Определение

Рак мочевого пузыря (РМП) — тяжелое, в ряде случаев инвалидизирующее заболевание, для которого не разработаны системы активного выявления, требующее тщательной дифференциальной диагностики, имеющее большую склонность к рецидивированию и прогрессированию.

Молекулярная неинвазивная диагностика с определением белковых и цитогенетических онкомаркеров в моче

• Рекомендуется не применять рутинное определение белковых и цитогенетических онкомаркеров в моче для диагностики и динамического наблюдения за пациентами с РМП.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности

Термины и определения

Адъювантная химиотерапия — вид химиотерапии, проводимый после полного удаления первичной опухоли для устранения возможных метастазов.

БЦЖ-терапия - иммунотерапия неактивными бактериями туберкулеза, которую проводят в послеоперационном периоде с целью снизить возможность развития рецидива рака мочевого пузыря с использованием вакцины для иммунотерапии рака мочевого пузыря.

Второй этап реабилитации - реабилитация в стационарных условиях медицинских организаций (реабилитационных центров, отделений реабилитации), в ранний восстановительный период течения заболевания, поздний реабилитационный период, период остаточных явлений течения заболевания.

Неоадъювантная химиотерапия — вид химиотерапии, проводимый непосредственно перед хирургическим удалением первичной опухоли для улучшения результатов операции или лучевой терапии и для предотвращения образования метастазов.

Операция типа Брикера — операция по отведению мочи в выделенный участок подвздошной кишки - создание уростомы или идеального кондуита.

Ортотопическая пластика мочевого пузыря - операция по отведению мочи через мочеиспускательный канал, которая включает использование различных вариантов гастроинтестинальных резервуаров, соединённых с мочеиспускательным каналом; ортотопическое отведение мочи (неоцистис, ортотопическая замена мочевого пузыря).

Первый этап реабилитации - реабилитация в период специализированного лечения основного заболевания (включая хирургическое лечение/химиотерапию/лучевую I 4 терапию) в отделениях медицинских организаций по профилю основного заболевания.

Предреабилитация (ргеЬаЬПйаБоп) - реабилитация с момента постановки диагноза до начала лечения (хирургического лечения/химиотерапии/лучевой терапии).

Третий этап реабилитации - реабилитация в ранний и поздний реабилитационный периоды, период остаточных явлений течения заболевания в отделениях (кабинетах) реабилитации, физиотерапии, лечебной физкультуры, рефлексотерапии, мануальной терапии, психотерапии, медицинской психологии, кабинетах логопеда (учителядефектолога), оказывающих медицинскую помощь в амбулаторных условиях, дневных стационарах, а также выездными бригадами на дому (в том числе в условиях санаторнокурортных организаций).

Трехстаканная проба мочи - это анализ трех порций мочи, полученных при однократном мочеиспускании, который позволяет установить локализацию патологического процесса, вызвавшего повышение количества лейкоцитов и/или эритроцитов в моче.

Трансуретральная резекция мочевого пузыря - это эндоскопическая операция, которая выполняется с целью удаления новообразования/инородного тела мочевого пузыря с последующим микроскопическим исследованием полученной ткани.

Уретерокутанеостомия - хирургическая операция по созданию наружного свища мочеточника путем выведения дистального отдела мочеточника в рану и подшивания его слизистой оболочки к коже.

Уретроцистоскопия - это эндоскопическое вмешательство, которое применяется для визуальной оценки состояния просвета мочеиспускательного канала и мочевого пузыря, уточнения наличия в нем патологических образований, а также одновременного проведения эндоскопических вмешательств.

Уровни достоверности доказательств - отражают степень уверенности в том, что найденный эффект от применения медицинской технологии является истинным. Согласно эпидемиологическим принципам, достоверность доказательств определяется по трем основным критериям: качественной, количественной характеристикам и согласованности доказательств.

Уровни убедительности рекомендаций - в отличие от уровней достоверности доказательств, отражают не только степень уверенности в достоверности эффекта вмешательства, но и степень уверенности в том, что следование рекомендациям принесет в конкретной ситуации больше пользы, чем негативных последствий.

Флюоресцентное исследование - цистоскопия (введение в мочевой пузырь тонкой металлической трубочки с видеокамерой и освещением), которая выполняется с использованием фиолетового света после внутрипузырного введения специального препарата, который проникает в опухолевые клетки и светится ярким цветом.

Этиология и патогенез

РМП - полиэтиологическое заболевание. Значительное число его случаев связано влиянием канцерогенных веществ, выделяемых с мочой, на уротелий.

Курение табака является наиболее значимым фактором риска для РМП. Табачный дым содержит ароматические амины и полициклические ароматические углеводороды, которые выводятся почками. Вероятность развития РМП у курящих мужчин выше на 5060 %, а у женщин на 20-30 % по сравнению с некурящими. Имеется прямая связь между риском развития заболевания, количеством выкуриваемых сигарет, длительностью курения, видом табачной продукции. Результаты метаанализа 216 клинических наблюдений продемонстрировали достоверную взаимосвязь для тех, кто курил ранее, и тех, кто продолжает курить. Продолжительность воздержания после прекращения курения пропорционально сокращает риск развития заболевания. В случае немедленного отказа риск возникновения РМП в течение первых 4-х лет снижался на 40 % и на 60 % - в течение 25 лет.

Взаимосвязь профессиональных вредностей с РМП известна более 100 лет. Было продемонстрировано, что у рабочих красильных и резиновых предприятий смертность от РМП в 30 раз выше, чем в популяции. Большинство канцерогенов — ароматические амины и их производные. В настоящее время установлено около 40 потенциально опасных производств: красильные, резиновые, каучуковые, нефтяные, алюминиевые, текстильные, с использованием смол, пластмасс и т.д. Имеются данные о повышенном риске развития РМП среди водителей автотранспорта. Так, в одном из исследований было установлено, что у водителей грузовиков относительный риск заболевания повышен в 1,17 раза, а у водителей автобусов - в 1,33. Отмечено повышение риска развития заболевания при потреблении воды с высоким содержанием мышьяка (Чили, Аргентина, Тайвань), побочными продуктами хлорирования, полученными при взаимодействии хлора с органическими веществами, содержащимися в воде, которые могут быть канцерогенами. В работе 81етташ С. и соавт. показано, что риск развития заболевания при потреблении хлорированной воды у мужчин возрастает в 1,8 раза, а у женщин - в 1,6. Нет убедительных данных о достоверном влиянии различных продуктов питания.

На возникновение РМП способны влиять следующие лекарственные вещества:

• анальгетики, содержащие фенацетин, - проведено несколько исследований, результаты которых доказали увеличение в 2,0-6,5 раза риска развития РМП при их постоянном применении. В настоящее время данный анальгетик и препараты, содержащие его, изъяты из обращения на территории РФ и многих других стран;

• циклофосфамид - алкалоидное средство, применяющееся для лечения злокачественных опухолей. Результаты проведенных международных исследований продемонстрировали увеличение риска развития РМП более чем в 4,5 раза при его применении;

• пиоглитазон - гипогликемическое синтетическое средство, используемое в лечении инсулино-независимого сахарного диабета. Не применяется в ряде стран по причине достоверных данных о риске возникновения РМП уже в течение первого года.

Радиация увеличивает риск развития РМП у пациентов, перенесших облучение области таза по поводу рака цервикального канала, яичников, предстательной железы, в 1,5-4 раза и пропорционально величине дозы облучения. Наибольший риск развития заболевания выявлен у пациентов, перенесших облучение 5-10 лет назад. Для них характерно развитие высокодифференцированного инвазивного рака. Отмечено, что использование современных подходов облучения с модуляцией интенсивности пучка может улучшить эти показатели, однако требуются отдаленные результаты.

Эндемичные районы: Ближний Восток, Юго-Восточная Азия, Северная Африка. Среди заболевших шистосоматозом РМП развивается чаще, чем в популяции. У мужчин риск развития заболевания повышается в 3,9 раза, у женщин — в 5,7 раз. Характерно развитие плоскоклеточного рака.

Риск развития РМП повышается у пациентов с хроническим циститом, с камнями мочевого пузыря, явлениями уростаза. Для пациентов с длительно стоящими в мочевом пузыре катетерами характерно повышение риска развития аденокарциномы мочевого пузыря.

Особенности кодирования по МКБ-10

По Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (далее - МКБ-10), рак мочевого пузыря имеет код:

С67- Злокачественное новообразование пузыря

Классификация МКБ-О (ВОЗ, 2016)

Инфильтративная уротелиальная карцинома	8120/3
Гнездная (в том числе крупногнездная)
Микрокистозная
Микропапиллярная	8131/3
Лимфоэпителиома-подобная	8082/3
Плазмацитоидная/перстневидноклеточная/диффузная
Саркоматоидная	8122/3
Г игантоклеточная	8031/3
Низкодифференцированная	8020/3
Богатая липидами
Светлоклеточная
Неинвазивные уротелиальные опухоли
Уротелиальная карцинома т зйи	8120/2
Неинвазивная папиллярная уротелиальная карцинома
низкой степени злокачественности	8130/2
Неинвазивная папиллярная уротелиальная карцинома
высокой степени злокачественности	8130/2
Папиллярная уротелиальная опухоль
с низким злокачественным потенциалом	8130/1
Уротелиальная папиллома	8120/0
Инвертированная уротелиальная папиллома	8121/0

Уротелиальная пролиферация с неизвестным злокачественным потенциалом Дисплазия уротелия

Плоскоклеточные опухоли
Чистая плоскоклеточная карцинома	8070/3
Веррукозная карцинома	8051/3
Плоскоклеточная папиллома	8052/0
Железистые опухоли
Аденокарцинома, БДУ	8140/3
- кишечная	8144/3
- муцинозная	8480/3
- смешанная	8140/3
Виллезная (ворсинчатая) аденома	8261/0
Карцинома урахуса	8010/3
Опухоли из эпителия Мюллерова типа
Светлоклеточная карцинома	8310/3
Эндометриоидная карцинома	8380/3
Нейроэндокринные опухоли
Мелкоклеточный нейроэндокринный рак	8041/3
Крупноклеточный нейроэндокринный рак	8013/3
Высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль	8240/3
Параганглиома	8693/1

Классификация

Классификация Т№М (8-е издание)

Классификация ТОМ 2009 года, утвержденная Международным союзом по борьбе с раком (ШСС), обновлена в 2017 г. (8-е издание), но без изменений в отношении опухолей мочевого пузыря.

Добавление (т) должно быть сделано к соответствующей категории Т для указания множественности поражения. Добавление Дз) может быть сделано к категории Т для указания одновременного присутствия карциномы т Ши.

• Тх - первичная опухоль не может быть оценена

• ТО - нет данных о первичной опухоли

• Та - неинвазивная папиллярная карцинома

• Т18 - карцинома т ыш

• Т1 — опухоль распространяется на субэпителиальную соединительную ткань

• Т2 — опухолевая инвазия мышечного слоя

• Т2а - опухолевая инвазия поверхностного мышечного слоя

• Т2Ъ - опухолевая инвазия глубокого мышечного слоя

• ТЗ - опухоль распространяется на паравезикальную клетчатку

• ТЗа - микроскопически

• ТЗЬ - макроскопически

• Т4 — опухоль распространяется на любой из этих органов: предстательную железу, матку, влагалище, стенку таза, брюшную стенку

• Т4а - опухолевая инвазия предстательной железы, или матки, или влагалища

• Т4Ь - опухолевая инвазия стенки таза или брюшной стенки

• № - регионарные ЛУ не могут быть оценены

• N0 - нет метастазов в регионарных ЛУ

• N1 - метастаз в одном регионарном ЛУ малого таза (подчревный, обтураторный, наружный подвздошный или пресакральный)

• N2 - метастазы в нескольких ЛУ малого таза (подчревный, обтураторный, наружный подвздошный или пресакральный)

• N3 - метастазы в общих подвздошных ЛУ (одном или более)

• МО - нет отдаленных метастазов

• М1 — отдаленные метастазы

• М1а - метастазы в лимфатических узлах, не относящихся к регионарным

• М1Ь - другие отдаленные метастазы

Наличие лимфоваскулярной инвазии, а также инфильтрация ЛУ имеют независимое прогностическое значение. Предполагается, что категория рЫ напрямую связана с количеством удаленных ЛУ, правильной регистрацией относительно анатомических структур во время лимфаденэктомии, а также подробным изучением их патологом.

рТNМ - патологоанатомическая классификация Категории рТ, рЫ, рМ соответствуют категориям Т, И, М.

Группировка рака мочевого пузыря по стадиям представлена в табл. 1.

