозрением на ИЛФ, паттерном ОИП и признаками плевропаренхиматозного фиброэластоза (ППФЭ) на ВРКТ органов грудной клетки после многопрофильного обсуждения рекомендуется расценивать как больных с ИЛФ в связи со сходным клиническим течением и прогнозом этих заболеваний. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: ППФЭ - прогрессирующее фиброзирующее ИЗЛ неизвестной этиологии. Для ППФЭ типичны неравномерное утолщение плевры и наличие участков субтевральной консолидации легочной паренхимы в верхних и средних отделах легких на ВРКТ органов грудной клетки.

Морфологическая диагностика

Основой морфологической диагностики ИЛФ является выявление морфологического паттерна ОИП.

• Морфологический диагноз ОИП рекомендуется выставлять больным с ИЗЛ при выявлении в биоптатах легочной ткани гетерогенных изменений архитектоники легких за счет участков плотного фиброза, часто с формированием «сотовых» структур, в сочетании с участками менее пораженной (или сохранной) паренхимы и при отсутствии признаков альтернативного заболевания легких.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Эти патогистологические изменения обычно наиболее выражены в субплевралъных и парасептальных зонах (Рис. 4). Интерстициальное воспаление обычно выражено умеренно, в виде очаговых инфильтратов, состоящих из лимфоцитов и плазматических клеток. В зонах фиброза могут встречаться так называемые фибробластические фокусы, состоящие из пролиферирующих фибробластов и миофибробластов (Рис. 5). «Сотовые» структуры представляют собой кистозные полости с фиброзной стенкой, обычно выстланные бронхиолярным эпителием, которые могут содержать слизь и клетки воспаления

(Рис. 6).

Рис. 4. Обычная интерстициальная пневмония: участки фиброза в подплевральных и парасептальных зонах

Рис. 5. Обычная интерстициальная Рис. 6. Обычная интерстициальная пневмония: миофибробластический фокус пневмония: "сотовые" структуры в месте перехода респираторной бронхиолы в альвеолы

Выделены несколько гистологических паттернов ОИП (Табл. 2).

Таблица 2. Гистологические паттерны и признаки ОИП

Примечания: - Гранулемы, гиалиновые мембраны (отличающиеся от таковых при обострении ИЛФ), выраженное перибронхиальное распределение изменений, участки интерстициального воспаления, не связанные с фиброзом, выраженный хронический фиброз плевры, организующаяся пневмония.

Функциональная диагностика

Легочные функциональные тесты у больных с ИЛФ обычно выявляют рестриктивные вентиляционные нарушения с уменьшением легочных объемов и снижением ОЬсо.

• Всем пациентам с ИЛФ рекомендуется выполнять исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков для уточнения характера и

выраженности нарушений легочной вентиляции, а также мониторирования скорости прогрессирования ИЛФ.

Комментарии: Значение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) для прогноза летальности в период постановки диагноза ИЛФ окончательно не установлено, однако снижение ФЖЕЛ в абсолютных значениях на >10% в течение 12 мес. в процессе наблюдения за больным свидетельствует о прогрессировании заболевания и является суррогатным маркером риска летальности.

Комментарии: Величина ВЬСО <40 % от должного значения в период постановки ИЛФ является достоверным фактором риска смерти. Снижение ВЬсо в абсолютных значениях на >15% (наряду со снижением ФЖЕЛ или без такового) в течение 12 мес в процессе наблюдения за больным при отсутствии альтернативных причин свидетельствует о прогрессировании заболевания и является суррогатным маркером риска летальности. На ранних стадиях ИЛФ может быть выявлено изолированное снижение ВЬсо при нормальных легочных объемах. Прогрессирующее изолированное снижение ОЬсо при мониторировании течения заболевания требует исключения патологии легочных сосудов, в первую очередь, легочной гипертензии.

•

Всем пациентам с ИЛФ рекомендуется выполнять тест с 6-минутной ходьбой (6-МТ) для объективной оценки их функционального состояния, потребности в кислородотерапии, определении прогноза, а также оценки эффективности легочной реабилитации.

Комментарии: Прогностическое значение имеют несколько параметров 6- МТ: пройденное расстояние, десатурация < 88% и скорость восстановления пульса по окончании теста. 6-МТ позволяет прогнозировать летальность больных ИЛФ, ожидающих трансплантацию легких. 6-МТ не показан больным, у которых ходьба лимитирована другими причинами (например, патологией опорно­ двигательного аппарата), и больным с поздними стадиями ИЛФ.

