ГематологияКР120

Первичный миелофиброз (ПМФ), истинная полицитемия (ИП) и эссенциальная тромбоцитемии (ЭТ)

Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации. Полный текст документа.

Определение

Первичный миелофиброз (ПМФ), истинная полицитемия (ИП) и эссенциальная тромбоцитемии (ЭТ) – группа гетерогенных заболеваний системы кроветворения, известных под общим названием «Ph – негативные миелопролиферативные новообразования» (МПН). МПН представляют собой клональные заболевания, возникающие на уровне стволовой кроветворной клетки, характеризуются пролиферацией одной или более клеточной линии миелопоэза в костном мозге с признаками сохранной терминальной дифференцировки, сопровождаются изменением показателей периферической крови.

Истинная полицитемия (ИП) — клональное МПН, которое характеризуется пролиферацией эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка кроветворения (панмиелоз), увеличением количества эритроцитов и повышением концентрации гемоглобина, тромбоцитозом, лейкоцитозом в крови (панцитоз), независимостью эритропоэза от нормальных механизмов цитокиновой регуляции. Почти все больные являются носителями мутации V617F в гене JAK2 или другой функционально сходной мутации.

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) — клональное МПН с неконтролируемой пролиферацией мегакариоцитов, характеризуется повышенным числом крупных и гигантских мегакариоцитов в костном мозге, тромбоцитозом в крови (>450×10 /л), высоким риском тромбозов и/или кровотечений.

Первичный миелофиброз (ПМФ) - морфологический термин, который характеризует фиброз стромы костного мозга с вытеснением элементов гемопоэза. Выделяют миелофиброз первичный (ПМФ) и возникший в результате прогрессирования/трансформации ИП или ЭТ. Первичный миелофиброз возникает de novo, характеризуется клональной пролиферацией стволовых клеток, аномальной экспрессией цитокинов, фиброзом костного мозга, гепатоспленомегалией вследствие экстрамедуллярного гемопоэза, симптомами опухолевой интоксикации, кахексией, лейкоэритробластозом (состояние, которое характеризуется лейкоцитозом, сдвигом лейкоцитарной формулы до бластных клеток, появлением в крови эритробластов), прогрессированием с исходом в острый миелоидный лейкоз, невысокой выживаемостью. Вторичный миелофиброз возникает при прогрессировании/трансформации ИП или ЭТ.

Миелопролиферативное новообразование неклассифицированное (МПНн). Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения 5 издания (ВОЗ) 2024 г. данный диагноз следует использовать при наличии клинических, лабораторных и гистологических (по трепанобиоптату костного мозга) признаков МПН, не соответствующих какой-либо определенной нозологической форме классических Phнегативных МПН. Чаще всего эту категорию используют на ранних стадиях заболевания (манифестация) при расхождении между клиническими, лабораторными и морфологическими данными; на стадии фиброза стромы костного мозга/остеосклероза при исключении миелодиспластических синдромов или заболевания из группы МДС/МПН с фиброзом стромы; в фазе акселерации (10-19%) бластных клеток в костном мозге или крови; бластном кризе (БК) установленного ранее МПН; в случаях сочетания МПН с воспалительными, метаболическими или опухолевыми заболеваниями, маскирующими основные признаки той или иной нозологической формы. МПНн не диагностируется при малом для диагностики объеме трепанобиоптата костного мозга, отсутствии предоставленных врачами анамнестических, клинических, лабораторных данных, проведении предшествующей терапии цитостатическими препаратами или колониестимулирующими факторами, наличии реарранжировок генов PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 , выявлении химерного гена BCR::ABL1.

Термины и определения

Миелофиброз – это морфологический термин, который характеризует фиброз стромы костного мозга с вытеснением элементов гемопоэза, встречается при метастатическом и лимфомном поражениях костного мозга, острых лейкозах, миелодиспластических синдромах, МДС/МПН, хроническом миелолейкозе BCR-ABL1+, волосатоклеточном лейкозе. Среди неопухолевой патологии миелофиброз в костном мозге может встречаться при инфекционных и аутоиммунных заболеваниях, на поздних этапах некроза костного мозга различной этиологии вследствие фиброгистиоцитарной пролиферации с замещением фиброзной тканью некротизированного костного мозга, или выявляется при повторной трепанобиопсии из этого же участка подвздошной кости.

Этиология и патогенез

Этиология МПН до сих пор не установлена. Ведущей гипотезой является многоэтапность возникновения заболевания, при которой предрасположенность к нему реализуется под воздействием внешних факторов, повреждающих геном нормальной клетки и приводящих к возникновению клона с накоплением дальнейших генетических событий, что сопровождается клональной эволюцией.

Мутации в гене JAK2 возникают на уровне гемопоэтических стволовых клеток (клетки-предшественники). Мутация в 14 экзоне гена JAK2 ( JAK2 V617F) выявляется более чем у 90% пациентов с ИП и у 60% с ЭТ или МФ. Мутации в 12 экзоне гена JAK2 были описаны у 2–3% пациентов с ИП, причем ведущим морфологическим признаком является пролиферация эритроидного ростка.

Мутации в гене, кодирующем рецептор тромбопоэтина ( MPL W515L/K), наблюдаются примерно у 5–8% всех пациентов с МФ и у 1–4% с ЭТ.

Мутации в 9 экзоне гена CALR наблюдаются примерно у 20–35% всех пациентов с ЭТ и МФ, что составляет 60–80% случаев JAK2/MPL -негативных ЭТ и МФ. Наиболее частыми вариантами мутаций в гене CALR являются делеции 52 пар оснований (тип 1) и вставки 5 пар оснований (тип 2). Отмечено, что мутации в гене CALR 1-го типа чаще встречаются у пациентов с ПМФ, а мутации в гене CALR 2-го типа преимущественно связаны с ЭТ.

Мутации в генах, которые участвуют в передаче сигнала ( CBL и LNK/SH2B3 модификации хроматина ( TET2, EZH2, IDH1/2, ASXL1 и DNM3TA ), сплайсинге РНК ( SF3B1, SRSF2 и U2AF1 ) и супрессии опухолей (ген TP53 ) также могут быть выявлены у пациентов с МПН.

Тройной негативный вариант, предполагающий отсутствие мутаций в генах JAK2, CALR, MPL , встречается примерно у 10% пациентов с ПМФ и является прогностически неблагоприятным.

У больных ПМФ с мутациями в гене CALR показатели общей выживаемости (ОВ) лучше, в сравнении с пациентами, у которых определяются мутации JAK2 V617F или MPL W515L/K. Медиана выживаемости была значительно выше у пациентов с мутацией типа 1, чем с типом 2. Медиана ОВ составила 18 лет у пациентов с мутациями в гене CALR, 9 лет - с мутацией JAK2 V617F или мутацией MPL W515L/K, 3 года – у больных с тройным негативным статусом. В многофакторном анализе, с поправкой на возраст, мутации в гене CALR сохранили свою значимость по сравнению с мутацией JAK2 V617F (р = 0,019)

или тройным негативным статусом (р <0,001). Десятилетняя кумулятивная частота прогрессирования с развитием БК также была ниже (9%) у пациентов с мутациями в гене CALR по сравнению с 19% у больных с мутацией JAK2 V617F, 17% - с мутацией MPL W515L/K и 34% - с тройным негативным заболеванием. У больных ПМФ с мутациями в гене MPL отмечается низкий уровень гемоглобина при постановке диагноза и высокий риск развития трансфузионной зависимости.

Мутации в генах ASXL1, EZH2, SRSF2, TP53, IDH1, IDH2, U2AF1 считаются мутациями высокого молекулярного риска, связаны с худшей ОВ и выживаемостью без БК. Мутации в генах ASXL1, EZH2, SRSF2, U2AF1, RAS определяют прогноз в отношении ОВ, тогда как мутации в генах ASXL1, SRSF2, TET2, TP53, IDH1/2 являются предикторами риска БК у пациентов с ПМФ. Медиана ОВ у пациентов с хотя бы одной мутацией в прогностически значимых генах ( ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1, IDH2 ) по сравнению с больными, у которых мутации не определяются ни в одном из этих генов, составила 81 против 148 месяцев (р <0,0001). Однако изолированные мутации в гене ASXL1 сохраняли свою прогностическую значимость после учета факторов прогноза, включенных в индексы IPSS, DIPSS, DIPSS plus. На показатели ОВ и выживаемости без лейкоза оказывает влияние число выявленных мутаций. Медиана ОВ составила 3 года у пациентов с двумя или более мутациями высокого молекулярного риска по сравнению с 7 и 12 годами у больных с одной мутацией и без мутаций соответственно. Выживаемость без лейкоза была равна 7, 11 лет и 27 лет соответственно.

У пациентов с пост-ИП и пост-ЭТ МФ прогностическое значение мутаций в генах ASXL1, EZH2, SRSF2, TP53, IDH1, IDH2, U2AF1 , за исключением мутации в гене SRSF2 , не установлено.

ИП с мутацией в экзоне 12 JAK2 характеризуется более высокой концентрацией гемоглобина, а также низким числом тромбоцитов, лейкоцитов ко времени постановки диагноза по сравнению с ИП с мутацией JAK2 V617F. Риски тромботических осложнений, прогрессирования с развитием пост-ИП МФ, БК не зависят от молекулярного статуса пациента. Однако число летальных исходов значительно выше у пациентов с мутацией JAK2 V617F.

ЭТ с мутациями в гене CAL R характеризуется более молодым возрастом, преобладанием мужчин, высоким количеством тромбоцитов, низкой концентрацией гемоглобина, меньшим числом лейкоцитов и меньшим риском развития тромботических осложнений, чем ЭТ с мутацией в гене JAK 2. В то же время наличие мутаций в гене MPL может быть связано с высоким риском трансформации в пост-ЭТ МФ. У больных ЭТ с мутациями в гене CALR по сравнению с мутациями в гене MPL отмечается низкий риск тромботических осложнений, при аналогичных уровнях гемоглобина, количестве лейкоцитов и тромбоцитов. Мутации в гене CALR не влияют на риск тромботических осложнений, показатели ОВ, прогрессирование заболевания с развитием пост-ЭТ МФ или БК.

Широкое использование NGS (секвенирование нового поколения) позволило выявить неблагоприятные мутации в ряде генов у пациентов с ИП и ЭТ, связанные с повышенным риском прогрессирования заболевания с развитием БК. У пациентов с ИП наличие хотя бы одной мутации в генах ASXL1, SRSF2, IDH2 было ассоциировано с худшей ОВ и выживаемостью без МФ, но не оказывало существенного влияния на показатели ОВ без БК. У пациентов с ЭТ мутации в генах SH2B3, IDH2, U2AF1, SF3B1, EZH2, TP53 были идентифицированы как значимые прогностически неблагоприятные факторы в отношении ОВ, выживаемости без МФ и БК. Развитие пост-ЭТ МФ чаще наблюдалось у пациентов с мутациями в генах SF3B1 и IDH1/2 , хотя постоянно высокое или стабильное увеличение аллельной нагрузки JAK2 V617F на фоне циторедуктивной терапии было самым значимым предвестником прогрессирования с развитием вторичного МФ.