Таблица 1. Группировка рака мочевого пузыря по стадиям

Стадия	Т	N	М
0	а,18	0	0
I	1	0	0
II	2а-2Ъ	0	0
III	За~4а	0	0
	4Ъ	0	0
IV	Любая	1-3	0
	Любая	Любая	1

Наличие инвазии опухоли в собственную пластинку слизистой оболочки имеет важное прогностическое значение. Причем тот факт, что в классификации ВОЗ от 2016 г. также активно обсуждается внедрение новых под стадий (Т1а-Т1Ь), является прямым доказательством этого. Однако оптимального решения по этому вопросу до настоящего времени не принято.

Гистологическая классификация

Классификация ВОЗ (1973 г.)

• 01: высокодифференцированный рак

• 02: умеренно дифференцированный рак

• 03: низкодифференцированный рак

Классификация ВОЗ (2004 г.): папиллярные новообразования

• Папиллярная опухоль уротелия с низким злокачественным потенциалом (РШЬМР)

• Папиллярная уротелиальная карцинома низкой степени злокачественности Папиллярная уротелиальная карцинома высокой степени злокачественности

Классификация ВОЗ (2004 г.): плоские новообразования

I4

• Уротелиальная пролиферация неопределенного злокачественного потенциала (плоское новообразование без атипии или папиллярных элементов)

• Реактивная атипия (плоское новообразование с атипией)

• Атипия неясного генеза

• Дисплазия уротелия

Уротелиальная карцинома т яИи

Р1МЬМР - образование, у которого нет цитологических признаков малигнизации, а нормальные клетки уротелия объединяются в папиллярные структуры. Хотя эти опухоли обладают незначительным риском прогрессирования, они не являются абсолютно доброкачественными и имеют тенденцию к рецидивированию.

Умеренная степень дифференцировки (02), которая была предметом дискуссий в классификации ВОЗ (1973 г.), удалена.

В течение длительного периода времени для классификации уротелиального рака мочевого пузыря использовались две класификации: ВОЗ (1973 г.) и ВОЗ (2004 г.). Однако в настоящее время Всемирная организация здравоохранения, САР (Со11ее Атепсап РаШо1о1з1), 1ССК. (Шегпабопа! СоПаЬогайоп оп Сапсег Керогйп) рекомендуют использовать классификацию 2004 г. - опухоли низкой степени злокачественности и опухоли высокой степени злокачественности.

Карцинома т нИи (С18) - плоская неинвазивная опухоль уротелия высокой степени злокачественности, характеризующаяся своей мультифокальностью с различными локализациями (МП, верхние мочевыводящие пути, протоки предстательной железы и уретра). При цистоскопии часто выглядит как участок воспаления. В случае однозначной оценки необходима биопсия. Без лечения более чем у половины пациентов с С18 отмечается прогрессирование: мышечно-инвазивный рак либо метастазы. Выделяют следующие клинические типы С18:

• первичная - изолированная С18 без предшествующей папиллярной опухоли и предшествующей С18;

• вторичная - С18, выявленная при динамическом наблюдении по поводу предшествующей папиллярной опухоли (без С18);

• конкурирующая - С18, выявленная на фоне другой опухоли.

При оценке наличия/отсутствия С18 в исследуемом материале существует значительная вариабельность среди врачей-патологоанатомов (от 20 до 30 %) (УД 2).

Следует учитывать наличие лимфоваскулярной инвазии после ТУР. Данная ситуация характеризуется высоким риском прогрессирования (УД 3). Некоторые гистологические варианты уротелиальной карциномы (микропапиллярный, плазмоцитоидный, саркоматоидный) наблюдаются редко (5-7 % случаев), но обладают худшим прогнозом, чем классическая уротелиальная карцинома (УД 3). Изучаются различные маркеры РМП с определением их прогностической значимости. Результаты многих исследований являются многообещающими, что приводит к выработке новых, комплексных подходов, основанных на молекулярной классификации. Однако в рутинной практике эти показатели еще не используются.

Клинические проявления заболевания зависят от стадии РМП. Начальные стадии чаще всего протекают бессимптомно либо сходны с симптомами других заболеваний мочевыделительной системы, такими как ИМП, простатит, мочекаменная болезнь и т.д.

Безболевая гематурия является самым распространенным проявлением РМП. Отмечено, что макрогематурия связана с более высокой стадией заболевания по сравнению с микрогематурией при ее первом проявлении.

Учащенное и болезненное мочеиспускание с наличием императивных позывов, тазовая боль - все это может указывать на инвазивные, распространенные формы РМП. Однако в некоторых случаях такие жалобы могут являться симптомами С18.

Появление боли в поясничной области связано с блоком устьев мочеточника опухолью и развитием гидронефроза. Боль в костях часто возникает при метастатическом поражении скелета. Симптомы, свидетельствующие о генерализации процесса: слабость, быстрая утомляемость, резкая потеря массы тела, анорексия.

Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состоянии), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Критерии установления диагноза/состояния: 1. Данные анамнеза. 2. Данные физикальноео обследования. 3. Данные лабораторных исследований. 4. Данные инструментального обследования. 5. Данные патолого-анатомического исследования. Клинический диагноз основан на следующих результатах обследования:

1. Физикалъный осмотр, данные анамнеза (макрогематурия) позволяют заподозрить новообразование мочевого пузыря.

2. Лабораторные исследования могут выявить наличие эритроцитов в моче.

3. Применение цистоскопии наиболее полно позволяет оценить состояние полости мочевого пузыря.

4. Заключение патолого-анатомического исследования опухолевого материала (биопсия новообразований).

5. Данные лучевых методов диагностики позволяют корректно стадироватъ заболевание.

Жалобы и анамнез

Жалобы и анамнез описаны в разделе «Клиническая картина».

Физикальное обследование

• Рекомендуется всем пациентам проводить физикальное обследование для оценки общего состояния пациента.

Комментарии: физикальное обследование включает в себя бимануальную ректальную и вагинальную пальпацию. Пальпируемая опухолевая масса может быть выявлена у пациентов с местно-распространенными опухолями. Во время наркоза, до и после проведения ТУР МП также целесообразно бимануальное исследование, чтобы оценить, имеется ли пальпируемая масса и фиксирована ли опухоль к стенке таза. Однако, учитывая несоответствие между бимануальным исследованием и стадией рТ после цистэктомии (ЦЭ) (11 % клинической переоценки и 31 % недооценки), при интерпретации данных бимануального исследования рекомендуется соблюдать определенную осторожность.

При массивной гематурии имеются проявления анемии - бледность кожных покровов, слабость, вялость.

• Рекомендуется всем пациентам при физикальном осмотре выполнить пальпацию мочевого пузыря, области почек с определением симптома

поколачивания; проведение тщательного осмотра и пальпации зон возможного лимфогенного метастазирования для верификации диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: при немышечно-итазивпых формах РМП бимануальные манипуляции нецелесообразны. В случае тампонады мочевого пузыря, острой задержки мочи переполненный МП пальпируется над лоном, а пациента беспокоят постоянные позывы на мочеиспускание, ощущение распирания в проекции мочевого пузыря, боль в надлобковой области. В то же время при увеличении объема опухоли снижается емкость МП, нарушается его резервуарная функция, что проявляется постоянными позывами на мочеиспускание с небольшим количеством выделяемой мочи, частичным недержанием. При блоке опухолью устья мочеточника и развитии гидронефроза положителен симптомф поколачивания, пальпируется увеличенная почка. При местно-распространенном процессе информативна бимануальная пальпация МП, которая позволяет оценить размеры, подвижность опухоли, наличие инфшътрации окружающих тканей.

Лабораторные диагностические исследования

• Рекомендуется всем пациентам проведение цитологического исследования мочи (исследования мочи для выявления клеток опухоли) или промывных вод из полости МП перед выполнением трансуретральной резекции (ТУР) для верификации диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: наиболее адекватным материалом является взятие промывных вод при цистоскопии. ЦП мочи имеет высокую чувствительность при Т1 и 03 (84 %), в случае Та и 01 - низкую (16 %). Чувствительность при С18 составляет 28—100 % (УД 1В). Данную методику необходимо использовать в качестве дополнения к цистоскопии. Тем не менее, стоит отметить, что положительные результаты цитологического исследования могут указывать на наличие опухоли в любом отделе мочевыводящих путей. Однако, негативные результаты не исключают наличие опухоли.

• Рекомендуется всем пациентам проводить патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала, полученного с помощью ТУР для верификации диагноза.

А

Комментарии: патоморфологическое исследование образца является важным в диагностике и лечении РМП. Требуется тесное сотрудничество между врачамихирургами и врачами-патологоанатомами. Высокое качество предоставленной ткани и клиническая информация необходимы для правильной диагностической оценки. Наличие мышечной ткани в материале необходимо для правильного установления категории Т. В сложных случаях следует рассмотреть вопрос о дополнительном пересмотре материала опытным врачом-патологоанатомом.

Важно наличие в направлении на патологоанатомическое исследование анамнестических и клинических данных: наличие рецидивов, химиотерапии, лучевой терапии, БЦЖ-терапии в анамнезе, локализация опухоли, уни- или мультицентрическое поражение.

В патологоанатомическом заключении после трансуретральной резекции мочевого пузыря следует указывать:

— гистологический тип опухоли;

• процент гетерологической дифференцировки (плоскоклеточной/ железистой/трофобластической и т.п.) и/ти специфического подтипа уротелиальной карциномы при наличии гистологическую степень злокачественности опухоли (грейд) наличие инвазии в субэпителиалъную строму и мышечный слой стенки наличие или отсутствие мышечного слоя наличие лимфоваскулярной инвазии наличие неинвазивной опухоли, карциномы т $Ии стадию по ТИМ гистологический код по МКБ-О

Время Холодовой ишемии (промежуток времени от прекращения кровообращения в органе до его адекватной фиксации) не должно превышать 2 часов. Операционный материал рекомендуется предварительно фиксировать в 10% нейтральном формалине в течение 10-12 часов перед забором фрагментов в гистологические кассеты (вырезкой). К предварительной фиксации образец необходимо подготовить: вскрыть просвет мочевого пузыря по передней стенке Т- или У-образным разрезом от устья уретры и/или наполнить просвет мочевого пузыря формалином, перед его погружением в достаточный объем фиксирующей жидкости (в 10-20 раз превышающий объем образца). При макроскопическом исследовании оценивается максимальный размер опухоли и протяженность/глубина инвазии. Все доставленные с мочевым пузырем органы и их фрагменты (единым блоком/ или отдельно) должны быть описаны, измерены и исследованы гистологически.

В патологоанатомическом заключении после цистэктомии следует указывать:

- гистологический тип опухоли

• наличие гетерологической дифференцировки (плоскоклеточной/ железистой/ трофобластической и т.п.) и/или специфического подтипауротелиальной

карциномы и их долю от опухоли

I

• наличие неинвазивной опухоли, карциномы т к Ни —

• -гистологическую степень злокачественности опухоли (грейд) глубину инвазии (по данным микроскопического исследования) наличие лимфоваскулярной инвазии статус краев резекции количество удаленных и метастатически измененных лимфатических узлов стадию ТЫМ гистологический код по МКБ-О. Для патологоанатомического исследования биопсийного (операционного) материала необходимо использовать классификацию ВОЗ 2016 г. Необходимо указывать стадию и степень злокачественности опухолевого процесса при исследовании каждый раз, когда используется термин «немышечно-инвазивный РМП». Использовать термин «поверхностный РМП» не рекомендуется.

Инструментальные диагностические исследования Цистоскопия

Диагностика папиллярных форм РМП напрямую зависит от цистоскопического исследования и гистологического заключения на основании Холодовой , щипковой биопсии или ТУР-биопсии. В случае подозрения на С18 обязательным является также цитологическое исследование и выполнение множественной рандомной биопсии стенок МП.

• Рекомендуется проведение цистоскопии (стандартной или флюоресцентной/фотодинамической) всем пациентам при подозрении на РМП для верификации диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности доказательств -1 ).

Комментарии: Цистоскопия может быть проведена как амбулаторная процедура. С помощью гибкого цистоскопа с трансуретральным введением местного анестетика достигается лучшая переносимость, особенно у мужчин. Для предупреждения пропуска опухоли должен быть выполнен тщательный осмотр всего эпителия, выстилающего полость МП. Если опухоль МП визуализирована при ранее выполненных визуальных методах исследования, диагностическую цистоскопию можно не выполнять, так как этим пациентам показано проведение ТУР.

Диагностическая цистоскопия не должна заменять цитологическое исследование или какие-либо другие неинвазивные методы. При цистоскопии рекомендовано описать все макроскопические характеристики опухоли:

• локализация; размер; количество; внешний вид; характер роста (экзофитный, эндофитный, смешанный); патологические участки слизистой оболочки; слизистая оболочка мочеиспускательного канала.

Рекомендуется использовать схему строения МП. При проведении диагностической уретроцистоскопии и выявлении новообразования рекомендована биопсия либо выполнение ТУР-биопсии.