• Многопрофильное обсуждение (МПО) рекомендуется проводить для всех пациентов с подозрением на ИЛФ с целью подтверждения диагноза ИЛФ и обсуждения тактики лечения.

Комментарии: МПО необходимо всем больным с фибротическими ИЗЛ для установления диагноза, определения потребности в биопсии легкого и других диагностических мероприятиях, а также выбора оптимальной терапии. В состав многопрофшьной группы специалистов должны обязательно входить врачпульмонолог, врач-рентгенолог и врач-патологоанатом с опытом диагностики ИЗЛ, также возможно участие врача-ревматолога, врача-профпатолога, в отдельных случаях - врача-генетика. Обсуждение может проводиться с помощью телемедицинской коммуникации.

Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Консервативное лечение

Медикаментозное лечение

В настоящее время монотерапия ГКС не рекомендуется для лечения ИЛФ.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: По данным ретроспективных исследований, монотерапия ГКС не влияет на выживаемость больных ИЛФ. Длительная терапия ГКС может сопровождаться серьезными побочными эффектами.

• В настоящее время терапия противоопухолевыми препаратами (цитостатиками), как в виде монотерапии, так и в комбинации с ГКС, не рекомендуется для лечения ИЛФ.

Комментарии: В настоящее время нет убедительных доказательств об улучшении выживаемости больных ИЛФ, получавших противоопухолевые препараты {цитостатики) (аналоги азотистого иприта: циклофосфамид (Код АТХ: 101АА01), другие иммунодепрессанты: азатиоприн (Код АТХ: 104/1X01)) как в виде монотерапии, так и при комбинации с ГКС. Терапия противоопухолевыми препаратами (цитостатиками) может сопровождаться развитием серьезных побочных эффектов.

Комментарии: Монотерапия ацетилцистеином достоверно не улучшала ни один из значимых для больного показателей, включая выживаемость. Терапия ацетилцистеином может быть эффективной у пациентов ИЛФ с определенными генетическими полиморфизмами (например, ТТ генотипом ТОЬЫР), а также у больных интерстициальной пневмонией с аутоиммунными проявлениями (при наличии КТ- или гистологического паттерна ОИП и положительных АНА).

Комментарии: Комбинированная терапия пероральным ацетилцистеином**, азатиоприном** и преднизалоном («тройная комбинация») не оказывает значимого влияния на функциональные показатели, летальность и частоту обострений ИЛФ.

Амбризентан (Код АТХ: С02КХ02) не рекомендуется для лечения ИЛФ независимо от наличия или отсутствия у них ЛГ.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

•

Комментарии: Если пациент с ИЛФ и ЛГ принимает амбризентан, лечение должно быть прекращено в связи с прогрессирующим снижением легочной функции на фоне терапии амбризентаному больных ИЛФ

Силденафил (Код АТХ: С04ВЕ03), бозентан** (Код АТХ: С02КХ01) и мацитентан** (Код АТХ: С02КХ04) не рекомендуются для лечения ИЛФ.

Комментарии: Силденафил, бозентан и мацитентан не рекомендуется применять для лечения ИЛФ в связи с отсутствием положительных клинических результатов и высокой частотой серьезных побочных эффектов. Силденафил может использоваться у больных ИЛФ по другим показаниям, таким как легочная гипертензия ши другие варианты дисфункции правого желудочка. Бозентан и мацитентан не оказывают положительного влияния на легочную гемодинамику у больных ИЛФ даже при наличии ЛГ.

Варфарин (Код АТХ: В01АА03) не рекомендуется для лечения ИЛФ.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Применение перорального варфарина для лечения ИЛФ связано с повышением риска летального исхода При наличии у больного ИЛФ показаний к антикоагулянтной терапии, например, тромбоза глубоких вен голени, мерцательной аритмии, варфарин может использоваться в качестве антикоагулянта в соответствии с существующими клиническими рекомендациями для лечения этих заболеваний. Данная рекомендация не распространяется на применение других антикоагулянтов, назначаемых по другим показаниям. Ингибиторы протонного насоса рекомендуются в лечении больных ИЛФ при наличии клинически значимого ГЭР.