Эпидемиология

В ряде исследований сообщается о росте заболеваемости МПН за последнее десятилетие, которое связывают не только с постоянным совершенствованием критериев диагностики и классификации этих заболеваний. Однако многие исследования выполнены с учетом данных, полученных до 2008 г. и основаны на более ранних подходах к диагностике МПН.

Общая стандартизованная заболеваемость основными Ph-негативными МПН в Швеции была равна 4,45 (4,34 – 4,56), ИП – 1,48 (1,42 -1,54), ЭТ 1,6 (1,53- 1,66), ПМФ 0,52 (0,48 – 0,56); в Австралии 2,3 (2,25- 2,35), ИП 0,90 (0,87 – 0,94), ЭТ 0,95 (0,92 – 0,98), ПМФ 0,45 (0,42 – 0,47); в Канаде 2,72 (2,63 – 2,78), ИП 0,44 (0,41 – 0,47), ЭТ 1,16 (1,11 – 1,21), ПМФ 0,8 (0,76 – 0,84); в Беларуси 1,96 (1,86–2,07), ИП — 0,93 (0,86–1,01), ЭТ — 0,63 (0,57– 0,70), ПМФ — 0,40 (0,36–0,45) на 100 000 населения. Грубые показатели заболеваемости в Санкт-Петербурге при ИП составили 0,83 (0,50 – 1,15), ЭТ 1,00 (0,60 – 2,10), ПМФ 1,01 (0,65 – 1,35).

Представленные различия в заболеваемости вероятнее всего связаны с недостатками первичной диагностики и отсутствием единой системы учета, а не различной распространенностью заболеваний

МКБ

Особенности кодирования по МКБ-10

D45 Полицитемия истинная D47.1 Хроническая миелопролиферативная болезнь

D47.3 Эссенциальная (геморрагическая) тромбоцитемия

D47.4 Остеомиелофиброз

D75.1 Вторичная полицитемия

Классификация

В соответствии с классификацией ВОЗ 5 изд. 2024 г. группа МПН объединяет восемь нозологически очерченных форм заболеваний:

хронический миелоидный лейкоз BCR::ABL1+;
хронический нейтрофильный лейкоз;
истинная полицитемия;
эссенциальная тромбоцитемия;
первичный миелофиброз (префиброзная стадия и фиброзная стадия);
хронический эозинофильный лейкоз;
ювенильный миеломоноцитарный лейкоз;
МПН неклассифицированное.

Клиническая картина

Клиническая картина истинной полицитемии

Для ИП характерно наличие двух основных синдромов – плеторического и миелопролиферативного.

Плеторический синдром (от «плетора» – полнокровие) характеризуется увеличением массы циркулирующих эритроцитов, что приводит к появлению жалоб на головокружение, головные боли, ухудшение зрения, кожный зуд, приступы стенокардии.

При осмотре кожа и видимые слизистые оболочки с красно-синюшным оттенком. Положительный симптом Купермана - изменён цвет мягкого нёба при сохранении обычной окраски твердого нёба. Сосудистые осложнения – артериальные и венозные тромбозы любой локализации. Микрососудистые осложнения – «мушки перед глазами», транзиторная ишемическая атака, эритромелалгия (приступы покраснения пальцев рук и ног, которые сопровождаются болью и жжением.

Миелопролиферативный синдром обусловлен гиперплазией трех ростков кроветворения. Проявляется кожным зудом, потливостью, слабостью, повышенной температурой тела, болей в костях. Повышенный распад гранулоцитов сопровождается нарушением обмена уратов, что проявляется мочекислым диатезом, образованием камней в почках, подагрой, подагрической полиартралгией. Спленомегалия (реже – гепатомегалия) может быть обусловлена увеличением секвестрирующей функции селезенки. Характерен панцитоз в крови.

Клиническая картина эссенциальной тромбоцитемии

У больных ЭТ могут наблюдаться общего характера: утомляемость, снижение концентрации внимания. Микроциркуляторные осложнения проявляются болезненными покраснениями в области пальцев рук и ног, отеком и жжением (эритромелалгия). Нарушения микроциркуляции головного мозга (транзиторные ишемические атаки) представляют собой периодические преходящие нарушения зрения, речи (дизартрия) или походки, головную боль, нарушение ясности сознания, головокружения или мигрень. Тромбоэмболия – наиболее распространенное и опасное осложнение при ЭТ, выражающееся в тромбозах венозной и артериальной систем, в частности, крупных сосудов брюшной полости (воротной вены и ее ветвей, селезеночной и брыжеечных вен), вен нижних конечностей, коронарных артерий, артерий головного мозга. Геморрагические осложнения – кровотечения. Во время беременности отмечается повышенная частота спонтанных невынашиваний беременности, плацентарных инфарктов с последующим нарушением роста и гибелью плода.

Клиническая картина первичного миелофиброза

В клиническом течении ПМФ выделяют фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания: хроническая фаза, фаза акселерации, терминальная фаза бластной трансформации, или бластный криз. Хроническая фаза является начальной стадией ПМФ и диагностируется у большинства (>90%) впервые выявленных пациентов. Наиболее характерными признаками являются изменения клинического анализа крови

(лейкоэритробластоз, постепенный сдвиг в нейтрофильном и эритроидном рядах до молодых форм с наличием промежуточных форм созревания), увеличение размеров печени и селезенки, наличие симптомов опухолевой интоксикации (лихорадка, потеря массы тела, профузные ночные поты). Фаза акселерации диагностируется при наличии 10–19% бластных клеток в костном мозге или периферической крови. БК является терминальной стадией развития патологического процесса при ПМФ. Диагностическим критерием БК при ПМФ является наличие в периферической крови или в костном мозге не менее 20% бластных клеток.

В классификации ВОЗ 5 изд. 20224 г. выделяют префиброзную/раннюю и фиброзную стадии ПМФ. Дифференциальную диагностику следует проводить на основании гистологического исследования трепанобиоптата костного мозга, лабораторных характеристик, клинических данных. Префиброзная стадия характеризуется гиперклеточностью костного мозга с расширением гранулоцитарного ростка, пролиферацией мегакариоцитарного ростка с атипией, нарушением гистотопографии и структуры мегакариоцитов, отсутствием или минимальным ретикулиновым фиброзом (MF0/MF-1 по Европейской системе градации). Префиброзная стадия ПМФ отвечает основным критериям классификации ВОЗ, но лейкоэритробластоз, спленомегалия и анемия чаще всего отсутствуют. В клинической практике появление анемии, повышение числа лейкоцитов или концентрации ЛДГ в сыворотке должны насторожить врача и заставить пересмотреть диагноз. Фиброзная стадия морфологически характеризуется ретикулиновым, коллагеновым фиброзом костного мозга (MF-2/MF-3 по Европейской системе градации), редукцией эритроидного ростка, выраженной атипией элементов мегакариоцитопоэза. Клиническая картина характеризуется спленомегалией, анемией, повышением активности ЛДГ, лейкоэритробластозом в гемограмме, появлением каплевидных эритроцитов.

Клиническая картина

Клиническая картина при ПМФ характеризуется многообразием проявлений. Начальный период болезни у большинства пациентов на протяжении ряда лет может протекать бессимптомно. Нередко заболевание обнаруживают неожиданно при исследовании общего анализа крови во время профилактического осмотра или по поводу сопутствующей патологии. Клинические проявления ПМФ не являются патогномоничными и складываются из нескольких синдромов:

синдром опухолевой интоксикации — прогрессирующая слабость, не соответствующая степени анемии, снижение аппетита, потеря массы тела, потливость, субфебрильная температура, боль в костях, суставах, зуд кожи, ухудшение течения сопутствующих заболеваний;

синдром опухолевой пролиферации — боль и чувство тяжести в левом подреберье, связанное с увеличением селезенки, гепатомегалия. При длительном течении заболевания у больных могут также развиваться очаги экстрамедуллярного кроветворения в других органах и тканях (лимфатические узлы, легкие, плевра, брюшина, спинной и головной мозг, кожа, мягкие ткани конечностей), обусловливая клинические проявления, связанные с поражением этих органов;

анемический синдром — общая слабость, одышка, снижение переносимости физической нагрузки, бледность кожи и слизистых оболочек, тахикардия, артериальная гипотензия, ухудшение течения сердечно-сосудистых заболеваний;

тромботические осложнения — тромбозы и тромбоэмболии сосудов разных органов и тканей, тромбофлебиты периферических сосудов, инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения, которые при бессимптомном течении ПМФ служат поводом к обследованию;

 синдром инфекционных осложнений — развитие оппортунистических инфекций или более тяжелое течение обычных инфекционных заболеваний;

 геморрагический синдром — кровоточивость при минимальных травмах или спонтанные петехиальные либо синячковые кровоизлияния. Причиной кровоточивости может быть тромбоцитопения на фоне фиброза костного мозга, гипертромбоцитоз и вторичный дефицит фактора Виллебранда, коагулопатия вследствие нарушения функции печени и развития портальной гипертензии;

 клинические проявления, обусловленные компрессией органов, за счет выраженной спленомегалии, гепатомегалии;

 портальная гипертензия (выделяют следующие причины печеночных блоков: пресинусоидальный тромботический блок, синусоидальная обструкция, постсинусоидальный блок по типу синдрома Бадда—Киари).

Клинически трансформация ИП и ЭТ в МФ проявляется снижением числа клеточных элементов крови (часто наблюдается анемия), появлением левого сдвига гранулоцитарного ростка и эритрокариоцитов в гемограмме, увеличением селезенки, что обусловлено появлением экстрамедуллярного миелопоэза. Морфологически имеется сходство между пост-ИП МФ и ПМФ. К отличительным признакам пост-ИП МФ следует отнести редкость формирования плотных кластеров мегакариоцитов, отсутствие уродливых гиперхромных/атипичных форм и гиперсегментацию ядер преимущественно разрозненно расположенных мегакариоцитов среди ретикулиновой и коллагеновой стромы. Клетки с нарушениями ядерно-цитоплазматического соотношения с крупными гиперхромными гиполобулярными ядрами (с незрелой морфологией) немногочисленны.

К прогрессированию/трансформации ИП следует относить:

появление МДС-подобных морфологических признаков (возможна трансформация в МДС);
появление нейтрофилеза (по типу хронического нейтрофильного лейкоза);
появление выраженного моноцитоза и МДС/МПН-подобных признаков (по типу хронического миеломоноцитарного лейкоза).