Использование флюоресцентной цистоскопии позволяет более точно проводить исследование и более четко определять границы измененных участков, особенно при С18 (УД 1). ФД проводится в фиолетовом свете после внутрипузырной экспозиции фотосенсибилизатора аминолевулиновой кислоты (сенсибилизирующий препарат, используемый для фотодинамической/лучевой терапии). Чувствительность ФД составляет 80—96%, специфичность — 65-70 %. Такие факторы, как воспалительный процесс, ТУР, проведенная в ближайшие 3 мес. БЦЖ-терапия, снижают качество метода, увеличивая ложноположителъные результаты. Другими исследованиями было подтверждено, что в опытных руках частота ложноположительных ответов при ФД была сопоставима с результатами цистоскопии в белом свете.

Альтернативным вариантом может быть узкоспектралъная визуализация (паггом Ьапс1 таДпу, ЫВ1), не требующая введения сенсибилизирующих препаратов, используемых для фотодинамической/лучевой терапии. Благодаря специальным фильтрам увеличивается контрастность между неизмененной слизистой и гиперваскулярной опухолевой тканью. Когортные проспективные исследования продемонстрировали преимущество данного метода при выявлении рецидивов, а также более прецизионное выполнение на его фоне ТУР. Однако рандомизированные исследования не показали достоверной разницы в выявлении рецидивов, а также преимуществ данного метода при оценке прогрессирования и смертности.

При визуализации подозрительных участков, в случае положительной цитологии, при динамическом контроле, особенно если в анамнезе были ТУР по поводу С18 или ТЮЗ, - во всех случаях показана холодовая биопсия как отдельных участков, так и всех стенок МП.

• Рекомендуется пациентам выполнение случайной множественной биопсии для оценки распространения опухолевого процесса при ТШЗ/С18 из следующих участков МП:

• треугольник Льето;

|

• верхушка мочевого пузыря;

• правая, левая, передняя и задняя стенки МП;

• простатический отдел уретры.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности

Ультразвуковая диагностика

• Рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ) почек и МП пациентам с гематурией в качестве первичной диагностики, УЗИ дает возможность оценить расположение, размеры, структуру, характер роста, распространенность опухоли, измерить емкость мочевого пузыря, оценить деформацию стенок. Во время проведения исследования также возможно визуализировать зоны регионарного метастазирования, верхние мочевыводящие пути (ВМП), наличие или отсутствие гидронефроза. Пациентам с подтвержденным РМП рекомендуется проведение УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: УЗИ проводят трансабдоминально, трансректально (у женщин - трансвагинально) при наполненном МП. Необходимо выполнять УЗИ печени и парааорталъной зоны при высокой вероятности распространенного процесса. Информативность метода резко снижается при опухолях размером менее 5 мм, а также при стелющемся и инфилътративном характере роста опухоли, при фиксированном внутрипузырном сгустке, при отеке стенки пузыря. По эффективности выявления и оценке распространенности опухоли мочевого пузыря метод УЗИ уступает магнитнорезонансной (МРТ) и компьютерной томографии с контрастным усилением.

• Рекомендуется в качестве первичной диагностики всем пациентам с подозрением на РМП проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов малого таза.

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств -1 ).

• Рекомендуется в качестве первичной и уточняющей диагностики всем пациентам с ; подозрением на РМП проведение обследования потенциальных зон распространения опухоли (лимфатические узлы, печень, кости, верхние отделы мочевого тракта и легкие):

• МРТ малого таза (согласно рекомендаций У1-КАБ8) и брюшной полости с контрастированием (как альтернатива - КТ брюшной полости и малого таза с контрастированием). При отсутствии признаков местного и регионарного поражения по данным МРТ (КТ) расширение объема исследования не требуется, рекомендуется проведение рентгенографии органов грудной клетки;

• МРТ малого таза (согласно рекомендаций У1-КАБ8) и брюшной полости с контрастированием (как альтернатива - КТ брюшной полости и малого таза с ) контрастированием). При получении сведений за регионарное распространение по данным МРТ (КТ) требуется расширение объема исследования - КТ грудной полости.

• Проведение МРТ головного мозга целесообразно только при наличии неврологической симптоматики, указывающей на метастазирование в ткань и оболочки головной мозг.

• Позитронно-эмиссионная томография всего тела, совмещенная с КТ (ПЭТ/КТ), может использоваться как дополнительный метод обследования при подозрении на отдаленные метастазы при стадии Т>2. ПЭТ/КТ не используется для Т-стадирования и определения распространённости опухоли по мочевыводящему тракту Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Во всех случаях пациентам с подозрением на РМП целесообразно начинать исследование с МРТ малого таза по специальной методике (рекомендации VIКАВ8) для оценки вероятности мышечной инвазии согласно критериев У1-КАВ8 (как менее информативная альтернатива — КТ с контрастным усилением). Лучевые исследования лучше проводить до цистоскопии и внутрипузырных манипуляций, т.к. информативность в первые 7 дней после этого снижается. При этом следует понимать, что метод МРТ ограничен в визуализации опухолей Та-Т1 и выявлении признаков микроскопической инвазии за пределы стенки (ТЗа). Следует понимать, что при правильно проведенном МРТ-сканировании (согласно рекомендациям У1-КАВ8) возможно визуализировать слои стенки мочевого пузыря, а

2 5 также четко дифференцировать границы и структуру других органов малого таза в отличии от КТ. Поэтому МРТ обладает высокой чувствительностью и специфичностью в определении глубокой инвазии рака мочевого пузыря - около 90 %>. Особенно высокие показатели зарегистрированы на приборах с индукцией магнитного поля (напряженностью) 3,0 Тл [ПО, 111]. Оба метода (КТ и МРТ) примерно одинаково эффективны в оценке поражения лимфатических узлов и висцеральных очагов на основе критерия максимального поперечника (8 мм - для тазовых и 10 мм - для абдоминальных групп лимфатических узлов). Проведение МРТ головного мозга целесообразно только при наличии неврологической симптоматики, указывающей на метастазирование в ткань и оболочки головной мозг.

• Рекомендуется выполнять сцинтиграфию костей всего тела (остеосцинтиграфию) после установления диагноза РМП при подозрении на метастатическое поражение костей скелета вне зависимости от клинической стадии.

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2).

Иные диагностические исследования

• Рекомендуется проводить диагностику и динамическое наблюдение пациентов с наследственными онкологическими синдромами с участием врача-генетика (медико-генетическое консультирование пробанда, а также его родственников - возможных носителей патогенной мутации).

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: наследственный РМП встречается в недифференцированной когорте пациентов с частотой около 0,5-1% и относится, в основном, к проявлениям синдрома Линча — наследственного онкологического синдрома, который обусловлен мутацией в одном из генов системы репарации неспаренных нуклеотидов (ММК - тгзта(ск герат дефсгепсу): МЬН1, М8Н2, М8Н6, РМ81, РМ82 или ЕРСАМ. При этом синдроме в порядке убывания по частоте встречаемости описаны колоректальный рак , эндометриоидный рак, рак яичников, рак желудка, уротелиальные карциномы различных отделов мочевыделительной системы, рак предстательной железы и некоторые другие типы опухолей. РМП чаще развивается при мутации в М8Н2. На наследственный характер заболевания может указывать молодой возраст пациента, неблагоприятный семейный онкологический анамнез, первично-множественные опухоли, в анамнезе пациента - новообразования в других органах-мишенях синдрома Линча. Молекулярно­ генетическая диагностика заключается в анализе микросателлитной нестабильности, высокую степень которой (статус М81-Н) рассматривают как вероятное подтверждение заболевания. Минимальная панель из 5 мононуклеотидных 8ТР-маркеров, зачастую используемая при колоректальном раке, в опухолях других типов обладает недостаточной чувствительностью. В связи с этим статус М81-Н в уротелиальных карциномах следует определять с помощью ИГХ-анализа и выявления потери экспрессии одного из ключевых участников системы репарации неспаренных оснований: МЬН1, М8Н2, М8Н6 или РМ82. В случае выявления М81-Н наиболее информативным генетическим исследованием является определение герминальной мутации в генах-кандидатах синдрома Линча с помощью высокопроизводительного секвенирования (ВПС, англ. аналог—N08, пех( епегаИоп хециепстр) панели генов ММК. В отдельных случаях РМП может развиваться у носителей герминальных мутаций в генах ВЕСА 1/2, М11ТУН, КВ1 и некоторых других. Если молодой пациент не удовлетворяет диагностическим критериям синдрома Линча, то ему может быть выполнено ВПС экзома или мультигенной онкологической панели.

Иные диагностические исследования могут понадобиться для дифференциальной диагностики РМП со следующими заболеваниями:

• воспалительные заболевания мочевыводящих путей; нефрогенная метаплазия; аномалии развития мочевыделительного тракта; тоскоклеточная метаплазия уротелия; доброкачественные эпителиальные образования мочевого пузыря; туберкулез; сифилис; эндометриоз; хронический цистит; метастазирование в мочевой пузырь меланомы, рака желудка и других опухолей (крайне редко).

Первичная и уточняющая диагностика рака мочевого пузыря

Рисунок 1. Схема первичной диагностики рака мочевого пузыря

Рисунок 2. Схема уточняющей диагностики рака мочевого пузыря

Таблица №7: Первая линия системной противоопухолевой терапии

• 'ЕСООР8> 1; СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 снижение слуха> 2 степени; периферическая нейропатия > 2 степени; СН класса ИШУНА.

• 2 Критерии РКИ ЕОКТС 30986 (Р8ЕСОО>2; СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 ЕСООР8 2 и

• СКФ <60 мл/мин/1,73 м2).

• Для атезолизумаба положительной является экспрессия >5% (Уеп1апаPD-L1

• (8Р142) Аззау (Уеп1апаМеШса18у81ет5,1пс.))

• Для пембролизумаба положительной является экспрессия >10% (тест-система

БакоPD-L1 1НС 22СЗ РЬагтБхАззау (БакоМойЬАтепса, 1пс.))

Группа	Режим	Альтернативный
	предпочтения	режим
Нет противопоказаний к цисплатину1	ОС	ОС + атезолизумаб**
	МУАС

	сММУАС
Естьпротивопоказания к цисплатину, нет	ОагЬоОет	ОагЬоОет	+
противопоказаний к карбоплатину2, РБ-Ь-		атезолизумаб**
Есть противопоказания к цисплатину, нет	ОагЬоОет	ОагЬоОет	+
противопоказаний к карбоплатину2, РБ-	Атезолизумаб *3	атезолизумаб**
Ь+	Пембролизумаб *4
Есть противопоказания к препаратам	Доцетаксел**	Атезолизумаб**
платины	Шаклитаксел**	Пембролизумаб**
	Г емцитабин**
При контроле над опухолью после 4-6	Авелумаб**
циклов ХТ, основанной на препарате
платины

■ЕСООР8> 1; СКФ < 60 мл/мин/1,73 м снижение слуха > 2 степени; периферическая нейропатия > 2 степени; СН класса ИШУНА.

2 Критерии РКИ ЕОКТС 30986 (Р8ЕС0О 2; СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 ЕСООР8 2 и СКФ <60 мл/мин/1,73 м2).

3Для атезолизумаба положительной является экспрессия >5% (Уеп1апаPD-L1 (8Р142) Аззау (Уеп1апаМесИса18у81:етз, 1пс.))

4Для пембролизумаба положительной является экспрессия >10% (тест-система ОакоРБ-Е11НС 22СЗ РЬапгЮхАззау (БакоКог&Атепса, 1пс.))

Лечение 1 линии	Лечение 1 линии	Режим предпочтения	Режим предпочтения		Альтернативный
					режим
Химиотерапия,		Пембролизумаб			Атезолизумаб**
основанная	на				Ниволумаб**
препаратах					Винфлунин
платины					Паклитаксел**
					Доцетаксел**
Химиотерапия,		Атезолизумаб**			Винфлунин
основанная не	на
препаратах
платины
Иммунотерапия		Режимы химиотерапии, не использованные
ингибиторами		ранее или использованные за 12 и более
иммунных		месяцев до	прогрессирования,	с
контрольных точек		достигнутым эффектом или стабилизацией

Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапию,

Лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

3.1.1. Трансуретральная резекция

• Рекомендуется начинать лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (ИМИ РМП) с ТУР мочевого пузыря (за исключением пациентов с тотальным поражением МП - таким пациентам показана ЦЭ).

Комментарии: При ТУР МП удаляют все видимые опухоли. Отдельно удаляют экзофитный компонент и основание опухоли. Это необходимо для правильного установления стадии заболевания (рТ), так как в зависимости от полученных результатов вырабатывают дальнейшую тактику лечения пациента. Проведение ТУР МП с последующим патоморфологическим исследованием - главный этап в лечении НМИ РМП, Целью лечения в данном случае является удаление существующей опухоли с профилактикой рецидива заболевания и предотвращением развития инфильтративной опухоли.