Комментарии: В ряде исследований установлено, что добавление к терапии ИЛФ ингибиторов протонного насоса повышает ФЖЕЛ, снижает частоту обострений и улучшает выживаемость больных ИЛФ. Больные, получающие пирфенидон (Код АТХ: 104АХ05), не должны лечиться омепразолом (Код АТХ: А02ВС01) ввиду нежелательного лекарственного взаимодействия, в то время как другие ингибиторы протонного насоса могут использоваться одновременно с пирфенидоном_.

• Всем больным ИЛФ рекомендуется лечение противоопухолевыми препаратами и другими иммунодепрессантами (антифибротическими препаратами) - нинтеданибом** или пирфенидоном**.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: В настоящее время клиническая эффективность в лечении ИЛФ доказана только для двух препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации: нинтеданиба** (Код АТХ: Ь01ХЕ31) и пирфенидона** (Код АТХ: 104АХ05).

Терапия нинтеданибом** или пирфенидоном позволяет затормозить скорость снижения ФЖЕЛ, уменьшить риск обострений ИЛФ и риск летального исхода. Показана сходная эффективность нинтеданиба и пирфенидона** у больных с разной тяжестью функциональных нарушений. Поскольку целью лечения является замедление прогрессирования заболевания, длительность лечения не определена.

В клинических исследованиях 2-3 фазы, препарат нинтеданиб показал снижение частоты обострений на 47%, средняя выживаемость у пациентов, получавших нинтеданиб на основе распределения Вейбула, составила 11,6 (95% ДИ 9,6 - 14,1) лет. В исследованиях третьей фазы нинтеданиб был исследован у пациентов с ВРКТ-паттерном вероятной ОИП без хирургической биопсии лёгкого, с ФЖЕЛ >90% должн. с нормальными значениями соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ, а также у пациентов старше 80 лет.

Рекомендации по использованию разных групп лекарственных средств в терапии ИЛФ суммированы в таблице 4.

Таблица 4. Рекомендации по фармакологической терапии ИЛФ

• Ведение больных ИЛФ с хроническим капшем рекомендуется осуществлять по принципам, принятым для ведения других больных с хроническим кашлем.

• Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности

Комментарии: При назначении опиоидных анальгетиков требуется тщательная оценка эффективности и побочных эффектов через 1 неделю лечения и затем ежемесячно в период их использования.

Методы терапии обострения ИЛФ с доказанной эффективностью, включая глюкокортикостероидные лекарственные средства, отсутствуют. В связи с этим настоящее время невозможно предоставить специфические рекомендации о дозах, пути введения и длительности терапии ГКС либо другими лекарственными препаратами при обострении ИЛФ.

Немедикаментозное лечение

• Пациентам с ИЛФ и клинически значимой гипоксемией в покое (при 8р02 менее 88% в покое при дыхании комнатным воздухом) рекомендуется проведение ДКТ.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5) Комментарии: Косвенные доказательства о пользе ДКТ при ИЛФ основаны на данных, полученных для больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Аналогично больным с ХОБЛ, при назначении ДКТ больным ИЛФ ее длительность должна составлять не менее 15-17 часов в сутки, включая период ночного сна.

Применение неинвазивной вентиляции легких (НВЛ) с положительным давлением на вдохе рекомендуется у пациентов с ИЛФ и гиперкапнией во время стационарной легочной реабилитации, а также у больных с острой дыхательной недостаточностью (ОДН) на фоне обострения ИЛФ.

Комментарии: НВЛ с положительным давлением на вдохе во время ночного сна у больных с ИЗЛ, включая ИЛФ, и гиперкапнией улучшала переносимость физической нагрузки и качество жизни.

Положительный эффект в виде снижения летальности от ОДН и риска интубации был достигнут у небольшого числа (44 - 45%) больных, хотя отсутствие НВЛ не влияло на прогноз умерших больных.

Большинству больных ИЛФ не рекомендуется проведение ИВЛ за исключением случаев, когда планируется проведение трансплантации легких.

Комментарии: Опубликовано несколько небольших исследований ИВЛ у больных с ИЛФ и дыхательной недостаточностью, во всех получена высокая внутрибольничная летальность, хотя исследования несли риск систематических ошибок.

Хирургическое лечение

Трансплантация легких

Пациентам с ИЛФ при наличии соответствующих показаний (Табл. 5) рекомендуется проведение трансплантации легких.

Уровень убедительности рекомендаций С; уровень достоверности доказательств 4.