В целом прогноз у больных ИП благоприятный, зависит от характера и тяжести тромботических осложнений, времени до трансформации в постполицитемический миелофиброз (пост-ИП МФ) или прогрессирования заболевания с исходом в БК / острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). Согласно данным ВОЗ, 10-летняя выживаемость больных ИП составляет более 75%. Риск трансформации в ОМЛ равен 5%, риск развития миелофиброза составляет менее 10%. Причинами смерти больных ИП могут быть тромбозы, геморрагические, инфекционные осложнения, нарушения функции внутренних органов, частота которых существенно увеличивается при развитии пост-ИП МФ или трансформации в ОМЛ.

Стратификация риска у больных ИП в первую очередь предназначена для оценки вероятности тромботических осложнений, вносящих наибольший вклад в смертность и инвалидизацию. Возраст старше 60 лет, тромбозы в анамнезе, сердечно-сосудистые факторы риска (курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипидемия, избыточная масса тела, гиподинамия) являются основными критериями для отнесения больных ИП к группам низкого (0 факторов риска), промежуточного (1 фактор риска — сердечно-сосудистые факторы риска) или высокого риска (1–2 фактора риска — возраст старше 60 лет и/или тромбозы в анамнезе независимо от наличия сердечно-сосудистых факторов риска).

Гипертромбоцитоз (>1000×10 /л) является фактором риска геморрагических осложнений из-за развития приобретенного синдрома Виллебранда.

Диагностика

Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к

Большие критерии:

уровень гемоглобина более 165 г/л у мужчин и 160 г/л у женщин, или гематокрит более 49% у мужчин и более 48% у женщин, или увеличение массы циркулирующих эритроцитов более 25% от расчетных значений; гиперклеточный костный мозг за счет расширения трех ростков миелопоэза, включающего расширение эритроидного ростка, гранулоцитарного ростка, пролиферацию мегакариоцитов, представленных плеоморфными и зрелыми формами; мутация гена JAK2 в экзоне 14 (JAK2 V617F) или в экзоне 12 Малый критерий: уровень эритропоэтина крови (ЭПО) ниже референсных значений. Диагноз ИП устанавливается при наличии трех больших критериев или первых двух больших и малого критериев.
Рекомендуется при обследовании пациентов с подозрением на ЭТ использовать критерии диагностики ВОЗ 2022 г. для повышения точности диагностики.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности

Большие критерии:

уровень тромбоцитов более 450×10 /л; пролиферация мегакариоцитарного ростка с увеличением количества крупных и гигантских мегакариоцитов с гиперлобулярными ядрами; отсутствие значительного расширения или омоложения нейтрофильного гранулопоэза; очень редко – незначительное увеличение степени ретикулинового фиброза; несоответствие критериям ВОЗ для BCR::ABL1-позитивного хронического миелолейкоза, истинной полицитемии, первичного миелофиброза или иных миелоидных неоплазий; наличие мутации JAK2V617F, CALR или MPL. Малый критерий: при отсутствии мутации JAK2, CALR или MPL, наличие клонального маркера или отсутствие доказательств для реактивного тромбоцитоза.

Диагноз является достоверным при наличии всех четырех больших критериев или первых трех больших и малого критериев.

Рекомендуется при обследовании пациентов с подозрением на ПМФ использовать критерии диагностики ВОЗ 2024 г. для повышения точности диагностики. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности

Большие критерии:

Первично диагностированная согласно критериям ВОЗ ЭТ или ИП;
Фиброз костного мозга MF-2 или MF-3 (оценка по шкале 0–3) или 3–4 (оценка по шкале 0–4).

Малые критерии:

а) анемия или снижение уровня гемоглобина более чем на 20 г/л;

б) лейкоэритробластоз;

в) увеличение размеров селезенки (пальпируемая селезенка более 5 см от края реберной дуги) или появление спленомегалии; г) повышение активности ЛДГ выше нормы; д) симптомы опухолевой интоксикации: потеря более 10% веса за 6 месяцев, ночная потливость, необъяснимая лихорадка (>37,5°С).

Диагноз пост-ИП МФ и пост-ЭТ МФ может быть установлен при наличии двух больших и не менее двух малых критериев.

Жалобы и анамнез

Рекомендуется проводить сбор анамнеза и жалоб при заболеваниях органов кроветворения и крови всем пациентам с подозрением и предварительным диагнозом Ph-негативное МПН в момент первичного обращения с целью уточнения таких характеристик как национальность, семейный анамнез, тромбозы в анамнезе, курение, сопутствующие заболевания с целью определения необходимости проведения дополнительных диагностических мероприятий. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется заполнять опросник МПН10 (Приложение Г) при первичном обращении, а затем еженедельно после установления диагноза всем пациентам с

диагнозом Ph-негативное МПН с целью контроля конституциональных симптомов.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности

Физикальное обследование

Рекомендуется проведение визуального осмотра терапевтического, пальпации терапевтической, аускультации терапевтической при каждом обращении всем пациентам с подозрением, предварительным диагнозом, установленным диагнозом Ph-негативное МПН с целью выявления конкретного патологического процесса, вызвавшего нарушение нормальной жизнедеятельности.

Комментарии: физикальное обследование включает оценку окраски кожи, видимых слизистых оболочек, осмотр кожи нижних конечностей (пигментация, трофические расстройства, отеки, геморрагии), пальпацию печени и селезенки, оценку состояния легких, сердца, ЖКТ, почек.

Лабораторные диагностические исследования

Рекомендуется проводить общий (клинический) анализ крови (с дифференциальным подсчетом клеток крови, исследованием морфологии, определением СОЭ), просмотр мазка крови для анализа аномалий морфологии эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов, всем пациентам с подозрением и предварительным диагнозом Ph-негативное МПН с целью первичной диагностики основного заболевания, определения прогностических параметров, определения объема дополнительного обследования.

Комментарии: исследование следует выполнять на момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца или чаще в соответствии с уровнем тромбоцитов, лейкоцитов, гемоглобина.

Рекомендуется исследовать уровень эритропоэтина крови у пациентов с уровнем гемоглобина более 165 г/л у мужчин и 160 г/л у женщин, или гематокритом более 49% у мужчин и более 48% у женщин для верификации диагноза, а также при наблюдении – в случае развития анемии с целью дифференциальной диагностики, определения прогноза, выбора тактики терапии.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: исследование уровня ЭПО крови является малым диагностическим критерием при установлении диагноза ИП.

Рекомендуется пациентам с МПН с уровнем гемоглобина ниже референсных значений выполнять комплекс исследований для диагностики нарушений обмена железа (исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня железа сыворотки крови, исследование уровня трансферрина сыворотки крови, исследование железосвязывающей способности сыворотки) для уточнения характера анемии и определения тактики лечения.

Комментарии: при МПН, в частности ПМФ, анемия может носить смешанный генез (анемия хронических заболеваний и железодефицитная). Исследование обмена железа позволит определить ведущую причину анемического синдрома и назначить патогенетическую терапию. При наблюдении исследование обмена железа следует проводить при развитии анемии, снижении уровня гемоглобина на 20 г/л от исходного уровня, при появлении клинических признаков тканевого дефицита железа.

 Рекомендуется исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови, определение уровня витамина B12 (цианокобаламин) в крови для уточнения характера анемии и определения тактики лечения.

 Рекомендуется Молекулярно-генетическое исследование мутации в гене V617F (замена 617-ой аминокислоты с валина на фенилаланин) JAK2 (янус тирозинкиназа второго типа) в крови, Молекулярно-генетическое исследование маркеров Phнегативных миелопролиферативных заболеваний (мутации в генах Jak2, MPL и CALR) для верификации диагноза.

Комментарии : выявление мутации JAK2V617F с высокой степенью вероятности позволяет установить диагноз ИП у пациентов с соответствующей клинической картиной; выявление мутаций JAK2V617F, MPLW515L/K, в экзоне 9 гена CALR с высокой степенью вероятности позволяет установить диагноз ПМФ или ЭТ у пациентов с соответствующей клинической картиной. Молекулярно–генетическое исследование позволяет провести дифференциальную диагностику как в группе МПН, так и между МПН и вторичными эритроцитозом, тромбоцитозом, миелофиброзом. Однако в 13-17% случаев МПН не выявляются «драйверные» мутации

Рекомендуется всем пациентам с подозрением на МПН определение экспрессии мРНК BCR-ABLp210 (количественное), определение экспрессии мРНК BCRABLp190 (количественное) для дифференциальной диагностики Ph-негативных МПН с ХМЛ.
Рекомендуется всем пациентам с подозрением и предварительным диагнозом Phнегативное МПН выполнение коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) (определение тромбинового времени в крови, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), исследование уровня фибриногена в крови, определение активности антитромбина III в крови, исследование уровня протеина C в крови, определение активности протеина S в крови, определение концентрации Д-димера в крови, исследование агрегации тромбоцитов) для оценки риска тромботических и геморрагических осложнений.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: у пациентов с Ph-негативными МПН высокий риск как тромботических, так и геморрагических осложнений . Коагулограмму (ориентировочное исследование системы гемостаза) выполняют на момент установления диагноза, далее – по клиническим показаниям.

Рекомендуется всем пациентам с подозрением и предварительным диагнозом Phнегативное МПН исследование уровня мочевой кислоты в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови с целью верификации диагноза, диагностики сопутствующей патологии, оценки функции печени.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: уровень активности ЛДГ сыворотки крови является малым диагностическим критерием ПМФ. Анализ крови биохимический общетерапевтический выполняют на момент установления диагноза, не реже 1 раза в 6 месяцев при наблюдении, не реже 1 раза в три месяца при циторедуктивной терапии.

Рекомендуется молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене JAK2 в крови методом секвенирования (мутации в 12 экзоне гена JAK2 ) пациентам с уровнем гемоглобина более 165 г/л у мужчин и 160 г/л у женщин, или гематокритом более 49% у мужчин и более 48% у женщин при отрицательных результатах молекулярно–генетического исследования маркеров Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (мутации в генах Jak2, MPL и CALR) для верификации диагноза ИП.

Комментарии : мутации 12 экзона гена JAK2V617F выявляются в 2-5% наблюдений при ИП.

Рекомендуется молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах ASXL1, EZH2, TET2, SRSF2, SF3B1 в крови , молекулярно–генетическое исследование мутаций в гене IDH1 в биопсийном (операционном) материале, молекулярно– генетическое исследование мутаций в гене IDH2 в биопсийном (операционном) материале у пациентов Ph-негативными МПН при отрицательном результате молекулярно–генетического исследования маркеров Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (мутации в генах Jak2, MPL и CALR) для верификации диагноза, для решения вопроса о проведении алло-ТГСК при ПМФ.

Комментарии : выявление мутаций в генах ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/2, SRSF2, SF3B1 у больных Ph-негативными МПН при отсутствии драйверных мутаций позволяет доказать клональность и является основанием применения большого диагностического критерия. Наличие мутаций в генах ASXL1, EZH2, IDH1/2, SRSF2 у больных ПМФ определяет высокий риск прогрессирования, короткую общую выживаемость.