Наиболее распространенными осложнениями ТУР МП являются:

• кровотечения (интраоперационные и послеоперационные), иногда требующие открытого хирургического вмешательства;

• перфорация стенки мочевого пузыря (внутрибрюшинная перфорация требует лапаротомии или лапароскопии, дренирования брюшной полости, ушивания дефекта стенки мочевого пузыря).

• Рекомендуется выполнять повторную ТУР (зесопсйоок) для верификации диагноза в следующих случаях:

• после неполной первоначальной ТУР - для исключения опухолей ТаС1 и первичного РМП, если после первоначальной резекции в образце не было мышечной ткани;

• во всех случаях опухолей Т1;

• при всех опухолях 03.

Комментарии: Проведение повторной ТУР является обязательной манипуляцией у пациентов группы высокого риска. Исследования демонстрируют достоверные различия в безрецидивной выживаемости и выживаемости без прогрессии. Повторная ТУР выполняется через 2-6 недель после первичной процедуры.

При некоторых экзофитных опухолях возможна резекция единым блоком (еп Ыос) с использованием моно- или биполярного тока, а также современных методов: лазероь (тулиевый и голъмиевый) Такая методика обеспечивает высокое качестве морфологического материала с наличием мышечного слоя в 96-100% случаев.

3.1.2. мочевого пузыря после трансуретральной резекции

3.1.2.1. Однократная немедленная внутрипузырная инстилляция

химиопрепарата

При использовании ТУР можно полностью удалить макроопухоль, но невозможно повлиять на микроочаги. В результате возникают рецидивы, которые могут в дальнейшем прогрессировать до МИ РМП. Поэтому необходимо рассмотреть вопрос об адъювантной терапии у всех пациентов.

• Рекомендуется однократная немедленная (в первые 6 часов после ТУР) внутрипузырная инстилляция химиопрепарата (противоопухолевого антибиотика или родственного соединения) всем пациентам с ИМИ РМП вне зависимости от группы риска для снижения частоты развития рецидивов.

Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности доказательств -1 ).

Комментарии: При лечении пациентов с НМИ РМП с высокой вероятностью развития рецидива в первые 3 мес. наблюдения рекомендуется рассматривать назначение адъювантной терапии. Применение внутрипузырной химиотерапии приводит к снижению рецидивов, увеличению продолжительности безрецидивного течения, однако не сказывается на частоте прогрессирования процесса и показателях выживаемости.

Ранняя послеоперационная инстилляция не проводится в случаях явной или предполагаемой перфорации стенки мочевого пузыря, а также при гематурии, когда требуется промывание полости МП. В данном случае среднему медицинскому персоналу необходимо давать четкие инструкции по контролю свободного оттока жидкости по мочевому катетеру. Необходимость в проведении адъювантной внутрипузырной терапии зависит от прогноза рецидива заболевания.

В группе пациентов низкого риска немедленная однократная химиотерапия проводится в качестве полной (завершенной) адъювантной терапии. Данной категории пациентов не требуется лечения до последующего рецидива. Однако для других групп риска однократная немедленная инстилляция является недостаточной из-за высокой вероятности развития рецидива и/или прогрессирования.

• Рекомендуется проводить внутрипузырную экспозицию митомицином** или доксорубицином** всем пациентам с НМИ РМП в течение 1 часа для минимизации побочных эффектов.

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Длительность экспозиции химиопрепарата также регламентирована. При сравнении 0,5 и 1-часовой экспозиций достоверной разницы в безрецидивной выживаемости не отмечено. 3.1.2.2. Адъювантная внутрипузырная терапия

Выбор тактики дальнейшего лечения и наблюдения определяетя на основании таблиц и номограмм, предложенных Европейской ассоциацией по изучению и лечению рака в 2006г. В зависимости от прогностических факторов возникновения рецидива и прогрессии у пациентов с ИМИ РМП рекомендована выработка дальнейшей тактики лечения.

• Рекомендуется проведение цистоскопии пациентам с ИМИ РМП группы низкого риска после выполнения ТУР и однократной инсталляции химиопрепарата из группы противоопухолевых антибиотиков (доксорубицин , митомицин) с целью динамического наблюдения.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности

Комментарии: группа высокого риска-уровень инвазиирТ1, дифференцировка 03, множественные и рецидивные опухоли; С18, а также большие опухоли (более 3 см), рТаО!2 при возникновении рецидива в течение 6 мес. после операции. Эта группа прогностически неблагоприятная. Эффективность внутрипузырной химиотерапии значительно ниже. Вариант выбора у данных пациентов при неэффективности комбинированного органосохраняющего лечения - ЦЭ. Риск рецидива и прогрессирования опухоли за 5 лет - до 84 и 55% соответственно. Смертность за 10 лет - 36,1 %. Индукционные инстилляции вакцина для иммунотерапии рака мочевого пузыря классически выполняются в соответствии с эмпирической 6-недельной схемой, которая была предложена Мога1ез и соавт. • Рекомендуется проведение внутрипузырной БЦЖ-терапии с использованием полной дозы в течение 1-3 лет пациентам с НМИ РМП групп промежуточного и высокого риска развития рецидива и прогрессирования для достижения ремиссии.

Комментарии: в мета-анализе положительный эффект наблюдался только у пациентов, получивших БЦЖ-терапию по поддерживающей схеме. Используется много различных поддерживающих режимов: от 10 инстилляций, проведенных в течение 18 недель, до 27 более чем за 3 года. С помощью мета-анализа невозможно было определить, какая поддерживающая схема вакцины была наиболее эффективной. Преимущество иммунотерапии перед митомицином в предупреждении развития рецидива и прогрессирования появляется только при применении БЦЖ-терапии продолжительностью не менее 1 года. Оптимальное количество, частота и длительность поддерживающих индукционных инстилляций остаются неизвестными. Однако результаты рандомизированного контролируемого исследования, куда вошли 1355 пациентов, показали, что проведение поддерживающей БЦЖ-терапии в течение 3 лет с использованием полной дозы вакцины снижает частоту рецидивирования по сравнению с 1 годом лечения в группе высокого риска, но это не относится к пациентам с промежуточным риском. Не наблюдалось различий при сравнении показателей прогрессирования или общей выживаемости. Рекомендуется пациентам с опухолью в простатической части уретры выполнение ТУР предстательной железы с последующими внутрипузырнымн инстилляциями вакциной для иммунотерапии рака мочевого пузыря с целью снижения частоты рецидивов.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: первые инстилляции проводятся через 3-4 нед. после ТУР. Вакцина для иммунотерапии рака мочевого пузыря: 50—100 мг в 50мл физиологического раствора натрия хлорида. Вводится еженедельно, в течение 6 нед, далее - ежемесячно на протяжении 1 года, либо по схеме: 3 недельные циклы каждые 3, б, 12, 18, 24, 30, 36 мес. При БЦЖ-рефрактерных опухолях целесообразно выполнение радикальной ЦЭ.

• Не рекомендуется проведение внутрипузырной инстилляции вакцины для|| иммунотерапии рака мочевого пузыря в следующих случаях:

• в течение первых 2 недель после ТУР;

• пациентам с макрогематурией;

• после травматичной катетеризации;

• пациентам с наличием симптомов ИМП.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: наличие лейкоцитурии или асимптоматической бактериурии не является противопоказанием для проведения БЦЖ-терапии, в этих случаях нет необходимости в проведении антибиотикопрофилактики. Системные осложнения могут развиться после системной абсорбции лекарственного препарата. Таким образом, следует учитывать противопоказания к внутрипузырной инстилляции. Рекомендуется с осторожностью проводить внутрипузырную БЦЖ-терапию пациентам для минимизации осложнений, вследствие большого количества побочных эффектов по сравнению с внутрипузырной химиотерапией [207, 208,

• ’ 209,210].

Уровень убедительности рекомендаций — А (уровень достоверности

Лечение мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

3.2.1. Радикальная цистэктомия

Радикальная ЦЭ является стандартным методом лечения, локализованного МИ РМП. Современное состояние проблемы все чаще требует более индивидуального подхода в лечении инвазивных и распространенных форм РМП. Оценка качества жизнь, работоспособность, ожидаемая продолжительность жизни, общее состояние пациента на момент операции - все это формирует новые тенденции в терапии, такие как комбинированные варианты химиолучевого лечения и органосохраняющей операции.

Время от момента постановки диагноза до момента проведения операции точно не установлено, однако имеются данные, что выживаемость была выше в группе пациентов, которым выполнили операцию в течение 90 дней (УД 2).

• Рекомендуется выполнение радикальной ЦЭ пациентам группы высокого риска РМП при Т2-4аМ)М0 для достижения ремиссии

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии; Показатели смертности ниже в центрах с большим опытом выполнения радикальной ЦЭ, общая 5-летняя выживаемость после ЦЭ составляет в среднем 40-60%

##:

• рТ1 - 75-83%; рТ2 63-70%; рТЗа -47-53%; рТЗЪ 31-33%; р Т 4 - 19-28%. Рекомендуется выполнение радикальной ЦЭ пациентам, резистентным к химиолучевому лечению, при наличии свища, пациентам с тазовой болью, а также при рецидивирующей гематурии в качестве паллиативной помощи.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: общее количество осложнений ЦЭ составляет 9,7-30,0%. Частота гнойно-септических осложнений достигает 0,28-30%. Летальность после операции — 1,25,1%. Интраоперационные осложнения достигают 5,3-9,7%. Кровотечения составляют 3-7%. Ранения прямой кишки при наличии лучевой терапии в анамнезе — 20-27%, без лучевой терапии - 0,5-7,0 %>.

Наиболее распространенные послеоперационные осложнения: лимфорея 0-3 %; кишечная непроходимость -1 -5 %; желудочно-кишечные кровотечения —1,5-2 %; поздние послеоперационные осложнения в виде эректильной дисфункции — в 30-85 % случаев; лимфоцеле - 0,1-2,6 %;

Щ

• грыжи передней брюшной стенки - в 1,5-5,0 % случаев.

Наличие только одного метастатического ЛУ (N1) не препятствует выполнению ортотопической пластики, но не в случае N2-3.

У мужчин объем радикальной ЦЭ включает: удаление единым блоком (еп Ыос) мочевого пузыря с участком висцеральной брюшины и паравезикалъной клетчаткой, предстательной железой и семенными пузырьками; тазовую (подвздошно-обтураторную) лимфаденэктомию. При опухолевом поражении простатической части уретры рекомендовано выполнение уретерэктомии. Также у мужчин возможно проведение нервосберегающей операции с сохранением кавернозных сосудисто-нервных пучков с целью профилактики развития эректильной дисфункции.

Женщинам рекомендован объем радикальной ЦЭ, включающий переднюю экзентерациюЩ таза и двустороннюю тазовую лимфаденэктомию: удаление мочевого пузыря с участком висцеральной брюшины и паравезикалъной клетчаткой, удаление матки с придатками, резекцию передней стенки влагалища.

• Рекомендуется удаление регионарных лимфатических узлов в ходе выполнения радикальной ЦЭ. Выполнение расширенной лимфаденэктомии улучшает показатели выживаемости после радикальной ЦЭ по сравнению со стандартной методикой.

Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии; объем тазовой лимфодиссекции включает в себя удаление ЛУ в области наружных и внутренних подвздошных сосудов, в обтураторной ямке, а также пресакралъных ЛУ Расширенная лимфодиссекция также подразумевает удаление ЛУ в области общих подвздошных сосудов до верхней границы — бифуркации аорты. Если краниальной границей служит нижняя брыжеечная артерия, то лимфодиссекция является суперрасширенной [161—165]. Оптимальный объем лимфаденэктомии не определен, однако преимущественное число рандомизированных исследований демонстрирует целесообразность выбора в пользу расширения границ лимфодиссекции как по показателям выживаемости без рецидива и прогрессии, так и по общей выживаемости.

• Не рекомендуется при выполнении радикальной ЦЭ удаление уретры, которая может служить в дальнейшем для отведения мочи.

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Целесообразно сохранение уретры при отсутствии позитивного хирургического края.

3.2.1.1. Лапароскопическая и робот-ассистированная цистэктомия

Использование лапароскопической техники достаточно давно внедрено в практику и имеет большое количество публикаций, посвященных малоинвазивной методике. Эра робот-ассистированных операций - самая молодая среди всех существующих, однако число печатных работ по этой технологии конкурирует с таковыми по лапароскопии. Стоит отметить, что большинство представленных данных имеет низкий уровень доказательности - 4. По-видимому, это обусловлено некорректной стратификацией пациентов. Лапароскопическая и робот-ассистированная ЦЭ рекомендованы к применению у пациентов с РМП, однако до сих пор остаются в фазе изучения. Лапароскопическая и робот-ассистированная техника могут применяться для лечения пациентов как с ИМИ, так и с МИ РМП.