Комментарии: В отдельных исследованиях показано снижение риска летального исхода в течение 5 лет после трансплантации у больных ИЛФ, однако точные данные о наиболее оптимальном времени трансплантации при этом заболевании отсутствуют. В систематическом обзоре 54 исследований показана более хорошая выживаемость после трансплантации обоих легких по сравнению с трансплантацией одного легкого, однако эти результаты могут быть связаны с особенностями отбора больных для одно- либо двусторонней трансплантации легких.

Таблица 5. Показания к трансплантации легких при ИЛФ.

Морфологический или КТ-патгерн ОИП плюс один из признаков:

• ОЬсо ниже 40% от должных величин

• Снижение ФЖЕЛ на 10% и более в течение 6 мес наблюдения

• Снижение 8рОг ниже 88% во время 6-МТ.

• «Сотовое легкое» на ВРКТ (> 2 баллов по шкале фиброза).

Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение,

Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Наблюдение за больными ИЛФ необходимо для активного выявления случаев прогрессирующего течения заболевания, для оценки динамики симптомов и выявления осложнений терапии.

• Всем пациентам с ИЛФ рекомендуется измерять ФЖЕЛ и ОЬсо для мониторирования течения заболевания в повседневной врачебной практике с интервалом в 3 - 6 мес.

Комментарии: В нескольких когортпых клинических исследованиях подтверждено, что снижение абсолютных значений ФЖЕЛ на 10% (с одновременным снижением ОЬсо или без) либо снижение абсолютных значений ОЬсо на 15% (с одновременным снижением ФЖЕЛ или без) является суррогатным маркером летальности и, при отсутствии других объяснений, маркером прогрессирования заболевания. Прогрессирование болезни также может отражать меньшее (на 5-10%), но неуклонное снижение ФЖЕЛ.

При каждом посещении больного ИЛФ рекомендуется оценивать оксигенацию в покое с помощью пульсоксиметра.

Комментарии: Оксигенация с помощью пульсоксиметра должна оцениваться в покое и при физической нагрузке у всех больных вне зависимости от симптомов, для выявления потребности в кислородотерапии. Такие измерения следует выполнять исходно и через каждые 3-6 мес. наблюдения. При быстром ухудшении респираторных симптомов следует исключить обострение ИЛФ и другие возможные причины, например ТЭЛА, пневмоторакс, респираторную инфекцию, аспирацию.

Комментарии: У больных ИЛФ могут развиваться такие сопутствующие состояния, как ЛГ, ТЭЛА, рак легкого, ИБС, которые влияют на выживаемость. Однако роль рутинного скрининга для диагностики этих состояний и заболеваний у больных ИЛФ (например, ежегодная ВРКТ для ранней диагностики рака легкого) не изучена.

Организация оказания медицинской помощи

Плановое ведение больного с ИЛФ осуществляется в условиях первичной специализированной (амбулаторной) медицинской помощи.

Показания для госпитализации в медицинскую организацию:

• 1. плановая госпитализация в стационар осуществляется для подтверждения диагноза ИЛФ (выполнение хирургической биопсии легкого);
• 2. экстренная госпитализация в стационар осуществляется при обострении ИЛФ (нарастание одышки, ухудшение оксигенации) либо при развитии осложнений ИЛФ (ТЭЛА, острая инфекция нижних дыхательных путей).

• Показания к выписке пациента из медицинской организации:

• 1. стабилизация клинического состояния;
• 2. сатурация крови кислородом не ниже 93% в покое при дыхании комнатным воздухом или на фоне кислородотерапии.

Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболеванияили состояния)

В силу возраста - 60 лет и старше — у больных ИЛФ часто имеются многочисленные сопутствующие заболевания, осложняющие течение и лечение ИЛФ и негативно влияющие на прогноз.

У 12-14% больных ИЛФ развивается периферический рак легкого, чаще аденокарцинома, плоскоклеточный и мелкоклеточный рак. Эти заболевания имеют общие факторы риска и патогенетические механизмы. Однако в силу невысокой частоты такого сочетания доказательная информация по лечению ИЛФ в сочетании с раком легкого отсутствует. В то же время сочетание ИЛФ с раком легкого значительно повышает риск летального исхода по сравнению с больными ИЛФ без рака легкого.