Рекомендуется цитогенетическое исследование (кариотип) костного мозга у пациентов с нетипичной клинической, морфологической картиной заболевания, при отсутствии мутаций генов JAK2 , CALR , MPL ; всем кандидатам на алло-ТГСК с целью оценки цитогенетических факторов неблагоприятного прогноза.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности

Инструментальные диагностические исследования

Рекомендуется всем пациентам с предварительным диагнозом МПН получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия гребня подвздошной кости) с патологоанатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов для выявления ретикулиновых и коллагеновых волокон для установления диагноза, проведения дифференциальной диагностики в группе Ph-негативных МПН.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности

Комментарии: исследование позволяет выявить как прямые, так и косвенные признаки тромбоза сосудов портальной системы, своевременно поставить диагноз и определить лечебную тактику. В случае острого тромбоза необходима госпитализация в гематологическое отделение.

Рекомендуется пациентам с МПН при остром болевом синдроме в левом подреберье, при подозрении на инфаркт селезенки, при состоявшемся тромбозе в системе портальных вен (обнаруженном при ультразвуковом исследовании) компьютерная томография органов брюшной полости с двойным контрастированием, или магнитно-резонансная томография органов брюшной полости с внутривенным контрастированием, для определения объема селезенки, оценки состояния сосудов брюшной полости.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности

Комментарии : у данной категории пациентов высокий риск кровотечений из варикозно–расширенных вен пищевода и желудка. При отсутствии риска кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода ЭГДС выполняют не реже 1 раза в год. В случае наличия риска кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода исследование выполняют не реже 1 раза в 3 месяца.

Рекомендуется пациентам с МПН с цефалгическим синдромом для определения сопутствующей патологии проведение дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий с цветным допплеровским картированием кровотока с целью определения риска тромбоза в системе церебральных артерий, риска ТИА и ОНМК.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3) Рекомендуется оценка риска тромботических осложнений и смерти от сердечно– сосудистых осложнений, для выявления противопоказаний к лечению гидроксикарбамидом _ , руксолитинибом, анагрелидом.

Комментарии: Выявление факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии у пациентов с МПН позволяет своевременно выделить группу пациентов, требующих активного наблюдения и проведения профилактической гемокорректирующей терапии в сочетании со специфической циторедуктивной терапией.

Иные диагностические исследования

Рекомендуетс я применять стратификацию риска у пациентов с ИП для оценки вероятности тромботических осложнений, привносящих наибольший вклад в структуру смертности и инвалидизации, обусловленную заболеванием, а также шкалу для определения прогноза.

Комментарии: по результатам исследований наиболее устойчивыми факторами риска для тромботических осложнений при ИП являются возраст старше 60 лет и наличие тромбозов в анамнезе. При этом целесообразно также учитывать общие факторы риска для сердечно-сосудистых, тромботических и геморрагических осложнений (Приложение Г2). Для оценки индивидуального прогноза целесообразно использовать индекс, разработанный в 2013 г. (Приложение Г3).

Рекомендуетс я применять стратификацию риска у пациентов с ЭТ для оценки вероятности артериального тромбоза, обусловливающего инвалидизацию и ограничивающих продолжительность жизни пациентов. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности

Комментарии: прогнозирование ОВ базируется на оценке не только клинических, лабораторных, но и молекулярных характеристик. Неблагоприятные мутации выявляются у 2% пациентов с ИП. Новые данные легли в основу разработки Международной прогностической системы с учетом молекулярно – генетических данных для истинной полицитемии (MIPSS-PV) (Приложение Г).

Рекомендуетс я применять стратификацию риска у всех пациентов с ПМФ для определения индивидуального прогноза пациента для определения тактики терапии.

Комментарии: в 2009 г. F. Cervantes et al. предложили Международный индекс оценки прогноза (International Prognostic Scoring System, IPSS), который служит для определения прогноза на момент установления диагноза. Были выявлены следующие факторы, достоверно влияющие на выживаемость пациентов: возраст, уровень гемоглобина, процент бластов в периферической крови и наличие симптомов опухолевой интоксикации. В созданной прогностической системе используется балльная оценка, где каждому из признаков присваивается по одному баллу (Приложение Г5). Разделенные по количеству прогностических баллов группы пациентов статистически значимо различаются по длительности общей выживаемости.

В 2010 г. F. Passamonti et al. система IPSS была модифицирована с помощью присвоения фактору уровня гемоглобина менее 100 г/л двух баллов вместо одного. Также была изменена классификация по группам риска соответственно баллам (Приложение Г6). Новый прогностический индекс Dynamic IPSS (DIPSS) способен предсказывать риск трансформации в любой момент оценки, а не только при установлении диагноза. На прогноз при ПМФ оказывает влияние ряд молекулярных маркеров – это мутации в генах JAK2, MPL, CALR, EZH2, ASXL1, IDH1/2, SRSF2. Перечисленные маркеры включены в Международную мутационную прогностическую шкалу MIPSS

Рекомендуетс я применять стратификацию риска у всех пациентов с ЭТ для определения индивидуального прогноза пациента для определения тактики терапии.

Комментарии: прогнозирование течения ЭТ основано на комплексной оценке клинических, лабораторных, молекулярных данных. Неблагоприятные мутации выявляются в 10% наблюдений при ЭТ. В исследованиях подтверждено независимое прогностически неблагоприятное влияние на показатели выживаемости мутаций в генах SF3B1/SRSF2, возраста >60 лет, мужского пола. Полученная информация легла в основу Международной прогностической системы, учитывающей результаты молекулярногенетических исследований у пациентов с ЭТ (MIPSS-ET)

Лечение

Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения 3.1 Лечение истинной полицитемии

Цели терапии ИП: предотвращение и лечение тромботических осложнений; контроль симптомов опухолевой интоксикации (снижение массы тела, потливость, лихорадка); сведение к минимуму рисков бластной трансформации и в пост-ИП МФ; предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций.

Рекомендуется проведение кровопусканий (флеботомий) для поддержания гематокрита в пределах 40-45% для всех пациентов с ИП с целью снижения риска сердечно–сосудистых осложнений.

Комментарии: кровопускание проводят в стерильных условиях, в процедурном кабинете. Противопоказания: шок, коллапс и другие состояния, сопровождающиеся падением АД, анемия, истощение и резко выраженный склероз мозговых сосудов, тромботические и геморрагические события в анамнезе, пожилой возраст. Объем гемоэксфузии зависит от общего состояния больного и в среднем составляет 250–500 мл с последующим восполнением объема циркулирующей крови 0,9% раствором натрия хлорида либо с предварительной внутривенной капельной инфузией объема жидкости, превышающего планируемый объем кровопускания. Для уменьшения риска и лечения тромбозов на фоне гемоэксфузии возможно внутривенное введение 5000 ЕД гепарина натрия, в том числе добавление его в инфузию восполняющей жидкости. Кровопускания проводятся через день, пациентам с сопутствующей сердечно-сосудистой и легочной патологией — 2 раза в неделю (либо уменьшают объем крови, удаляемой во время процедуры). Основной целью лечения является поддержание гематокрита в пределах 40– 45%. При принятии решения о сеансах кровопусканий концентрацию гемоглобина не учитывают. Альтернативой кровопусканиям является проведение аппаратного эритроцитафереза.

Рекомендуется для всех пациентов с ИП прием ацетилсалициловой кислоты** (75300 мг/сут) с целью профилактики тромботических осложнений. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2) Комментарии: терапия низкими дозами # ацетилсалициловой кислоты** эффективна для купирования вазомоторных симптомов, связанных с ИП. Вазомоторные симптомы включают головные боли, головокружение, транзиторные неврологические нарушения, появление скотомы, шум в ушах, атипичный дискомфорт в груди, парестезии и эритромелалгию. Эти симптомы обусловлены аномальными взаимодействиями тромбоцитов и эндотелия на малых сосудах. Гистопатологические исследования при эритромелалгии выявили богатые тромбоцитами артериолярные микротромбы с эндотелиальным воспалением и пролиферацией интимы сосудов, сопровождающиеся повышенным потреблением тромбоцитов.
Рекомендуется прием ацетилсалициловой кислоты по 75-150 мг 2 раза в день всем пациентам с ИП с сердечно-сосудистыми факторами риска, лейкоцитозом, при неадекватном контроле конституциональных симптомов при однократном приеме препарата для снижения риска тромботических осложнений.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) Рекомендуется клопидогрел (75 мг/сут) для всех пациентов с ИП при непереносимости или противопоказаниях для ацетилсалициловой кислоты с целью профилактики тромботических осложнений. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) Рекомендуется купирование модифицируемых сердечно-сосудистых факторов риска для всех пациентов с ИП с целью снижения риска тромботических осложнений.

Комментарии: отказ от курения, нормализация уровня артериального давления, коррекция гиперхолестеринемии, гипергликемии, нормализация веса, адекватное лечение сердечно-сосудистых заболеваний снижает риск тромботических осложнений.

Рекомендуется назначение аллопуринола в дозе 100–300 мг/сутки или фебуксостата в дозе 80-120 мг/сут пациентам с ИП при гиперурикемии. Показанием к проведению терапии аллопуринолом является повышенный уровень мочевой кислоты, в том числе при отсутствии клинической симптоматики.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: назначение препаратов проводится под контролем уровня мочевой кислоты в крови в соответствии с инструкцией.
Рекомендуется для пациентов с ИП для устранения кожного зуда (как конституционального симптома МПН) лечение антигистаминными средствами системного действия, анксиолитиками, при неэффективности симптоматической терапии – интерферон альфа-2b _ 1-5 млн МЕ п/к 3-5 р/нед , руксолитиниб, гидроксикарбамид.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: патогенетического средства для лечения кожного зуда (как конституционального симптома МПН) не существует. Проводится симптоматическая терапия.
**Рекомендуется наблюдение, симптоматическая терапия (кровопускания/ЭЦФ, ацетилсалициловая кислота _ 100 мг в день, перорально, длительно) для пациентов с ИП группы низкого риска с целью снижения риска развития тромбогеморрагических осложнений. **Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2) Рекомендуется медикаментозная терапия для пациентов с ИП группы низкого риска развития тромбогеморрагических осложнений в случаях плохой переносимости кровопусканий/ЭЦФ, частых кровопусканиях (при необходимости проведения гемоэксфузий чаще, чем 1 раз в 3 месяца), признаках прогрессирования болезни (появление конституциональных симптомов, нарастание лейкоцитоза и/или тромбоцитоза), симптоматической или прогрессирующей спленомегалии не обусловленной синдром Бадда - Киари), при тромбоцитозе >1000х10 /л.