3.2.1.2. Варианты деривации мочи

Радикальная ЦЭ включает два непрерывных этапа: удаление мочевого пузыря с лимфодиссекцией и реконструктивно-пластический компонент. Вторым непрерывным этапом и является выбор способа деривации мочи. Возраст >80 лет является противопоказанием к формированию резервуара.

Классификация видов деривации мочи:

• наружное отведение мочи (уретерокутанеостомия, кишечная пластика с формированием «сухих» и «влажных » стом), создание мочевых резервуаров, обеспечивающих возможность самостоятельного контролируемого мочеиспускания: ортои гетеротопическая пластика мочевого пузыря; отведение мочи в непрерывный кишечник (уретеросигмостомия, операция Магпг-роисИ II).

• Рекомендуется при выборе способа деривации мочи подбирать метод, обеспечивающий пациенту высокий уровень качества жизни и наименьшее количество послеоперационных осложнений.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности

У пациентов пожилого возраста или имеющих выраженные сопутствующие патологии предпочтительным методом является уретерокутанеостомия. Время операции, частота осложнений, пребывание в реанимации и длительность нахождения в стационаре ниже у пациентов после выведения мочеточников на кожу. При наружном отведении мочи пациенту необходимы мочеприемники.

• Рекомендуется выполнять уретерокутанеостомию у пациентов с генерализованным или обширным местно-распространенным процессом прйк проведении ЦЭ с целью быстрого восстановления и проведения последующих этапов лечения.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: существует вероятность стеноза уретерокутанеостомы ввиду малого диаметра самой стомы.

Основные осложнения после операции:

• пиелонефрит; хроническая почечная недостаточность; стеноз устьев мочеточников (при формировании уретероуретероанастомоза «конец-в-бок»);

• стеноз стомы; кожные изменения вокруг стомы (мацерация, грибковое поражение).

Данный вариант формирования мочевого резервуара с выведением участка подвздошной кишки и формированием кутанеостомы является наиболее изученным и часто используемым. Тем не менее частота ранних послеоперационных осложнений достигает 48

• %. Пиелонефрит как наиболее частое осложнение наблюдается в 30-50 % случаев.

• Рекомендуется использовать илеоцекальный угол для гетеротопической пластики при операции типа Брикера для минимизации осложнений.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: наиболее часто встречающиеся осложнения: пиелонефрит; кишечная непроходимость; стеноз мочеточниково-резервуарных анастомозов; стеноз стомы; кожные изменения вокруг стомы (мацерация, грибковое поражение).

• Рекомендуется пациентам для создания резервуара с «сухой» стомой формирование детубулярного резервуара из участка подвздошной кишки низкого давления с формированием стомы для самокатетеризации.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности

Формирование ортотопического резервуара предполагает его расположение в полости таза, на месте удаленного МП, и создание резервуарно-уретрального анастомоза.

Этот метод позволяет пациенту в дальнейшем самостоятельно контролировать акт мочеиспускания.

• Рекомендуется выполнение ортотопической пластики каждому пациенту при отсутствии противопоказаний и вовлечения опухолью мочеиспускательного канала для улучшения качества жизни.

Комментарии: женщинам также возможно выполнение ортотопической пластики при условии тщательно изученной шейки мочевого пузыря (биопсия с целью выявления опухолевых участков).

• Рекомендуется использовать: подвздошную кишку, илеоцекальный угол, восходящую ободочную или сигмовидную кишку при формировании ортотопических мочевых резервуаров для минимизации осложнений.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности

• Не рекомендуется использование только хирургического лечения, только ХТ или только ЛТ в качестве самостоятельных методов органосохраняющего лечения МИ РМП.

Комментарии: только ТУР мочевого пузыря, только ХТ или только ЛТ существенно уступают радикальной цистэктомии с НХТ или АХТ в отношении онкологических результатов, в связи с чем не рекомендуются к использованию в широкой клинической практике.

• Рекомендуется использование трехмодального лечения, включающего максимальную ТУР мочевого пузыря с последующим проведением химиолучевой терапии, для сохранения мочевого пузыря отобранным пациентам с МИ РМП, соответствующих критериям, перечисленным выше.

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности Доказательств - 3).

Комментарии: наиболее эффективным методом органосохраняющего лечения, который может использоваться у тщательно отобранных больных, является трехмодальная терапия, подразумевающая выполнение максимальной ТУР мочевого пузыря с последующим проведением химио-лучевой терапии (ХЛТ). Обоснованием сочетания ТУР с ЛТявляется необходимость достичь полного локального контроля над первичной опухолью и регионарными лимфатическими коллекторами. Введение в схему лечения радиосенсибилизирующих цитостатиков (сенсибилизирующих препаратов, используемых для фотодинамической/лучевой терапии) направлено на усиление эффекта облучения, а также потенциально способно элиминировать микрометастазы.

В составе трехмодального лечения описаны разные схемы ХТ, включая монотерапию цисплатином, а также монотерапию гемцитабином**. В** рандомизированном исследовании П фазы два ежедневных сеанса облучения с" комбинированной ХТ (фторурацил и цисплатин) и один сеанс ежедневного облучения с монотерапией гемцитабином продемонстрировали сопоставимую 3-летнюю выживаемость без отдаленных метастазов (78% и 84% соответственно) при большей частоте гематологических НЯ 4 степени тяжести в группе полихимиотерапии.

Пятилетняя специфическая и общая выживаемость больных, подвергнутых трехмодальной терапии, колеблется от 50% до 82% и от 36% до 74%, соответственно. Большинство рецидивов рака мочевого пузыря не инвазирует детрузор и может быть излечено консервативно. Спасительная цистэктомия требуется примерно у 10-15% пациентов, получавших трехмодальное лечение. Отдаленные результаты спасительных А операции сопоставимы с результатами первичных радикальных цистэктомии, хотя частота осложнений у облученных пациентов выше.

Рандомизированных исследований, сравнивающих радикалную ЦЭ и трехмодальное лечение, не проводилось. Систематический обзор, включивший данные более 30 ООО пациентов из 57 исследований, не выявил достоверных различий выживаемости между больными, подвергнутыми радикальной ЦЭ и трехмодальной терапии. Однако при сроке наблюдения 10 лет специфическая и общая выживаемость оказались выше у пациентов с сохраненным мочевым пузырем. Профиль безопасности трехмодальной терапии благоприятный. Комбинированный анализ данных пациентов, входивших в 4 исследовании КТОС, показал, что при медиане наблюдения 5,4 года частота поздней гастроинтестинальной и мочевой токсичности 3 степени тяжести составляет 1,9% й

5, 7% соответственно; нежелательных явлений 4 степени тяжести не зарегистрировано. Ретроспективные данные показали преимущество качества жизни пациентов, подвергнутых трехмодальной терапии, по сравнению с больными, перенесшими РЦЭ.

Наиболее часто используемые режимы химиолучевой терапии в составе трехмодального лечения приведены в таблице 2.

Таблица 2. Режимы химиолучевой терапии рака мочевого пузыря.

Режим химиотерапии	Режим лучевой терапии	Источник
Цисплатин** 100 мг/м2 в/в в 1-й, 15-й, 29-й	СОД 60-66 Гр (30-33 фракции),
ДНИ	6 нед.
Цисплатин** 40 мг/м2 в/в еженедельно 6	СОД 60-66 Гр (30-33 фракции),
введений	6 нед.
Гемцитабин** 27 мг/м2 в/в 1-й и 4-й дни	СОД 60-66 Гр (30-33 фракции),
каждой недели (интервал не менее 72 часов)	более 4 нед.
Цисплатин** 15 мг/м2 в/в в 1-3-й, 8-10-й и	ЛТ два раза в день, СОД 64,3 Гр
15-17-й дни + фторурацил** 400 мг/м2 в/в в
1-3-й, 8-10-й и 15-17-й дни

Схемы химиотерапии и иммунотерапии, применяемые при инвазивном и метастатическом РМП и используемые в данном разделе:

• ОС гемцитабин - 1000 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й и 15-й день цисплатин - 70 мг/м2 в/в в 1 (2)й день + гидратация - изотонический раствор натрия хлорида (~ 2,5л), с целью поддержания диуреза > 100 мл/ч в процессе введения цисплатина и в последующие 3 ч. Цикл повторяют каждые 4 нед. СетСагЬо

• **гемцитабин — **1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни карбоплатин - Л 11С-4-5 в 1-й день (дозовыйрежим может быть изменен в зависимости от клинической ситуации - вынужденная редукция или эскалация дозы в пределах А11С 3

• 6) Цикл повторяют каждые 3 нед.

МУАС Нвинбластин — 3 мг/м2 в/в во 2-й, 15-й, 22-й дни доксорубицин** — 30 мг/м2 в/в во 2-й день метотрексат** — 30мг/м2 в/в в 1-й, 15-й, 22-й дни цистатин**- 70мг/м2 во 2-й день** + гидратация Цикл повторяют каждые 4 нед.

РР-МУАС винбластин~3 мг/м2 в/в во 2-й, доксорубицин** — 30мг/м2 в/в во 2-й день метотрексат - 30мг/м2 в/в в 1-й, цисплатин - 70 мг/м2 во 2-й день** + гидратация рчГ-КСФ Цикл повторяют каждые 2 нед.

МСУ винбластин — 4 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й дни, метотрексат** - 30мг/м2 в/в в 1-й, 8-й дни цисплатин** - 100мг/м2 во 2-й день** + гидратация кальция фолинат 15 мг в/в каждые 6 ч №4 во 2-й и 9-й дни Цикл повторяют каждые 4 нед. Винфлунин - внутривенно медленно в течение 20 минут, по 320 мг/м2 каждые**

3 недели (дозовый режим может быть изменен в зависимости от клинической ситуации- редукция дозы до 250-280 мг/м2). Пакпитаксел 80 мг/м2 в 1, 8, 15-й дни; цикл 28 дней, или 175 мг/м2 в 1-й день; цикл 21 день. Щоцетаксел 75-100 мг/м2 в 1-й день; цикл 21 день.

• Г емцитабин 1000-1250мг/м2 в/в в 1, 8, 15-й дни; цикл 28 дней. Иммуноонкологические препараты (моноклональные антитела): Атезолизумаб * 840 мг в виде в/в инфузии каждые 2 недели, или 1200 мг** в **виде йА инфузии каждые 3 недели, или 1680 мг в виде в/в инфузии каждые 4 недели. Первую доз]/ атезолизумаба необходимо вводить в течение 60 минут. При хорошей переносимое первой инфузии все последующие введения можно проводить в течение 30 минут.

• **Щмбррлизумаб * * 200 мг в виде в/в инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели, 400 мг в виде в/в инфузии в течение 30 минут каждые 6 недель. Авелумаб - **800 мг в виде в/в инфузии в течение 60 минут каждые 2 недели Ниволумаб - 3 мг/кг или 240 мг в виде в/в инфузии каждые 2 недели, либо 480 мг в виде в/в инфузии каждые 4 недели. Первое введение должно быть осуществлено в течение 60 минут, при хорошей переносимости все последующие - на протяжении 30 минут.

Оценка эффективности химиотерапии проводится на основании критериев ответа солидных опухолей на лечение (КЕС18Т 1.1.). Оценка эффективности иммунотерапии проводится на основании критериев ответа солидных опухолей на лечение (ШЕС18Т 1.1.). [приложение ГЗ].

Последовательность самостоятельной системной терапии первой и второй линий представлены в таблицах на стр. 116-117 [приложение Б].

Применение только хирургического лечения обеспечивает 5-летнюю выживаемость лишь у 50% пациентов МИ РМП. С целью улучшения этих результатов более 30 лет применяется неоадьювантная платиносодержащая химиотерапия. Несмотря на столь длительный период использования этого режима терапии, увеличение выживаемости не превышает 8%.

• Рекомендуется проведение неоадъювантной ХТ с включением схем на основе цисплатина пациентам со стадией сТ2-Т4аШ/+М0 при наличии сохраненной функции почек (клиренс креатинина >60 мл/мин) и общего удовлетворительного состояния (ЕСОО <2) для уменьшения объема опухоли, воздействия на субклинические микрометастазы, повышения резектабельности опухоли и повышения выживаемости пациентов.

Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности доказательств -1 ).

Комментарии; терапию проводят перед хирургическим или лучевым лечением. Главное преимущество неоадъювантной ХТ — возможность оценить ее воздействие на первичный очаг, что может влиять на тактику дальнейшего лечения.

• Рекомендуется использовать схемы неоадъювантной химиотерапии. ОС, МУ АС, БО-МУАС или МСУ для увеличения выживаемости пациентов с МИ

РМП и стадией сТ2-Т4аМ)/+М0 (расшифровка рекомендуемых схем дана в начале раздела 3.2.2. Химиотерапия).