ЛГ - повышение срДЛА > 25 мм рт.ст. по данным катетеризации правых камер сердца - наиболее частое осложнение ИЛФ (20 - 84 %, по данным разных авторов). Формирование ЛГ ведет к усилению одышки, снижению физических резервов пациента, повышает риск летального исхода.

• Большинству больных ИЛФ с ЛГ не рекомендуется назначение специфических препаратов для лечения ЛГ, однако у отдельных больных такая терапия может улучшить легочную гемодинамику и переносимость физической нагрузки.

• Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5) Комментарии: В целом, наиболее обоснованным методом терапии ЛГ при заболеваниях легких остается длительная кислородотерапия в домашних условиях. У больных с тяжелой ЛГ (срДЛА > 35 мм рт.ст.), подтвержденной при катетеризации правых отделов сердца, возможна пробная терапия силденафилом, который может улучшить легочную гемодинамику и переносимость физической нагрузки без ухудшения оксигенации. Также есть отдельные данные о положительных эффектах ингаляционного илопроста (Код АТХ: В01АС11) и бозентана. Необходимы специальные клинические исследования по терапии ЛГ у больных ИЛФ.

ГЭР сопровождается микроаспирацией желудочного содержимого и может рассматриваться как триггер альвеолярного повреждения и фактор, ухудшающий течение ИЛФ, однако нередко протекает бессимптомно.

• Большинству больных ИЛФ с бессимптомным ГЭР рекомендуется медикаментозное лечение ГЭР, хотя у отдельных больных оно нецелесообразно.

• Больным ИЛФ с ГЭР рекомендованы модификация образа жизни (прием малых порций пищи, подъем головного конца кровати), а при клинически значимом ГЭР, не контролируемом медикаментозной терапией, и объективном подтверждении тяжелого кислого рефлюкса рекомендуется фундопликация.

Комментарии: Опубликованы доказательства того, что медикаментозное или хирургическое лечение ГЭР позволяет стабилизировать функцию легких и замедлить прогрессирование ИЛФ. Фундопликация желудка по Ниссену, которая уменьшает как кислотный рефлюкс, так и некислотный рефлюкс и микроаспирацию, улучшает выживаемость пациентов ИЛФ. Модификация образа жизни (прием малых порций пищи, подъем головного конца кровати и др.) являются оправданными рекомендациями для пациентов ИЛФ с симптомами ГЭР.

У 20 - 68% больных ИЛФ встречается ОАС, определяемое как увеличение индекса апноэ-гипопноэ >15 эпизодов в час. Сопряженная с ОАС гиповентиляция усугубляет гипоксемию и ЛГ.

• Всем больным ИЛФ рекомендуется проводить скрининг ночной десатурации с последующей диагностикой ОАС.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

• Больным ИЛФ с ночной десатурацией рекомендуется назначение кислородотерапии во время ночного сна в качестве паллиативного лечения.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5) Комментарии: Диагностика ОАС у больных ИЛФ сложна, так как дневная сонливость и слабость характерны для обоих состояний. В то же время ночная десатурация встречается при ИЛФ достаточно часто. По результатам единичных исследований, СРАР-терапияу больных ИЛФ улучшает качество жизни, однако не влияет на летальность.

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру

Конфликт интересов:

Никто из членов рабочей группы не имеет конфликта интересов, связанного с разработкой и внедрением в клиническую практику данных клинических рекомендаций.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств:

доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кокрановскую библиотеку, базы данных ЕМВА8Е и МЕВЫНЕ. Глубина поиска составляла 10 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

• Консенсус экспертов;

• Оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой.

1. Врачи-терапевты

2. Врачи общей практики (семейные врачи)

3. Врачи-пульмонологи

4. Врачи-рентгенологи

5. Врачи-патологоанатомы

6. Врачи по медицинской реабилитации

Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДЦ) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД)для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций(УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

Порядок обновления клинических рекомендаций.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию - не реже чем один раз в три года,а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение АЗ. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению

Приложение В. Информация для пациента

Идиопатический легочный фиброз - заболевание легких, при котором происходит повреждение и утолщение стенок легочных альвеол. Альвеолы — это маленькие «мешочки», через стенки которых кислород из воздуха проникает в кровь. При поражении альвеол легочная ткань уплотняется (фиброзируется), что приводит к необратимому прогрессирующему снижению функции легких. Синонимами идиопатического легочного фиброза являются: идиопатический фиброзирующий альвеолит, фиброзирующий альвеолит. Как правило, заболевание возникает в возрасте старше 40 лет. К сожалению, до сих пор причина этой болезни не известна.