Комментарии: выбор препарата первой линии определяется возрастом (назначение интерферона альфа -2b _ по 0,5 -5 млн МЕ п/к 3-5 раз в неделю , подкожное введение лекарственного препарата, длительно, предпочтительно молодым пациентам); сопутствующей патологией (интерферон альфа -2b _ следует назначать с осторожностью при аутоиммунных заболеваниях, эпилепсии, депрессии, гидроксикарбамид следует назначать с осторожностью при базалиоме, катаракте); гидроксикарбамид противопоказан при беременности (за исключением случаев, когда польза превышает потенциальный риск использования препарата), руксолитиниб зарегистрирован для назначения при резистентности или непереносимости гидроксикарбамида, возможно назначение по индивидуальным показаниям при резистентности или непереносимости препаратов интерферона-альфа-2b, тромботических и/или геморрагических осложнениях, синдроме портальной гипертензии, синдроме Бадда-Киари (Приложение А3, таблица 1).

В настоящее время хорошо известно, что интерферон альфа -2b _ может контролировать уровень гематокрита, размеры селезенки и симптомы опухолевой интоксикации у большинства пациентов с ИП. Терапия пэгинтерфероном альфа-2b в дозировке 0,5 мкг/кг (35 мкг/нед) 1 раз в неделю, подкожное введение лекарственного препарата, позволяет получить гематологические ремиссии в 80% наблюдений, а также снижение аллельной нагрузки JAK2V617F (полная молекулярная ремиссия 5-10%). Однако широкое применение интерферонов ограничивается плохой переносимостью. Побочные эффекты были зарегистрированы у 96% пациентов, 22% прекратили лечение по причине нежелательных явлений.

В клиническом исследовании 3 фазы руксолитиниб** показал преимущество в сравнении с гидроксикарбамидом** у больных ИП с непереносимостью или 35 резистентностью к гидроксикарбамиду**. Контроль гематокрита составляет 60% для руксолитиниба** против 20% для гидроксикарбамида. Контроль над размерами селезенки и конституциональными симптомами был лучше при использовании руксолитиниба.

Терапия бусульфаном эффективна у пациентов с ИП. У 65 пациентов с ИП, у которых заболевание было диагностировано до 60 лет, получавших бусульфан, медиана выживаемости составила 19 лет. Только у 2 пациентов (3,5%) на терапии только бусульфаном, развился острый лейкоз. Эти цифры были в пределах базового риска, присущего заболеванию, и ничем не отличаются от тех, которые наблюдаются при терапии гидроксикарбамидом.

Рекомендуется коррекция дозировки руксолитиниба для лечения пациентов ИП, в случае развития гематологических НЯ с целью купирования осложнений лечения.

Комментарии: Приложение А3, таблица 2.

Критерии оценки эффективности и переносимости лечения ИП.

Рекомендуется лечение всех пациентов с ИП продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект (для контроля симптомов интоксикации, размеров селезенки, профилактики тромботических осложнений, увеличения продолжительности жизни).
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности

Комментарии: тактика ведения пациентов в настоящее время зависит только от клинико-гематологического ответа на терапию. Клиническая значимость цитогенетических, молекулярных, морфологических ответов в настоящее время оценивается в исследованиях (Приложение Г9).

Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ИП.

Полный ответ: гематокрит <45% без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза); тромбоциты ≤400х10 /л, лейкоциты ≤10х10 /л, нормальные размеры селезенки, нет симптомов заболевания (нарушения микроциркуляции, кожный зуд, головная боль).

Частичный ответ: не соответствует критериям полного ответа, гематокрит <45% без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) ИЛИ ответ по трем или более критериям (лейкоциты, тромбоциты, размеры селезенки, симптомы заболевания).

Отсутствие ответа: любой ответ, не соответствующий частичному или полному ответам.

Критерии резистентности и непереносимости гидроксикарбамида.

1 Необходимость кровопусканий для поддержания гематокрита <45% после 3 месяцев терапии гидроксикарбамидом ≥2000 мг/день ИЛИ
2 Неконтролируемая миелопролиферация (тромбоциты >400х10 /л и лейкоциты
10 х 10 /л) после 3 месяцев терапии гидроксикарбамидом ≥2000 мг/день ИЛИ
3 Невозможность редуцировать массивную спленомегалию (более 10 см ниже реберной дуги при пальпации) на 50% от исходного размера ИЛИ

Невозможность облегчить симптомы, вызванные массивной спленомегалией после 3 месяцев терапии гидроксикарбамидом ≥2000 мг/день ИЛИ
АЧН <1,0х10 /л или тромбоциты <100х10 /л или гемоглобин <10х10 /л при минимальной дозе гидроксикарбамида, необходимой для достижения полного или частичного ответа ИЛИ
Язвы на голенях или другая токсичность, опосредованная гидроксикарбамидом (изменения со стороны кожи и слизистых, гастроинтестинальные симптомы, пневмонит, лихорадка) при любой дозе гидроксикарбамида.

Рекомендуется переход на другую линию терапии в случае неэффективности или непереносимости проводимой терапии.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: вопрос о смене терапии решается индивидуально. В случаях удовлетворительной переносимости и отсутствия побочных эффектов первой линии терапии возможна эскалация дозировки препарата.

Рекомендуется возмещение дефицита железа всем пациентам с ИП у которых лабораторными методами подтвержден дефицит железа только в случае наличия выраженных клинических признаков тканевого дефицита железа.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности

Лечение эссенциальной тромбоцитемии

Цели терапии ЭТ: предупреждение тромботических или геморрагических осложнений; минимизация риска прогрессирования заболевания с исходом в пост-ЭТ МФ или бластную трансформацию; контроль симптомов интоксикации; предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических манипуляций.

Целевой уровень тромбоцитов у пациентов, получающих терапию должен соответствовать нижней границе нормы - 400х10 /л.

Рекомендуется профилактика сердечно-сосудистых заболеваний для всех пациентов с ЭТ с целью устранения факторов риска тромбозов. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности
Рекомендуется пациентам с ЭТ проведение плановых хирургических вмешательств и лечения у врача-стоматолога после нормализации числа тромбоцитов с целью снижения риска тромбогеморрагических осложнений.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности

Комментарии: п ациентам показано наблюдение, циторедуктивная терапия инициируется в следующих случаях:

тромбоцитоз (тромбоциты >1000×10 /л); перед плановыми хирургическими вмешательствами; прогрессирование заболевания (увеличение количества тромбоцитов >300×10 /л за 3 месяца, появление спленомегалии, симптомов общего характера); осложнения (тромбоз или кровотечение).

 Рекомендуется проведение специфической терапии для пациентов с ЭТ группы промежуточного риска (Приложение Г4, Приложение А3, таблица 3). Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется для пациентов младше 60 лет из группы промежуточного риска ЭТ первая линия терапии — наблюдение, интерферон альфа-2b в начальной дозе 1- 3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю и/или анагрелид и/или пэгинтерферон альфа2b 45-90 мкг/нед (начальная доза составляет 0,5 мкг/кг/нед с повышением при необходимости до 2,0 мкг/кг/нед); вторая линия терапии — гидроксикарбамид в соответствии с инструкцией к препарату и/или анагрелид в соответствии с инструкцией к препарату

Комментарии: интерферон альфа-2b - начальная доза 1-3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю с возможной коррекцией дозы до 3-10 млн МЕ на введение в дробных дозах, режим введения также выбирается индивидуально с учетом переносимости (ежедневно, через день, пять дней в неделю и пр.) до достижения полного или частичного ответа, продолжение поддерживающей терапии в минимальной дозе достаточной для сохранения достигнутого ответа; пэгинтерферон альфа-2b 45-90 мкг/нед

Рекомендуется для пациентов старше 60 лет из группы промежуточного риска ЭТ первая линия терапии — гидроксикарбамид; вторая линия терапии —анагрелид, и/или интерферон альфа-2b

Рекомендуется для пациентов младше 40 лет из группы высокого риска ЭТ первая линия терапии —интерферон альфа-2b и/или анагрелид и/или пэгинтерферон альфа-2b; вторая линия терапии — гидроксикарбамид.

пэгинтерферон альфа-2b 45-90 мкг/нед

Интерферон альфа-2b позволяет быстро нормализовать количество тромбоцитов. Общий (полный и частичный) гематологический ответ составил 80%. У большинства больных интерферон альфа-2b позволяет уменьшить кожный зуд, опосредованный МПН. Однако нежелательные явления почти у четверти пациентов могут послужить причиной отмены интерферона альфа-2b

Пэгинтерферон альфа-2b п/к 45-90 мкг/нед

Доза пэгинтерферона альфа-2b зависит от массы тела (Приложение А3, табл. 3). Его применение позволяет быстро получить гематологический ответ – к 2 месяцам терапии частота полного ответа составила 91%. За все время наблюдения частота полного гематологического ответа была 86%. У пациентов с достигнутым полным гематологическим ответом наблюдалось улучшение в отношении конституциональных симптомов в сравнении с больными с неудачей лечения (р <0,01). Аллельная нагрузка JAK2 V617F снизилась с 48,97% (0,45%-74,24%) до 22,1% (0,33%-65,42%). Пэгинтерферон альфа-2b характеризуется удовлетворительной переносимостью. Серьезных нежелательных явлений не наблюдалось. Частота тромботических событий составила 2,8%.

Рекомендуется для пациентов старше 40 лет из группы высокого риска ЭТ первая линия терапии — гидроксикарбамид; вторая линия терапии — анагрелид и/или интерферон альфа-2b и/или пэгинтерферон альфа-2b Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: интерферон альфа-2b - начальная доза 1-3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю с возможной коррекцией дозы до 3-10 млн МЕ на введение в дробных дозах, режим введения также выбирается индивидуально с учетом переносимости (ежедневно, через день, пять дней в неделю и пр.) до достижения полного или частичного ответа, продолжение поддерживающей терапии в минимальной дозе достаточной для сохранения достигнутого ответа; пэгинтерферон альфа-2b 45-90 мкг/нед

Одним из факторов, лимитирующих назначение лечебной дозы препаратов, является развитие нежелательных явлений (в первую очередь, со стороны системы крови).

Комбинированная терапия (гидроксикарбамид** + анагрелид, гидроксикарбамид** + # интерферон альфа-2b) может быть альтернативой при появлении гематологической токсичности. Назначение комбинаций препаратов позволит снизить дозировки и тем самым купировать или предотвратить нежелательные явления (Приложение А3).

Критерии оценки эффективности и переносимости лечения ЭТ.

Рекомендуется проводить оценку клинико-гематологического ответа всем пациентам с ЭТ, получающим терапию для определения дальнейшей тактики ведения пациента.

Комментарии: Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ЭТ представлены в Приложении Г10.