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: при использовании цисплатин-содержащих схем, по разным данным, эффект был достигнут у 40-70% пациентов. По результатам рандомизированных исследований продемонстрировано статистически значимое увеличение общей выживаемости на 5-8 % среди получавших неоадъювантную ХТ.

• Не рекомендуется всем пациентам с РМП проведение неоадъювантной ХТ в монорежиме.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4).

В настоящее время продолжается дискуссия о целесообразности проведения адъювантной ПХТ у пациентов с высоким риском рецидива заболевания после радикальной (К.0). Некоторые авторы считают, что адъювантная ХТ позволяет улучшить отдаленные результаты лечения в данной группе пациентов в среднем на 20-30%. Однако вопрос о целесообразности адъювантного лечения, оптимальном режиме химиотерапии и о сроках ее проведения остается предметом клинических исследований. В настоящее время адъювантная ХТ по схемам: ОС, МУАС или МСУ, может быть рекомендована пациентам с рТ2-4Ш/+М0Ш), не получивших неоадъювантной ХТ.

• Не рекомендуется рутинное применение адъювантной ХТ после хирургического лечения у пациентов с МИ РМП.

• Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств - 2).

• Рекомендуется проведение адъювантной химиотерапии пациентам с МИ РМП стадии рТ2-4Ы0/+М0К.0, соматически сохранным, способным перенести не менее 4 курсов химиотерапии после радикальной операции для увеличения продолжительности жизни.

Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: проводились рандомизированные исследования с применением различных схем адъювантной ХТ; в большинстве из них были получены данные о продлении безрецидивного периода по сравнению с контрольной группой (только радикальная ЦЭ).

• Рекомендуется проведение адъювантной терапии ниволумабом в дозе 240 мг 1 раз в 2 недели внутривенно в течение 1 года пациентам с МИ РМП со стадией рТ2-4М)/+М0К0, независимо от статуса PD-1Л и проведения НХТ. Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности доказательств - 2). Комментарий** : по данным рандомизированного исследования III фазы СИескМа1е 274 (включившем 709 радикально оперированных больных уротелиальным раком группы высокого риска прогрессирования (Т2-4 и/или Ы+)) адъювантная иммунотерапия ниволумабом достоверно увеличивает безрецидивную выживаемость, выживаемость без рецидива за пределами мочевыводящих путей, а также выживаемость без прогрессирования независимо от статуса PD-L1 и проведения неоадъювантной химиотерапии. Адъювантная иммунотерапия ассоциирована с благоприятным профилем безопасности и не ухудшает качество жизни пациентов.**

Выбор метода лекарственной терапии осуществляется на основании наличия противопоказаний к назначению цисплатина**, противопоказаний к назначению карбоплатина** и экспрессии PD-L1 в опухолевой ткани.

• Рекомендуется пациентам с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным РМП, не имеющим противопоказании к назначению цисплатина, в первой линии терапии назначать химиотерапию в режимах ОС или МУ АС или ОО-МУАС.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности

• гемцитабин** — 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни карбоплатин** - А11С-4,5 в 1-й день

Цикл повторяют каждые 3 нед

• атезолизумаб — 1200 мг в/в капельно, каждые 3 недели

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности

Комментарии: эффективность и безопасность пембролизумаба в первой линии терапии распространенного уротелиального рака изучались в рамках многоцентрового исследования II фазы КЕШОТЕ-052, включившего 374 больных, имевших противопоказания к терапии цисплатином. Частота объективного ответа у всех больных составила 24%, у пациентов с экспрессией РВ-Ы >10% - 38%. Медиана времени Й до ответа равнялась 2 месяца, при медиане наблюдения 5 месяцев 83% ответов продолжались, медиана длительности ответа не достигнута. Наиболее распространенными нежелательными явлениями 3-4 степени тяжести, связанными с лечением, являлись слабость (2%), повышение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (1%) и снижение мышечной силы (1%).

Ингибитор РВ-Ы атезолизумаб в первой линии терапии распространенного уротелиального рака у больных с противопоказаниями к терапии цисплатином изучался в 1 когорте исследования 1Ммщог210. Первичной целью являлась частота объективного ответа, которая составила 23% у всех пациентов. При медиане наблюдения 17,2 мес медиана длительности ответа не достигнута. Нежелательные явление, связанные с лечением, наблюдались у 66% (3-4 степени тяжести - у 16%) больных.

• Рекомендовано пациентам с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным РМП, имеющим противопоказания к назначению карбоплатина, проведение монохимиотерапии препаратами других фармакологических групп (доцетаксел, паклитаксел**, гемцитабин**).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: формально противопоказанием к применению карбоплатина является выраженное снижение функции костного мозга. Однако в клинической практике у больных распространенным уротелиальным раком в качестве факторов, исключающих возможность назначения карбоплатина, используются критерии, заимствованные из рандомизированного исследования ЕОКТС 30986 (низкий соматический статус ЕСОС >2, СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 или комбинация соматического статуса ЕСОС 2 и СКФ <60 мл/мин/1,73 м2), так как прогноз этой популяции пациентов плохой независимо от проведения ХТ на основе препаратов платины или без них. Данные о возможностях лекарственного противоопухолевого лечения у данной группы пациентов ограничены отдельными однорукавными исследованиями, показавшими приемлемую эффективность и безопасность монотерапии таксонами и гемцитабином. Имеющейся доказательной базы недостаточно для формирования клинических рекомендаций.

• Рекомендуется в качестве режима предпочтения назначение монотерапии пембролизумабом больным неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМП с прогрессированием после или на фоне проведения химиотерапии, основанной на препаратах платины.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: рандомизированное исследование III фазы КЕУЫОТЕ-045 было направлено на сравнение эффективности пембролизумаба и традиционной химиотерапии у больных неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным уротелиальным раком, прогрессирующим на фоне или в течение 12 месяцев после завершения ХТ, основанной на цисплатине. В исследование было включено 542 пациента, рандомизированного на терапию пембролизумабом или монохимиотерапию (паклитаксел**, доцетаксел** или** винфлунин). Первичной целью являлась оценка общей и беспрогрессивной выживаемости во всей популяции исследования и у больных с экспрессией РИ-Ы >10% по СР8. При медиане наблюдения 18,5 месяца пембролизумаб значимо увеличивал медиану общей выживаемости с 7,4 до 10,3 месяца (НК 0,70; 95% С1:0,57-0,86; р** = 0,0004). Различия беспрогрессивной выживаемости между группами были недостоверны (медиана — 2,1 в группе пембролизумаба уз 3,3 месяца в группе химиотерапии, 18-месячная - 16,8%** V* 3,5% соответственно; р=0,32). Частота объективного ответа и полного ответа в группе пембролизумаба составила 21,1% и 7,8%, в группе химиотерапии — 11,0% и 2,9% соответственно. Медиана длительности ответа на фоне терапии пембролизумабом не достигнута, на фоне химиотерапии - 4,4 месяца. Наличие экспрессии РИ-Ы (СР8>10%) не оказывало влияния на частоту объективного ответа и показатели выживаемости. Иммунотерапия лучше переносилась пациентами: любые нежелательные явления, связанные с лечением, зарегистрированы у 61,3% больных в группе пембролизумаба и у 90,2% пациентов, получавших химиотерапию; токсичность > 3 степени тяжести зарегистрирована у 16,5% и 49,8% больных соответственно. • Рекомендуется** в качестве альтернативного режима назначение монотерапии ниволумабом больным неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМП с прогрессированием после или на фоне проведения химиотерапии, основанной на препаратах платины.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: ниволумаб был изучен в качестве монотерапии при диссеминированном уротелиальном раке в исследовании 1/П фазы СНескМа1е 032 у <Я) пациентов, получавших не менее 1 предшествующей линии лечения, включавшего препараты платины, независимо от статуса РИ-Ы. Первичной целью исследования являлась частота объективного ответа, которая составила 24,4% и не зависела от уровня экспрессии PD-L1. Связанные с лечением нежелательные явления 3-4 степени тяжести развились у 22%> пациентов; наиболее частыми из них были повышение сывороточной липазы (5%) и амилазы (4%).

В исследовании II фазы СИесЪше 275 (п 270) ниволумаб во второй линии терапии резистентного к препаратам платины уротелиалъного рака позволил добиться объективного ответа в 19,6% случаев при медиане времени до лечебного эффекта 1 , 9 мес. Частота объективного ответа нарастала по мере увеличения уровня экспрессии PD-L1 « составила 28,4% при положительном окрашивании >5% клеток, и 16,1% у пациентов с экспрессией РВ-Ы <5%. Медиана беспрогрессивной выживаемости составила 2 месяца (1,87 месяца - при экспрессии РВ-Ы <1% и 3,б месяца - >1%). Медиана общей выживаемости равнялась 8,74 месяца у всех больных (5,95 месяца - при экспрессии РВ-Ы <1% и 11,3 месяца - при экспрессии РВ-Ы >1%). НЯ 3-4 степени тяжести, связанные с лечением, имели место в 18% наблюдений.

• Рекомендуется в качестве альтернативного режима назначение монотерапии атезолизумабом больным неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМП с прогрессированием после или на фоне проведения химиотерапии, основанной на препаратах платины или препаратах других фармакологических групп.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: терапия атезолизумабом при резистентных опухолях изучалась во 2 когорте исследования Шхчрог 210, включившей 315 больных распространенным уротелиальным раком, ранее получавших препараты платины. Первичной целью исследования являлась оценка частота объективного ответа, которая составила 16% у всех больных и достигла 28% при РВ-Ы 1С2/3.

1Мущог211 - рандомизированное исследование III фазы, сравнивавшее эффективность и безопасность атезолизумаба и ХТ (винфлунин, паклитаксел** или доцетаксел) у пациентов диссеминированным уротелиальным раком, в течение или после как минимум одного цитотоксического режима терапии, основанного на препаратах платины (п 931). Исследование было отрицательным: достоверных различий общей выживаемости всей популяции пациентов, получавших атезолизумаб или химиотерапию, не выявлено (медиана -8,6 ул. 8,0 месяца соответственно, НК 0,85; 95% С1: 0,73 - 0,99). В исследовании ШЬ фазы 8АШ эффективность и безопасность атезолизумаба изучались у 1004 пациентов резистентным местно-распространенным или метастатическим уротелиальным или неуротелиальным раком мочевыводящих путей, включая больных, не соответствующих рутинным критериям включения в клинические исследования, в том числе - пациентов, получавших химиотерапию, основанную не на препаратах татшы. Медиана общей выживаемости составта 8.7 месща. медиана беспрогрессивной выживаемости - 2.2 месят, частота объентивного ответа - **13%.

I

Нежелательные явления >3 степени зарегистрированы у 45% пациентов, что привело х прекращению лечения из-за токсичности в 8% случаев.

• Рекомендуется в качестве альтернативного режима назначение монотерапии винфлунином больным неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМП с прогрессированием после или на фоне проведения химиотерапии, основанной на препаратах платины.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности

Воздействию лучевой терапии подлежат переходно-клеточные и плоскоклеточные опухоли. Не показано проведение ЛТ при НМИ РМП. Лучевую терапию по радикальной программе применяют при тотальном поражении стенок мочевого пузыря. При НМИ РМП дистанционную ЛТ применяют с органосохраняющей целью при быстро рецидивирующих или обширных опухолях, при которых невозможна ТУР; при высоком риске прогрессии. Описаны положительные результаты применения ЛТ у пациентов с неудачами БЦЖ-терапии. В целом ЛТ при НМИ РМП применяют редко, рандомизированных сравнительных исследований с другими методами лечения нет.

• Рекомендуется химиолучевая терапия (предпочтительно)/самостоятельная ЛТ пациентам с МИ РМП с тяжелым соматическим статусом (ЕСОО> 2. Приложение Г1), которым не показано проведение радикальной ЦЭ

• Уровень убедительности рекоменднииИ - С (уровень достоверное

• Рекомендуется у пациентов с МИ РМП при проведении предоперационной ЛТ суммарная очаговая доза в пределах 20-45 Гр для снижения степени инвазии опухоли и предотвращения развития местного рецидива после хирургического вмешательства

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: в ряде проведенных исследований показано снижение числа местных рецидивов после предоперационной ЛТ, однако в других исследованиях не отмечено ее влияния на выживаемость и частоту местного рецидивирования.

• Рекомендуется проведение послеоперационной ЛТ у пациентов с МИ РМП при местно-распространенной стадии (рТ34) или К.+ для профилактики рецидивирования.

Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности

• С целью улучшения качества жизни рекомендуется проведение т" ~ трпяпии пациентам с РМП для купирования или паллиативной лучевой терапии ц уменьшения интенсивности симптомов перви , "ттчптпмпв пеовичной опухоли и/или метастазов, 3

Режим фракционирования (включая режим умеренного гипофракционирования) определяется конкретной клинической ситуацией. Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности

Обезболивание

Принципы обезболивания и оптимального выбора противоболевой терапии у пациентов с РМП при наличии хронического болевого синдрома соответствую т принципам обезболивания, изложенным в методических рекомендациях «П рактические рекомендации по лечению хронического болевого синдрома у онкологических больных» (Коллектив авторов: Когония Л.М . Волошин А.Г. Новиков Г.А. Сидоров А.В. 0 0 1 :1 0 .1 8

Принципы профилактики и лечения анемии у пациентов с РМ П соответствуют принципам, изложенным в клинических рекомендациях «А немия при злокачественных новообразованиях», размещенным в рубрикаторе клинических рекомендаций Минздрава России

Принципы лечения и профилактики тошноты и рвоты у пациентов с РМП соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Профилактика и лечение тошноты и рвоты» (Коллектив авторов: Владимирова Л.Ю. Гладков О.А. Когония Л.М. Королева И.А. Семиглазова Т.Ю.,027/2224-5057-2018-8-352-502-511,

Принципы лечения и профилактики костных осложнений у пациентов с РМП соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Использование остеомодифицирующих агентов для профилактики и лечения патологии костной ткани при злокачественных новообразованиях» (Коллектив авторов: Манзюк Л.В. Багрова С.Г. Копп М.В. Кутукова С.И. Семиглазова Т.Ю.,027/2224-5057-2018-8-3й2-5 12-520,

Принципы профилактики и лечения инфекционных осложнений и фебрильной нейтропении у пациентов с РМП соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Лечение инфекционных осложнений фебрильной нейтропении и назначение колониестимулирующих факторов» (Коллектив авторов: Сакаева Д.Д. Орлова Р.В. Шабаева М.М.,027 / 2224-5057-2018-8-Зз2-521-530,

Принципы профилактики и лечения гепатотоксичности у пациентов с РМП соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Коррекция гепатотоксичности» (Коллектив авторов: Ткаченко П.Е. Ивашкин В.Т. Маевская М.В. Б01: Ю.18 027/2224-5057-2018—8—Зз2—531-544,

Принципы профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с РМП соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по коррекции кардиоваскулярной токсичности противоопухолевой лекарственной терапии» (Коллепив авторов: Виценя М.В. Агеев Ф.Т. Гиляров М.Ю. Овчинников А.Г. Орлова Р.В. Полтавская М.Г. Сычева Е.А.,027/2224-5057-2018-41-Зз2-545-563, ьпрз/гозопсотчеЬ.ги/ЯапааПз/КиЗбСО/ 2018/2018-39.рсИ).

Принципы профилактики и лечения кожных осложнений у пациентов с РМП соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические я, ттттрнию дерматологических реакций у пациентов, рекомендации по лекарственному лечению дерм получающих противоопухолевую лекарственную терапию» (Коллектив авторов: Королева И.А. Болотина Л.В. Гладков О.А. Г орбунова В.А. Круглова Л.С. Манзюк Л.В. Орлова Р.В. В01: 10Л8 027/2224-5057-2018-8-32-564-574,

Принципы нутритивной поддержки у пациентов с РМП соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по нутритивной поддержке онкологических больных» (Коллектив авторов: Сытов А.В. Лейдерман И.Н. Ломидзе С.В. Нехаев И.В. Хотеев А.Ж. БОГ. ЮЛ 8 027/2224—5057-20188Зз2-575-583,

Принципы профилактики и лечения нефротоксичности у пациентов с РМП соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по коррекции нефротоксичности противоопухолевых препаратов» (Коллектив авторов: Громова Е.Г. Бирюкова Л.С. Джумабаева Б.Т. Курмуков И А. ЕК& 10Л8 027/2224—5057-2018-8-Зз2-591-603, ЬПрзУ / гозопсоеЪ . пГзШпбайз / КШЗСО / ЗОШ 2018-44.р<И).

Принципы профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений у пациентов с РМП соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений у онкологических больных» (Коллектив авторов: Сомонова О.В. Антух Э.А. Елизарова А.Л. Матвеева И.И. Сельчук В.Ю. Черкасов В.А. БОГ. 10Л8 027/2224-5057- 2018-8-352-604—609,

Принципы профилактики и лечения последствий экстравазаи лекарственных препаратов у пациентов с РМП соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Рекомендации по лечению последствий экстравазациипротивоопухолевых препаратов» (Автор: Буйденок Ю.В. ГЮ1: 10,18 027/2224—5057—2018-8—3з2—610—616,

Принципы профилактики и лечения иммуноопосредованных нежелательных явлений у пациентов с РМП соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по управлению иммуноопосредованныМИ нежелательными явлениями» (Коллектив авторов: Проценко С.А. Антимонии Н.Ю-> Берштейн Л.М. Новик А.В. Носов Д.А. Петенко Н.Н. Семенова А.И. Чубенко В.А. ЮД«« Д.И.,027Д224-5057-2018-М Й-636-665,

Диетотерапия

• Не рекомендуются какие-либо изменения в привычном рационе пациентов, если только они не продиктованы необходимостью коррекции коморбидных состояний или купирования/профилактики осложнений проводимого лечения (хирургического, лекарственного или лучевого).

Комментарии: Предположение о том, что сахарин является канцерогеном и вызывает РМП, основанное на экспериментальных результатах, не было подтверждено эпидемиологическими исследованиями. По данным американских исследователей, заболеваемость РМП в 1,5-2раза выше в населенных пунктах, жители которых в течение длительного времени (40-60 лет) употребляли хлорированную воду из поверхностных источников. Роль питания в этиологии РМП остается неясной, несмотря на достаточно большое количество эпидемиологических исследований, посвященных этой проблеме.

Хирургическое лечение

4,2.2. Обезболивание послеоперационное

Лечение болевого синдрома в послеоперационном периоде носит междисциплинарный характер и помимо медикаментозной коррекции включает в себя физическую реабилитацию (ЛФК), лечение положением, психологические методы коррекции боли (релаксация), чрескожную электростимуляцию, акупунктуру.

• Рекомендуется раннее применение комбинации медицинского массажа и рефлексотерапии у пациентов с РМП (со 2-3-х суток после радикальной ЦЭ), так как уменьшает болевой синдром.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4).

• Рекомендуется проведение 60-минутных сеансов медицинского массажа всем пациентам начиная с 1-ых суток после операции для уменьшения интенсивности болевого синдрома, беспокойства, напряжения, улучшая качество жизни. Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4).

Физиотерапевтические методы лечения при химиотерапии

• Рекомендуется применение физиотерапевтических методов лечения (при отсутствии противопоказаний)на фоне ХТ: низкочастотная магнитотерапия (в лечении периферической полинейропатии), низкоинтенсивная лазеротерапия (в Щ профилактике мукозитов полости рта и выпадения волос ускоряя их рост).

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности I доказательств - 5). !

Критерии оценки ответа солидных опухолей на лечение КЕС18Т 1.1

Название на русском языке: Критерии оценки ответа солидных опухолей на лечение 1.1.

Оригинальное название (если есть): Response Еуа1иа1юп СгПепа 1п Зо1И Tumors 1.1 (КЕС18Т).

Источник (официальныйсайтразработчиков , публикациясвалидацией ): ЕхзепЬаиег Е.А. ТЬегаззе Р. Воаейз X, ЗсЬайх Ь.Н. ЗагеШ0. Роге! К. Папсеу Л, АгЬиск 8. Слуу&ег 8. Моопеу М. КиЫпзШт Ь. 8Ьапкаг Ь. Боек! Ь. Кар1ап К. ЬаеотЬе О. У етеу I. Ые/у гезропзе еуа1иайоп сгйепа т зоНё Штоигз: геу!зед КЕС18Т ик!е1те (уешоп 1.1). Еиг I Сапсег 2009;45(2):228-47. БОЕ 10.1016.еуса.2008.10.026.

Тип: шкала оценки.

Назначение: унификация оценки ответа солидных опухолей на лечение.

Ответ на лечение	КЕС18Т 1.1
Полный ответ	Отсутствие всех целевых	образований	или
	лимфоузлов >10 мм по короткой оси
Частичный ответ	Уменьшение сумм наибольших	диаметров целевых
	очагов на >30 %
Прогрессирование	Увеличение сумм наибольших	диаметров целевых
	очагов на >20 % с абсолютным приростом >5 мм
	Появление новых очагов
Стабилизация	Ничего из перечисленного

Ключ (интерпретация): приведен в самой шкале.

Критерии оценки ответа солидных опухолей на лечение ЖЕС18Т Название на русском языке: Критерии оценки иммуноопосредованного ответа солидных опухолей.

Оригинальное название (если есть): 1штипе-Яе1а1её Response Evaluation Criteria 1п Solid Tumors (П1ЕС18Т).

Источник (официальныйсайтразработчиков , публикациясвалидаци ей ): Зеушоиг Ь. Воаег1з К, Реггопе А. е! а1. КЕС18Т \уогкт гоир. ИШС18Т: ш<1е1тез Гог гезропзе сгкепа Гог изе 1п 1па1з 1е8Йп 1ттипоШегареийс8. Ьапсе! Опсо1 2017;18(3):е143-52. (1о1: 10.1016/81470-2045(17)30074-8. ЕриЬ 2017 Маг 2.

Тип : шкала оценки.

Назначение: унификация оценки ответа солидных опухолей на иммунотерапию.

Ответ на лечение	ШЕС18Т
Полный ответ	Отсутствие всех целевых образований или лимфоузлов >10 мм по
	короткой оси
Частичный ответ	Уменьшение сумм наибольших диаметров целевых очагов на
	>30 %
Прогрессирование	Увеличение сумм наибольших диаметров целевых очагов на
	>20 % с абсолютным приростом >5 мм
	Появление новых очагов не является признаком
	прогрессирования; диаметры новых очагов прибавляются к
	общей сумме таргетных очагов; окончательная оценка ответа
	опухоли требует подтверждения через 4 нед	Ф
Стабилизация	Ничего из перечисленного

Ключ (интерпретация ): приведен в самой шкале.

т

Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

.Предреабилитация

Предреабилитация проводится всем пациентам с МИ РМП, включает физическую подготовку (ЛФК), психологическую и нутритивную поддержку, информирование пациентов. щ Рекомендуется тренировка дыхательных мышц в ходе предреабилитации перед хирургическим лечением у пациентов, имеющих высокий риск развития легочных осложнений. Предреабилитация значительно ускоряет функциональное восстановление, сокращает сроки пребывания в стационаре после операции и снижает частоту развития осложнений и летальных исходов на фоне лечения. Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности

Первый этап реабилитации

• Рекомендуется проведение тактики РазМгаск гекаЫШаПоп («быстрый путь») и , программы ЕКА8 (еаг1у геЬаЫШайоп. айег зигегу - ранняя реабилитация после ,| операции) в периоперационном периоде после хирургического лечения РМП Д уменьшения длительности пребывания в стационаре и частоты послеоперационных осложнений.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности

Второй этап реабилитации

о Рекомендуется всем пациентам проведение комплекса аэробных упражнении после хирургического лечения. Аэробные упражнения помогают улучшать качество жизни, психологическое состояние, контролировать массу тела.

Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности доказательств -3).

Комментария: проводятся занятий ЛФК средней ттенсшности по 11-30 минут в день 3-1 раз в неделю, постепенно увеличшая длительность. Сочетаются аэробные нагрузки длительностью 110 минут.в неделю и силовые 2раза в неде. Рекомендуется проведение акупунктуры для снижения болевого синдрома у всех пациентов с РМП.

Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности доказательств — 2).

Третий этап реабилитации

• Рекомендуется всем пациентам сочетание медицинского массажа и акупунктуры для коррекции болевого синдрома, тошноты, рвоты и депрессии у онкологических пациентов.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности

4.4.Реабилитация при лучевой терапии

• Рекомендуется выполнение комплекса ЛФК (аэробной нагрузки в сочетании с силовой) на фоне ЛТ, что позволяет проводить профилактику слабости и улучшает качество жизни пациентов с РМП после ЦЭ на фоне лучевой терапий.

)

Уровень убедительное рекомендаций - А (уровень достоверное доказательств - 3).

Рекомендуется через 3 дня после начала ЛТ пациентам подключать низкоинтенсивную лазеротерапию на 3 дня в неделю для профилактики лучевого дерматита.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики Профилактика заболевания отсутствует.

Диспансерное наблюдение.

Диспансерному наблюдению подлежат взрослые с онкологическими заболеваниями, включенными в рубрики С00-Б09 МКБ-10.

Диспансерное наблюдение организуется в центре амбулаторной онкологической помощи, либо в первичном онкологическом кабинете медицинской организации, онкологическом диспансере (онкологической больнице) или иных медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь больным с онкологическими заболеваниями.