У кого может возникнуть идиопатический легочный фиброз?

В группе риска находятся:

• курильщики;

• люди, работающие во вредных производственных условиях;

• пациенты с отягощенной наследственностью (если идиопатический легочный фиброз есть у близких родственников).

Симптомы идиопатического легочного фиброза

Как правило, заболевание начинается медленно и незаметно для больного. Для идиопатического легочного фиброза характерны следующие симптомы:

• одышка при физической нагрузке (сначала при большой нагрузке, затем и в

покое).

• сухой кашель;

• утомляемость;

• головокружение;

• тревога;

• снижение веса.

Для подтверждения диагноза врач обязательно должен исключить заболевания легких с известной причиной, которые могут также проявляться кашлем и нарастающей одышкой. Если в результате тщательного обследования причина этих симптомов не найдена, то заболевание считают идиопатическим (неизвестной природы).

При подозрении на идиопатический легочный фиброз минимальный план обследования включает:

• анализ крови;

• исследование функции внешнего дыхания (спирография, а при возможности бодиплетизмография и исследование диффузионной способности легких), которая

помогает более точно определить причину одышки, которая может сопровождать и другие заболевания легких;

• компьютерную томографию легких. В настоящее время компьютерная томография легких является одним из самых точных методов диагностики идиопатического легочного фиброза.

Если после тщательного расспроса, осмотра и проведенных исследований у врача остаются сомнения в диагнозе, то проводится биопсия легких. Биопсия - процедура, при которой хирург оперативным путем получает маленький фрагмент ткани (в данном случае

• легочной ткани). Затем полученный образец под микроскопом исследует врачпатологоанатом для того, чтобы найти признаки конкретного заболевания.

Лечение идиопатического легочного фиброза

К лекарственным препаратам для лечения ИЛФ с доказанной эффективностью относятся только два: нинтеданиб** и пирфенидон**. Данные препараты позволяют приостановить прогрессирование заболевания и, возможно, продлить жизнь пациента. При быстром ухудшении самочувствия, внезапном нарастании одышки необходимо срочно обратиться к Вашему доктору. Такая ситуация часто требует госпитализации в больницу. Для профилактики обострений Ваш лечащий доктор может рекомендовать противогриппозную вакцинацию 1 раз в год и однократную противопневмококковую вакцинацию (для профилактики развития пневмонии). Самым эффективным способом лечения идиопатического легочного фиброза является трансплантация легких - хирургическая операция по замене поврежденных легких на легкие здорового донора.

При идиопатическом легочном фиброзе больному необходимо:

• обязательно прекратить курение (в том числе пассивное), т.к. оно способствует прогрессированию болезни;

• участвовать в программах легочной реабилитации. Инструктор лечебной физкультуры расскажет Вам о различных дыхательных упражнениях, которые способствуют уменьшению одышки и общей слабости;

• при наличии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни лечить это заболевание. Гастроэзофагеальная (желудочно-пищеводная) рефлюксная болезнь - заболевание, при котором происходит заброс небольшого количества кислого содержимого желудка в пищевод и затем в дыхательные пути. Доказано, что это заболевание способствует прогрессированию идиопатического легочного фиброза.

Лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни поможет уменьшить повреждение легких при идиопатическом легочном фиброзе;

• регулярно принимать лекарственные препараты, которые назначил Ваш лечащий врач. В последние годы ведется активная разработка новых препаратов для лечения больных идиопатическим легочным фиброзом. Узнайте у своего лечащего врача о возможности наблюдения и лечения в крупном научно-исследовательском учреждении, где могут быть доступны современные препараты;

• проводить длительную кислородотерапию. При идиопатическом легочном фиброзе со временем развивается гипоксемия (низкое содержание кислорода в крови), которое корректируется длительной ингаляцией кислорода из концентратора.

Приложение Г1-Г2. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических

Ключ (интерпретация): более высокий балл соответствует более тяжелому течению и более неблагоприятному прогнозу ИЛФ. Общий балл (диапазон от 0 до 8) используется для классификации пациентов на I стадию (0-3 балла), II стадию (4-5 баллов) или III стадию (6-8 баллов) по прогнозу 1-, 2- и 3-летней смертности.

Пояснения: шкала САР используется для оценки риска летального исхода у больных

ИЛФ.