Рекомендуется проводить оценку молекулярного ответа у пациентов с ЭТ, получающих терапию при наличии возможности молекулярного мониторинга. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности

Лечение первичного миелофиброза

Цели терапии ПМФ:

контроль заболевания: предупреждение прогрессирования, увеличение общей и безрецидивной выживаемости; облегчение симптоматики, улучшение качества жизни (лечение анемии и других цитопений, уменьшение размеров селезенки, контроль симптомов интоксикации); предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций. Основные факторы, влияющие на выбор варианта лечения, следующие:

группа риска (по системам IPSS, DIPSS, DIPSS+, MIPSS, MIPSS70, MIPSS70-plus version 2.0); наличие и степень выраженности симптомов заболевания; возраст больного; сопутствующие заболевания; наличие совместимых по системе HLA доноров и возможность выполнения алло-ТГСК.
Рекомендуется проводить выбор метода лечения с учетом отнесения пациента в группу риска в соответствии с прогностическими индексами (IPSS, DIPSS, DIPSS+) (Приложение Г5, Приложение Г6, Приложение Г7); коморбидности; наличия совместимых по системе HLA доноров и возможности выполнения алло-ТГСК.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: низкий и промежуточный-1 риск. Как правило, это пациенты с нормальной или незначительно сниженной концентрацией гемоглобина, умеренным лейкоцитозом без бластных клеток в периферической крови, умеренным фиброзом костного мозга. У пациентов этой группы вероятны длительная (7–15 лет) продолжительность жизни и низкий риск прогрессирования заболевания с исходом в ОМЛ. Применение агрессивных методов лечения у таких пациентов сопряжено с более высоким риском побочных эффектов, чем риск прогрессирования заболевания. При отсутствии симптомов интоксикации и осложнений часто оправданно только динамическое наблюдение.

При выборе тактики лечения больных моложе 60 лет без выраженной сопутствующей патологии в течение 1–2 лет от начала заболевания следует обсудить возможность проведения алло-ТГСК. Терапию следует начинать при появлении симптомов, ограничивающих жизнедеятельность больного: коррекция анемии препаратами, стимулирующими эритропоэз (АТХ B03XA Другие антианемические препараты) купирование симптомов опухолевой интоксикации глюкокортикоидами. Быстро прогрессирующая симптоматическая спленомегалия, угроза разрыва селезенки, наличие симптомов общего характера, неэффективность симптоматической терапии служат показаниями для проведения терапии.

В качестве патогенетических средств могут быть рекомендованы ингибиторы янус-ассоциированной киназы (JAK). У больных группы низкого риска ингибиторы янусассоциированной киназы (JAK) применяются в случае прогрессирующей и/или сопровождающейся симптомами спленомегалии при неэффективности гидроксикарбамида и/или интерферонов. У больных из группы промежуточного-1 риска ингибиторы янус-ассоциированной киназы (JAK) применяются при наличии симптомов опухолевой интоксикации или прогрессирующей спленомегалии в качестве второй и последующих линий терапии, т. е. при неэффективности гидроксикарбамида, интерферонов в течение 3–6 мес.

Промежуточный-2 и высокий риск (IPSS, DIPSS, DIPSS+). Это больные с клинически значимой анемией, высоким лейкоцитозом со сдвигом до бластных клеток, иногда — с тромбоцитопенией, выраженным фиброзом костного мозга, нередко с хромосомными аберрациями. У данной категории больных в ближайшие годы высокий риск БК. При выборе тактики лечения больных моложе 60 лет без выраженной сопутствующей патологии следует обсудить возможность проведения алло-ТГСК. При невозможности планирования алло-ТГСК проводят циторедуктивную и симптоматическую терапию. Преимущественно выбирают препараты в соответствии с клиническими проявлениями заболевания как для улучшения качества жизни, так и для увеличения ее продолжительности. Основной перспективой дальнейшего улучшения результатов лечения у больных, отнесенных в группы промежуточного-2 и высокого риска, является применение ингибиторов янус-ассоциированной киназы (JAK). Назначение ингибиторов янус-ассоциированной киназы (JAK) показано в рамках первой линии терапии при наличии симптоматической спленомегалии и/или симптомов общего характера в сочетании со значительной спленомегалией. Для этих больных нет других лекарственных средств для быстрого сокращения размера селезенки и улучшения качества жизни.

Рекомендуется проведение алло-ТГСК пациентам с ПМФ с промежуточным-2 или высоким риском по DIPSS (Приложение Г5, Приложение Г6,) и DIPSS+ (Приложение Г7), вторичным миелофиброзом, без значимых сопутствующих заболеваний, с удовлетворительным cоматическим статусом (в постели пациент проводит меньше 50% времени, может осуществлять весь уход за собой, но не может выполнять никакой рабочей деятельности, не требуется лечение в условиях стационара), при наличии HLA-идентичного родственного или неродственного донора.

Комментарии: с учетом крайне неблагоприятного прогноза в этой группе больных могут рассматриваться также альтернативные источники донорских гемопоэтических стволовых клеток (гаплоидентичный или частично совместимый донор).

Больные с низким и промежуточным-1 риском также являются возможными кандидатами на алло-ТГСК. При первых признаках прогрессирования заболевания должен быть решен вопрос о возможности проведения алло-ТГСК. У больных ПМФ из групп низкого и промежуточный-1 риска необходимо выявление мутаций высокого молекулярного риска.

Больные в фазе трансформации в ОМЛ также могут быть кандидатами на аллоТГСК после проведения индукционной терапии по программе лечения ОМЛ или применением комбинированной терапии гипометилирующими агентами (АТХ L01BC Аналоги пиримидина) и ингибиторами BCL2 (АТХ L01XX Прочие противоопухолевые препараты).

Рекомендуется перед проведением алло-ТГСК медикаментозная терапия ингибиторами янус-ассоциированной киназы ( JAK ), а в некоторых случаях спленэктомия у пациентов со значительной спленомегалией с целью улучшения общей и бессобытийной выживаемости.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности

Комментарии: препараты, стимулирующие эритропоэз (АТХ B03XA Другие антианемические препараты), используются для купирования анемии и уменьшения потребности в гемотрансфузиях. Их применение более эффективно при показателях эритропоэтина менее 125 МЕ/л, отсутствии трансфузионной зависимости и выраженной спленомегалии. Начальной дозой эпоэтина альфа или эпоэтина бета  является 150 МЕ/кг 3 раза в неделю, также возможно введение 40 000 МЕ/кг один раз в неделю. При недостаточном ответе через 1-3 месяца доза может быть повышена в 2 раза. При отсутствии ответа лечение следует прекратить через 3–4 мес. Вместе с тем с учетом патогенеза заболевания общая эффективность введения эритропоэтина составляет около 56 %, а эффект длится в среднем около 1 года.

Рекомендуется руксолитиниб пациентам с ПМФ из групп низкого и промежуточного-1 риска, с резистентностью к гидроксикарбамиду, другим противоопухолевым препаратам или интерферонам, а также больным из групп промежуточного-2 и высокого риска, как препарат выбора Приложение Г5, Приложение Г6, Приложение Г7).

Комментарии : начальная доза препарата зависит от уровня тромбоцитов: по 15 мг 2 раза в сутки для пациентов с уровнем тромбоцитов 100–200×10 /л; по 20 мг 2 раза в сутки для пациентов с уровнем тромбоцитов более 200×10 /л. Максимальная доза составляет по 25 мг 2 раза в сутки. Начальная доза у пациентов с уровнем тромбоцитов 50–100×10 /л — по 10 мг 2 раза в сутки. В первые 4 нед. терапии дозировку не следует менять. Коррекция дозы препарата проводится на основании безопасности и эффективности проводимого лечения. Лечение пациентов с ПМФ должно быть приостановлено при уровне тромбоцитов менее 50×10/л и появлении геморрагического синдрома или при снижении абсолютного числа нейтрофилов до менее 0,5×10 /л. После восстановления уровня тромбоцитов и нейтрофилов терапия может быть возобновлена в дозе по 5 мг 2 раза в сутки (Приложение А3, табл. 4, 5), при стабильных показателях и удовлетворительной переносимости доза может быть постепенно увеличена. Рекомендуется коррекция дозы препарата при снижении числа тромбоцитов менее 125×10 /л (Приложение А3, табл. 4, 5).

В случае отмены препарата развивается синдром «цитокиновой отдачи», выражающийся в быстром возврате симптомов интоксикации вплоть до системной воспалительной реакции и спленомегалии. В связи с этим требуется постепенная отмена препарата, назначение глюкокортикоидов в низких дозах.

Рекомендуется федратиниб пациентам с ПМФ при спленомегалии и/или наличии выраженных конституциональных симптомов, непереносимости или резистентности к руксолитинибу.

Комментарии: к наиболее частым нежелательным явлениям федратиниба относятся: диарея, тошнота, анемия, рвота, утомляемость, тромбоцитопения, запор и др. В качестве наиболее опасного нежелательного явления, отраженного в инструкции по медицинскому применению препарата, зарегистрировано поражение головного мозга (энцефалопатия). Федратиниб одобрен в Российской Федерации для лечения взрослых больных ПМФ, пост-ИП МФ, пост-ЭТ промежуточного-2 или высокого рисков.

Рекомендуется хирургическое лечение (СЭ, коррекция проявлений портальной гипертензии) пациентам с прогрессирующей спленомегалией с компрессионным синдромом (неприятные ощущения в брюшной полости, постоянное чувство тяжести, боль, признаки кишечной непроходимости), интоксикация, обусловленная большой опухолевой массой, тяжелые гиперкатаболические симптомы, включая кахексию, глубокую анемию, рефрактерный гемолиз, тромбоцитопению, резистентную к традиционным методам терапии, обширные инфаркты селезенки с угрозой разрыва, внепеченочная портальная гипертензия с угрозой кровотечения из желудка и пищевода).

Комментарии: в предоперационном периоде необходима оценка сердечнососудистых, печеночных, почечных, метаболических и гемостатических рисков. После СЭ у 3% больных развиваются осложнения, послеоперационная смертность составляет 9%. Важно отметить, что примерно у 20% больных наблюдается значительный послеоперационный тромбоцитоз, который ведет к увеличению риска тромбоза. Именно по этой причине важна нормализация уровня тромбоцитов до и после СЭ и до 4-6 раз в сутки мониторинг показателей клинического анализа крови в раннем послеоперационном периоде. В период после СЭ проводится терапия гидроксикарбамидом**, в случае резистентности к ней — терапия цитарабином** (10–20 мг/м /сут 10–14 дней каждый месяц), меркаптопурином** (1-2 мг/кг/сут), кладрибином (5 мг/м 5 дней), руксолитинибом. В послеоперационный период в течение 1 недели целесообразен тщательный мониторинг уровня тромбоцитов и коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза). Кроме того, с целью профилактики венозных и послеоперационных тромбозов назначают препараты группы гепарина в профилактических дозах, гепарин натрия в дозе 500—1000 ед/ч, в течение 7 дней. или антагонисты витамина К (варфарин**). Через 1 нед. и 1 мес. после СЭ целесообразно выполнение УЗИ брюшной полости (комплексное) для исключения тромбозов абдоминальных вен.

Отдаленные осложнения, такие как гепатомегалия, лейкоцитоз, БК, являются следствием естественного прогрессирования заболевания. БК после СЭ наблюдается у 10– 15 % больных ПМФ. Это связано с отбором больных (выполнением СЭ у пациентов с более тяжелым течением заболевания и более длительной их выживаемостью благодаря СЭ), а не истинным изменением в биологии заболевания, поскольку нет никаких оснований полагать, что биологические основы заболевания, обусловленные патологической пролиферацией клональных стволовых клеток, претерпевают изменения в результате СЭ.