Комментарии: в соответствии с приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 04 июня 2020 г. № 548н «Об утверждении порядка диспансерного наблюдения за взрослыми с онкологическими заболеваниями» для пациентов с ИМИ РМП устанавливается группа диспансерного наблюдения (2-ДН-онко). Категория наблюдаемых пациентов - лица с подтвержденным диагнозом ЗНО. Рекомендуемая периодичность диспансерных приемов пациента врачом (в течение первого года~1 раз в 3 месяца, в течение второго года-1 раз в 6 месяцев, в далъейшем-1 раз в год (если течение заболевания не требует изменения тактики ведения больного).

• Рекомендуется придерживаться следующих алгоритмов динамического наблюдения:

При органосохраняющем лечении у пациентов е ИМИ РМП (группа низкого и

промежуточного риска):

• Цистоскопия и микроскопическое исследование осадка мочи раз в 3 мес. в течение 2 лет. далее каждые 6 мес., далее ежегодно [279-28Ц

При органосохраняющем лечении у пациентов с ИМИ РМП (группа высокого и высочайшего риска) и пациентов с МИ РМП:

• Цистоскопия и микроскопическое исследование осадка мочи раз в 3 мес. в течение 2 лет, далее каждые 6 мес. далее ежегодно

• КТ брюшной полостей и малого таза с контрастированием (методика КТурографии) 1 раз в 6 мес. в течении года, далее - через 1 год - каждые 12 мес. При выявлении признаков рецидивирования требуется расширение объема исследования - КТ грудной полости. При противопоказаниях к контрастированию йодсодержащими контрастными препаратами (У08А: Рентгеноконтрастные средства, содержащие йод) КТ брюшной полости и малого таза с контрастированием целесообразно заменить на МРТ брюшной полости и малого таза. При этом следует индивидуально оценивать необходимость и безопасность контрастирования при МРТ. Кроме того, при Т выявлении признаков рецидивирования РМП целесообразно добавить в объем исследования КТ грудной полости без контрастирования;

После радикальной ЦЭ:

МРТ брюшной полости и малого таза (по рекомендациям У1-КАБ8) с контрастированием, КТ грудной полости без контрастирования или как альтернатива КТ грудной, брюшной полостей и малого таза с контрастированием (методика КТ-урографии) 1 раз в 6 мес. через 1 год - каждые 12 мес.; при ротивопоказаниях к контрастированию йодсодержащими контрастными препаратами целесообразно выполнить МРТ брюшной полости и малого таза (по рекомендациям У1-КАБ8) и КТ грудной полости без контрастирования. При этом следует индивидуально оценивать необходимость и безопасность контрастирования при МРТ.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достов ер н ост и доказательств - 5).

• ндуется наблюдение пациентов сТаТ1 опухолями на основании

• Р гу рного проведения цитологического исследования мочи и цистоскопий.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: проводится цистоскопия через 3 мес. пациентам с опухолями ТаТЗ Ес,и результат отрицательный, последующую цистоскопию рекомендуется проводить через 9 мес. а затем —ежегодно в течение 5 лет

Рекомендуется проведение цистоскопии и микроскопическое исследование осадка мочи через 3 мес. пациентам с опухолями с высоким риском развития рецидива.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Если результат отрицательный, последующие цистоскопию и цитологию необходимо повторять каждые 3 мес. на протяжении 2 лет и далее каждые б мес. до 5 лет, а затем - 1 раз в год.

• Рекомендуется всем пациентам ежегодное (регулярное) обследование верхних мочевыводящих путей с помощью КТ с контрастированием при опухолях с высоким риском развития рецидива.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

Блок по организации медицинской помощи:

1. Невольских Алексей Алексеевич, д.м.н. заместитель директора по лечебной МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

2. Иванов Сергей Анатольевич, д.м.н. профессор РАН, директор МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

3. Хайлова Жанна Владимировна, к.м.н. заместитель директора по организационно-методической работе МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

4. Геворкян Тигран Гагикович, заместитель директора НИИ КЭР ФГБУ «НМИЦ онкологии им.Н.Н. Блохина», главный специалист-онколог Московской области.

Критерии оценки качества медицинской помощи

			Оценка
№	Критерии качества		выполнения
1.	Выполнено ультразвуковое исследование мочевого		Да/Нет
	пузыря и почек
2.	Проведена цистоскопия		Да/Нет
3.	Проведено патологоанатомическое	исследование	Да/Нет
	биопсийного (операционного) материала
4.	Выполнена магнитно-резонансная	томография	Да/Нет
	малого таза с контрастированием
5.	Выполнено хирургическое лечение	пациенту с	Да/Нет
	локализованным или местно-распространенным
	операбельным раком мочевого пузыря
6.	Выполнено патологоанатомическое	исследование	Да/Нет
	биопсийного (операционного) материала удаленных
	тканей

Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Наиболее значимые факторы для НМИ РМП, определяющие вероятность рецидива и прогрессии: количество опухолей, их размер, частота рецидивов в анамнезе, категория Т, наличие сопутствующей С18, степень злокачественности опухоли.

Независимыми факторами, негативно влияющими на общую выживаемость при проведении химиотерапии, являются: статус по шкале Карновского <80 %, оценка по шкале ЕСОО<2, (приложение Г1 и Г2) и наличие висцеральных метастазов.

К неблагоприятным прогностическим факторам при проведении 2 линии химиотерапии относят: общее состояние по шкале ЕСОО >1 (приложение Г1), уровень гемоглобина <10 г/дл. Другим дополнительным фактором, имеющим прогностическое значение при проведении 2 линии химиотерапии, является эффективность 1 линии терапии и время до прогрессирования болезни более 12 мес. после ее применения. Соответственно, повторное назначение химиотерапии через 12 мес. после ранее достигнутого эффекта на предыдущей линии может быть оправданной тактикой лечения пациентов с благоприятными прогностическими характеристиками.

Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических

Конфликт интересов:

Все члены Рабочей группы подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций — специалисты, имеющие высшее медицинское образование по следующим специальностям:

1. Врачи-урологи.

2. Врачи-онкологи.

3. Врачи-терапевты.

4. Врачи общей практики (семейные врачи).

5. Врачи-хирурги.

6. Врачи - анестезиологи-реаниматологи.

7. Врачи-радиологи.

8. Врачи-радиотерапевты.

9. Врачи-патологоанатомы.

10. Студенты медицинских вузов, ординаторы и аспиранты.

В данных клинических рекомендациях все сведения ранжированы по уровню достоверности (доказательности) в зависимости от количества и качества исследований по данной проблеме.

Таблица 4. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДЦ) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

УДЦ	Расшифровка
1	Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом, или
	систематический обзор рандомизированных клинических исследований с
	применением мета-анализа
2	Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные
	рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры
	исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных
	клинических исследований с применением мета-анализа
3	Исследования без последовательного контроля референсным методом или
	исследования с контролем референсным методом, не являющимся независимым
	от исследуемого метода, или нерандомизированные сравнительные
	исследования, в том числе когортные исследования
4	Несравнительные исследования, описания клинического случая
5	Имеются лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Таблица 5. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УДД	Расшифровка
1	Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа
2	Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований	любого		дизайна, за
	исключением РКИ с применением мета-анализа
3	Нерандомизированные сравнительные исследования,	в	т.ч.	когортные
	исследования
4	Несравнительные исследования, описания клинического		случая	или серии
	случаев, исследования «случай-контроль»
5	Имеются лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические
	исследования) или мнение экспертов

т Таблица 6. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УУР	1 Расшифровка
А	Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности
	(исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или
	удовлетворительное методологическое качество, их выводы по
	интересующим исходам являются согласованными)
В	Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности
	(исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или
	удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по
	интересующим исходам не являются согласованными)
С	Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества; все
	рассматриваемые критерии эффективности (исходы) не являются важными,
	все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по
	интересующим исходам не являются согласованными)

Порядок обновления клинических рекомендаций

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию - не реже чем 1 раз в 3 года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утвержденным КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение АЗ. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению

Приложение В. Информация для пациента

Пациента информируют о клинической картине РМП, знакомят с различными методами лечения, их потенциальными результатами и осложнениями.

Следует информировать пациента о симптоматике, различных осложнениях РМП. Особенно важно предупреждать пациентов с РМП с метастатическим поражением позвонков о возможной компрессии спинного мозга с целью незамедлительного обращения к врачу при возникновении данного осложнения.

Следует информировать пациента о характере последующего наблюдения после лечения РМП, о важности регулярного обследования.

Пациентов с метастатическим РМП следует информировать о проводимых в Российской Федерации клинических исследованиях у пациентов с указанной стадией заболевания.

Самостоятельный контроль за течением заболевания со стороны пациента невозможен; частота посещения врача определяется в индивидуальном порядке в каждом конкретном случае.

• 1. При повышении температуры тела 38°С и выше рекомендовано применение противомикробной терапии по рекомендации врача.

• Диета - механическое, термическое щажение;

• Частое полоскание полости рта (каждый час) - ромашка, кора дуба, шалфей;

• смазывать слизистую полости рта облепиховым (персиковым) маслом;

• Обрабатывать полость рта по рекомендации вряия

• Диета - исключить жирное, острое, копченое, сладкое, молочное, клетчатку.

• Можно нежирное мясо, мучное, кисломолочное, рисовый отвар. Обильное питье;

• Принимать препараты по рекомендации Нряая

• Принимать препараты по рекомендации врача.

Приложение Г1. Шкала оценки тяжести состояния пациента по версии ВОЗ/ЕСОС

Название на русском языке: Шкала оценки тяжести состояния пациента по версии ВОЗ/ЕСОО

Оригинальное название: ТЬе Еаз1егп Соорегайуе Опсо1оу Огоир/ШогИ НеаИЬ Огдашгайоп РегГогтансе 81а1ш (ЕСОО/ШЮ Р8)

И сточник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией):

Океп ММ, СгеесЬ КН, Тогтеу БС, НоПоп ], БаУ18 ТЕ, МсРасШеп ЕТ, СагЬопе РР: Тохюйу апб гезропзе сгПепа оГ Ше Еаз1еш Соорегайуе Опсо1оу Огоир. Аш I СПпОпсо1 1982,5(6):649-655

Т ип: шкала оценки

Назначение: описать уровень функционирования пациента с точки зрения его способности заботиться о себе, повседневной активности и физических способностей (ходьба, работа ит.д.)

Пациент полностью активен, способен выполнять все, как и до заболевания Пациент неспособен выполнять тяжелую, но может выполнять легкую или сидячую работу (например, легкую домашнюю или канцелярскую работу) Пациент лечится амбулаторно, способен к самообслуживанию, но не может выполнять работу. Более 50 % времени бодрствования проводит активно — в вертикальном положении Пациент способен лишь к ограниченному самообслуживанию, проводит в кресле или постели более 50 % времени бодрствования Инвалид, совершенно не способен к самообслуживанию, прикован к креслу или 4 постели Пациент мертв 5

Ключ (интерпретация): приведен в самой шкале.

Приложение Г2. Шкала Карновского

Название на русском языке: Шкала Карновского

Оригинальное название: КАЮМОР8КУ РЕКРОКМАЫСЕ 8ТАТИ8

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): КагпоМу ОА, ВигсЬепа1 Ш: ТЬе сПшса1 еуаЬайоп оГ сЬетоШегареибс аегЛз т сапсег. 1п: Evaluation оГ сЬетоШегареибс аепК ЕсШес! Ьу МасЬеос! С. Ые/у Уогк: Со1ишЫа 11туегз1(у Ргезз; 1949: 191-205

Тип: шкала оценки

Назначение: описать уровень функционирования пациента с точки зрения его способности заботиться о себе, повседневной активности и физических способностей (ходьба, работа и т.д.)

Содержание (шаблон):
Шкала Карновского
100 - Состояние нормальное, жалоб нет
90 - Способен к нормальной деятельности, незначительные симптомы или признаки
заболевания
80 - Нормальная активность с усилием, незначительные симптомы или признаки
заболевания
70 - Обслуживает себя самостоятельно, не способен к нормальной деятельности или
активной работе
60 — Нуждается порой в помощи, но способен сам удовлетворять большую часть своих
потребностей
50 — Нуждается в значительной помощи и медицинском обслуживании
40 — Инвалид, нуждается в специальной помощи, в т.ч. медицинской
30 — Тяжелая инвалидность, показана госпитализация, хотя смерть непосредственно не
угрожает
20 — Тяжелый пациент. Необходимы госпитализация и активное лечение
10 - Умирающий
0 - Смерть " ' ~ '

Ключ (интерпретация): приведен в самой шкале.

Приложение ГЗ. Критерии оценки иммуноопосредованного ответа солидных опухолей