 Рекомендуется дистанционная лучевая терапия при поражении селезенки у пациентов с ПМФ для контроля очагов экстрамедуллярного кроветворения, которые могут возникать при длительном течении заболевания в печени и селезенке, в позвоночнике с развитием компрессии спинного мозга, лимфатических узлах, плевре с развитием гидроторакса, брюшине с развитием асцита, коже и других органах.

Комментарии: эффективным является, как правило, применение малых доз (0,5-2,0 Гр, разделенных на 5-10 сеансов). Использование лучевой терапии на область печени и селезенки имеет кратковременный (3-6 месяцев) эффект и сопряжено с риском усугубления цитопений и, в основном, проводится пациентам, имеющим противопоказания к СЭ.

Рекомендуется пациентам переливание эритроцитсодержащих сред при наличии анемического синдрома.

Комментарии: неотложность и объем трансфузии определяются степенью недостаточности кровообращения, а не уровнем гемоглобина. Целевая концентрация гемоглобина при проведении гемокомпонентной терапии должна быть выше 70 г/л, а при наличии сердечно-сосудистой патологии — выше 90 г/л.

Рекомендуется переливание тромбоконцентрата при уровне тромбоцитов ниже 10×10 /л или тромбоцитопении с развитием геморрагического синдрома.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: показанием к переливанию тромбоконцентрата служит число тромбоцитов ниже 10-20×10 /л или тромбоцитопения с развитием геморрагического синдрома. При наличии повышенного потребления тромбоцитов (лихорадка, инфекции, наличие геморрагического синдрома) или вторичной коагулопатии из-за нарушения функции печени необходимо поддерживать число тромбоцитов выше 20×10 /л. При наличии признаков синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания или кровотечении целевое количество тромбоцитов, поддерживаемое с помощью трансфузий, должно быть более 50×10 /л.

 Рекомендуется пациентам при истинном дефиците железа препараты железа. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: общий (клинический) анализ крови и контроль показателей обмена железа, в первую очередь исследование уровня ферритина, при лечении целесообразно проводить ежемесячно. Критерием эффективности терапии является повышение уровня гемоглобина до нормы или более чем на 15–20 г/л от исходных показателей за месяц лечения. После нормализации уровня гемоглобина для восполнения запасов железа в организме прием препаратов железа целесообразно продолжать около 3 мес. В дальнейшем 1 раз в 3–6 мес. необходимо контролировать показатели обмена железа.

Рекомендуется пациентам при хронической посттрансфузионной перегрузке железом терапия деферазироксом после трансфузии приблизительно 20 единиц (около 100 мл/кг) эритроцитарной взвеси и более, или при наличии клинических данных, лабораторных (например, при уровне ферритина в крови более 1000 мкг/л), возможно проведение МРТ брюшной полости (печени) в T2 режиме.

Комментарии: длительное использование трансфузий при ПМФ из-за отсутствия в организме активных механизмов выведения железа и ограниченной возможности его депонирования в печени в случае трансфузии 20–25 доз приводит к развитию вторичного гемосидероза, характеризующегося интерстициальным накоплением железа в органах и тканях. Наиболее частые клинические проявления гемосидероза связаны с поражением сердца, печени, поджелудочной железы, сетчатки глаза.

Рекомендуемая начальная суточная доза деферазирокса составляет 20 мг/кг. У больных, получающих трансфузии эритроцитной массы в количестве более 14 мл/кг в месяц (приблизительно >4 доз в месяц для взрослых), начальная суточная доза может быть выше — 30 мг/кг. У больных, получающих менее 7 мл/кг эритроцитной массы в месяц (приблизительно <2 доз крови в месяц для взрослых), начальная суточная доза может составлять 10 мг/кг. Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в крови и при необходимости корректировать дозу деферазирокса каждые 3–6 мес. основываясь на изменениях уровня ферритина. Дозу следует корректировать c шагом 5– 10 мг/кг. Направление коррекции дозы определяется эффективностью лечения и терапевтическими задачами (поддержание или уменьшение содержания железа). При неэффективности препарата в дозе 30 мг/кг (уровень ферритина крови остается на ≥ 2500 мкг/л) дозу следует увеличить до 40 мг/кг. Дозы более 40 мг/кг не рекомендуются, поскольку опыт применения препарата в этих дозах ограничен. При достижении целевого уровня ферритина (обычно 500–1000 мкг/л) необходимо предусмотреть постепенное (также с шагом 5–10 мг/кг) снижение дозы препарата, чтобы обеспечить поддержание уровня ферритина в крови в целевом диапазоне. Если уровень ферритина в крови существенно ниже 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения деферазироксом.

Рекомендуется применение глюкокортикоидов в составе комбинированной терапии с иммуномостимуляторами и симптоматической терапией у пациентов с ПМФ с выраженными симптомами опухолевой интоксикации, что у значительной части пациентов приводит к уменьшению нарушений секреции цитокинов и улучшению общего состояния.

Комментарии: лихорадка, проливные поты и потеря массы тела часто бывают первыми проявлениями заболевания, беспокоящими больных, и становятся поводом для обращения к врачу значительной части пациентов. Терапия гидроксикарбамидом, как правило, несколько снижает выраженность опухолевой интоксикации, но полностью ее не купирует. Более эффективны глюкокортикоиды и иммуномостимуляторы, а также их комбинации, которые у многих пациентов приводят к уменьшению нарушений секреции цитокинов и улучшению общего состояния. Наиболее эффективными препаратами, влияющими на уровень провоспалительных цитокинов, в настоящее время являются ингибиторы янус-ассоциированной киназы (JAK)_.

Мониторинг и оценка эффективности лечения ПМФ

Рекомендуется проводить оценку клинико-гематологического ответа всем пациентам с ПМФ, получающим терапию с целью оценки эффективности лечения.

Комментарии: клинико-гематологический ответ оценивается по наличию или отсутствию симптомов интоксикации, спленомегалии, показателям крови и может быть полным или частичным, а также свидетельствовать о прогрессировании заболевания. Критерии определения клинико-гематологического ответа приведены в Приложении Г11.

БК МПН является терминальной стадией заболевания. Риск БК составляет 1–4% при ЭТ, 3–7% - при ИП и 9–13% - при ПМФ в течение 10 лет наблюдения. Диагноз БК устанавливают при выявлении ≥20% бластных клеток в периферической крови или костном мозге, также критерием БК является скопление бластных клеток в тканях и органах по типу миелоидной саркомы (хлоромы). Прогноз при БК МПН крайне неблагоприятный: показатели однолетней и трехлетней общей выживаемости не превышают 20% и 5% соответственно. На выбор тактики терапии при БК МПН существенное влияние оказывают возраст больного и сопутствующие заболевания.

К настоящему времени нет контролируемых исследований, по результатам которых можно было бы определить оптимальную индукционную химиотерапию у пациентов с БК МПН . Всем пациентам, достигшим редукции бластоза, в возрасте до 60 лет и при отсутствии тяжелых сопутствующих заболеваний, показано выполнение аллоТГСК. Однако зачастую терапия носит паллиативный характер. Тактика терапии бластной фазы МПН определяется возрастом пациентов и сопутствующей патологией. У пациентов с сохранным общесоматическим статусом может быть предпринята попытка проведения курсовой химиотерапии по схемам лечения острых лейкозов, которая приносит временный эффект у небольшой части пациентов.

Рекомендуется выбор метода лечения в зависимости от соматического статуса пациента, коморбидности.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии : в большинстве случаев лечение направлено на торможение роста опухоли и купирование осложнений (переливание гемокомпонентов, лечение инфекционных осложнений и пр.). С целью улучшения качества жизни пациентов:

Азацитидин 75 мг/м в дни 1–7, подкожно или децитабин - 20 мг/м в дни 1–5, подкожно, венетоклакс - 200 мг (диапазон 100–400 мг), внутрь ежедневно, 1-28 дни. Длительность терапии не определена. В среднем пациенты получают 3 цикла (от 1 до 9 циклов). Вероятность достижения общего ответа составляет 53%. В случае резистентности к терапии или потери ответа возможно применение в качестве монотерапии или комбинации других противоопухолевых препаратов: терапия цитарабином** (10–20 мг/м /сут 10–14 дней каждый месяц), меркаптопурином** (1-2 мг/кг/сут), кладрибином (5 мг/м 5 дней)и др.

Алло-ТГСК с намерением выполнить может планироваться у пациентов моложе 60–65 лет при отсутствии противопоказаний. Для них обязательны выполнение типирования и поиск донора. Проведение алло-ТГСК возможно при достижения хронической фазы.

Следует учесть, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения.

Диетотерапия и специфическое обезболивание не применяются.

Лечебные подходы при хирургических вмешательствах

У пациентов с МПН высокий риск как тромботических осложнений, так и кровотечения во время хирургических операций. Перед плановой операцией целесообразно назначение лекарственных препаратов для нормализации числа клеток периферической крови. У всех пациентов с МПН при проведении плановых оперативных вмешательств необходима отмена ацетилсалициловой кислоты , клопидогрела и всех препаратов для лечения МПН в соответствии с фармакокинетикой лекарственного средства.

В случае развития постспленэктомического тромбоцитоза рекомендовано назначение гидроксикарбамида _ или анагрелида 1 - 3 мг в сутки, перорально, профилактическое введение антитромботических средств, назначение ацетилсалициловой кислоты _ (100 мг/сут) с целью профилактики тромботических осложнений,
После операции рекомендуется всем пациентам с Ph-негативными МПН проведение профилактики тромбообразования с ежедневным или чаще по клиническим показаниям контролем уровня тромбоцитов. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Тромбогеморрагические осложнения и их лечение у пациентов МПН

Тромбозы, тромбоэмболии и кровотечения являются наиболее типичными осложнениями МПН. Тромботические осложнения включают следующие:

инсульт/транзиторные ишемические атаки;
окклюзии артерии или вен сетчатки;
нарушения проходимости коронарных артерий;
эмболия легочной артерии;
тромбоз печеночной или воротной вены;
тромбоз глубоких вен;
эритромелалгия.

Факторы риска (связанные с пациентом):

возраст >60 лет;
тромбозы в анамнезе;
уровень тромбоцитов ≥1500×10 /л;
избыточная масса тела;
наличие сердечно-сосудистых факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия);
курение наличие тромбофилических факторов риска (мутации (полиморфизмы) в гене протромбина, факторе V типа Лейден, антифосфолипидные антитела).

Факторы риска (специфичные для МПН):

биохимические и функциональные нарушения тромбоцитов, повышение числа лейкоцитов и их активация, наличие мутации JAK2 V617F или другого маркера клональности.

Кровотечения наблюдаются при любом числе тромбоцитов, но особенно часто при тромбоцитозе (>1000×10 /л). Прием НПВП, в первую очередь ацетилсалициловой кислоты, повышает рис кровотечений.

Приобретенный синдром Виллебранда — нечастое осложнение МПН. Характерны выраженный тромбоцитоз, нормальное или удлиненное время кровотечения, нормальная концентрация фактора VIII и фактора Виллебранда при сниженной ристоцетинкофакторной активности, снижение способности тромбоцитов к связыванию с коллагеном. Кроме того, в крови уменьшается количество высокомолекулярных олигомеров фактора Виллебранда вплоть до их исчезновения, что можно ошибочно принять за II тип болезни Виллебранда. Дефицит высокомолекулярных олигомеров фактора Виллебранда — основная причина кровоточивости, причем чем выше концентрация тромбоцитов, тем меньше в крови высокомолекулярных олигомеров и тем выше риск кровотечений. Предполагается, что терапия и снижение числа тромбоцитов уменьшают риск тромбозов при МПН. Профилактика тромбообразования с помощью антиагрегантов, кроме гепарина показана всем больным МПН. Привлекательной перспективой для уменьшения риска тромбозов является использование ингибиторов янус-ассоциированной киназы ( JAK ), в частности руксолитиниба. В 2 проведенных клинических исследованиях (COMFORT-I и COMFORT-II) руксолитиниб значимо снижал число лейкоцитов и тромбоцитов с одновременным умеренным снижением аллельной нагрузки JAK2 V617F. Вторичная профилактика (после уже случившегося тромбоза) сводится к нормализации показателей крови, показателей системы свертывания и назначению по показаниям прямых и непрямых антикоагулянтов под контролем системы свертывания.

Инсульт – важнейшая медико-социальная проблема современности, в 88% случаев представленная ишемическими формами нарушения мозгового кровообращения (НМК). Высокая распространенность инсульта среди пациентов с МПН по разным данным колеблется от 5% до 20%. Кроме того, более ранний дебют НМК, чаще у молодых пациентов (медиана возраста 49 лет) диктует необходимость мероприятий по превентивной диагностике и первичной профилактике уже на самых ранних, начальных этапах гематологического заболевания.

Клиника нарушения мозгового кровообращения

Ишемические НМК у пациентов с МПН отличаются выраженной гетерогенностью с точки зрения их генеза. В качестве причины ишемических НМК могут выступать:

атеротромботическая окклюзия одной из ветвей магистральных артерий головного мозга с формированием инфарктов в области компрометированной васкуляризации и соответствующим неврологическим дефицитом;
артериальная гипертония с развитием на ее фоне артериолосклероза внутримозговых артерий, приводящих к лакунарному инсульту или нарушениям системной гемодинамики с реализацией в гемодинамический инсульт;
кардиоэмболический подтип поражения головного мозга при сопутствующей патологии сердца.

В подавляющем числе наблюдений инсульт при МПН развивается по типу гемореологической микроокклюзии в результате смещения соотношения форменных элементов крови и плазмы (гематокрит), а также изменения кровотока в интрацеребральных артериях с последующей ишемизацией головного мозга. Нередко корковая локализация очагов в системе каротидного бассейна в зонах смежного кровоснабжения протекает бессимптомно – по типу «немых» инфарктов. Транзиторные ишемические атаки реализуются в этих же сосудистых системах по аналогичным механизмам, но ограничены 24-часовым временным интервалом и отсутствием инфаркта мозга при нейровизуализации.

У пациентов с МПН нередки и нарушения венозного кровообращения – церебральные венозные тромбозы, тромбозы венозных синусов с классическими проявлениями.

Инсульт может быть первым клиническим проявлением основного гематологического заболевания. Однако чаще всего церебральные симптомы (цефалгия, головокружение, тошнота, чувствительные и/или двигательные нарушения) могут маскироваться общей астенизацией пациентов с МПН и своевременно не распознаются.

Ангионейровизуализационные характеристики

Особенность нейровизуализации у пациентов гематологического профиля определяется преимущественной субкортикальной локализацией очаговых изменений и относительно высокой частотой так называемых «немых» инфарктов головного мозга (covert stroke), помимо симптомных НМК. Развитие очаговых изменений сосудистого генеза в веществе головного мозга ассоциировано со снижением перфузии (недостаточный кровоток) и предрасполагает к когнитивной дисфункции, которая также расценивается как хроническая цереброваскулярная патология.

Патогенетическая терапия

При развитии острого НМК основными стратегическими направлениями являются реперфузия и нейропротекция. К реперфузионным методикам, имеющим своей целью восстановление или усиление кровотока по сосудам в области повреждения, относятся: антитромботическая гемокоррекция, а также ангиохирургические методы вмешательства. Антитромботическая гемокоррекция включает внутривенное введение лекарственных препаратов для тромболитической терапии при отсутствии противопоказаний, нормализацию гемореологических и гемостатических свойств и антитромботического резерва сосудистой стенки с помощью антитромботических средств, антиагрегантов, кроме гепарина, гемодилюции. К ангиохирургическим методам относятся – каротидная эндартерэктомия, транслюминальная баллонная ангиопластика с внутренней/наружной сонной артерии со стентированием, локальная эндоваскулярная трансартериальная тромбоэкстракция, тромболитическая терапия с последующими эндоваскулярными вмешательствами (Локальный эндоваскулярный трансартериальный тромболизис).

Нейропротекция — это любые методы защиты головного мозга от гибели в результате ишемии (нейронопротекция, глиопротекция, васкулопротекция).

Тактика ведения больных

Если у пациента с МПН присутствует любой из нижеперечисленных симптомов:

головная боль, головокружение, онемение и/или слабость в руке и ноге, преходящие нарушения зрения, нарушения сознания.

Непереносимость или резистентность гидроксикарбамида**	Руксолитиниб_**_	По 10 мг 2 раза в день [1, 2, 5, 37, 54, 58-61]
Возраст > 70 лет	Бусульфан_** (таблетки)_	По 4-6 мг до суммарной дозировки 200мг.

Таблица 2 Снижение дозы руксолитиниба у пациентов с истинной полицитемией

Концентрация гемоглобина и/или количествотромбоцитов	Концентрация гемоглобина и/или количествотромбоцитов	Рекомендуемая доза	Рекомендуемая доза
Концентрация гемоглобина ≥120 г/л и количествотромбоцитов≥100×109 /л		Коррекции дозы не требуется
Концентрация гемоглобина 100 - <120 г/л и количество тромбоцитов 75 - рассмотреть возможность снижения дозы препарата, во избежание приостановления терапии вследствие развившейся анемии и тромбоцитопении.
Концентрация гемоглобина 80 - <100 г/л ИЛИ количество тромбоцитов 50 - <75×109/л		Снижение дозы на 5 мг 2 раза в день. У пациентов, принимающих 5 мг 2 раза в день, рекомендовано снижение дозы до 5 мг 1развдень.
Концентрация гемоглобина <80 г/л ИЛИ количествотромбоцитов <50×109/л		Приостановление применения
Таблица 3 Лечение эссенциальной тромбоцитемии
Первая линия терапии	Интерферон альфа-2b_**_		начальная доза 1-3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю с возможной коррекцией дозы до 3-10 млн МЕ на введение в дробных дозах, режим введения также выбирается индивидуально с учетом переносимости (ежедневно, через день, пять дней в неделю и пр.) ]
	Пэгинтерферон альфа- 2b_**_		45-90 мкг/нед [51, 58, 60, 71, 78, 81]
	Гидроксикарбамид_**_		Начальная суточная доза гидроксикарбамида составляет 15 мг/кг, затем дозу подбирают так, чтобы поддерживать количество тромбоцитов на уровне ниже 600х109 /л, не приводя при этом к уменьшению числа лейкоцитов ниже 4х109 /л. Лечение продолжают до тех пор,пока сохраняется

Таблица 4 Начальная доза руксолитиниба при лечении миелофиброза

Количествотромбоцитов	Дозаруксолитиниба**
>200·109/л	по20мг 2раза вдень
100–200·109/л	по15мг 2раза вдень
50–100·109/л	по 5мг 2раза вдень

Таблица 5. Выбор дозировки руксолитиниба при возобновлении терапии. Таблица 6 Доза препарата руксолитиниб** при снижении числа тромбоцитов.**

	Доза,применяемаядо снижения количества тромбоцитов	Доза,применяемаядо снижения количества тромбоцитов	Доза,применяемаядо снижения количества тромбоцитов	Доза,применяемаядо снижения количества тромбоцитов
Тромбоц иты	25 мг 2 раза в день	20 мг 2 раза в день	15 мг 2 раза в день	10 мг 2 раза в день	5 мг 2 раза в день
	Коррекция дозы	Коррекция дозы	Коррекция дозы	Коррекция дозы	Коррекция дозы

100 – менее 125х109/ л	20 мг 2 раза в день	15 мг 2 раза в день	Без изменений	Без изменений	Без изменений
75 – менее 100×109 /л	10 мг 2 раза в день	10 мг 2 раза в день	10 мг 2 раза в день	Без изменений	Без изменений
50 – менее 75×109 /л	5 мг 2 раза в день	5 мг 2 раза в день	5 мг 2 раза в день	5 мг 2 раза	Без изменений
менее 50×109/л и геморраг ический синдром	Приос тановление	Приос тановление	Приос тановление	Приос тановление	Приос тановление

Приложение Г8. Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ИП

Приложение Г9. Оценка молекулярного ответа при лечении ИП и ЭТ

Приложение Г10 Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ЭТ

- - лечении ПМФ (ПМФ, пост ИП МФ, пост ЭТ МФ)

		нормализации при лейкопении <4 х 109/л

Тромбоциты	150 – 450 х 109/л	Снижение ≥50% без нормализации при тромбоцитозе >800х109/л или повышение ≥50х109/л без нормализации при тромбоцитопении Повышение выше нормы или снижение ниже нормы, не связанное с терапией

Алгоритмы действий врача

Источник: оригинальный PDF КР МЗ РФ, Приложение Б (5 стр.)Открыть в новой вкладке ↗

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

Основные направления реабилитации: медикаментозная терапия; оптимизация физической активности; соблюдение диеты; предупреждение стрессовых ситуаций и переутомления; борьба с вредными привычками; работа с медицинским психологом.

Рекомендуется проведение услуг по медицинской реабилитации пациента, перенесшего злокачественное новообразование лимфоидной и кроветворной ткани, услуги по медицинской реабилитации пациента, перенесшего химиотерапию, для всех пациентов с Ph-негативными МПН для восстановления организма.

Комментарии: основой услуг по медицинской реабилитации пациента является формирование правильного образа жизни пациентов, а также диетотерапия, фармакотерапия и адекватная физическая активность. Данные мероприятия применяются в комплексе, а их характер подбирается индивидуально для каждого пациента во всех случаях.

Рекомендуется всем пациентам с МПН наряду с медикаментозной терапией и физической активизацией проводить немедикаментозную клиникопсихологическую адаптацию, нейропсихологическую реабилитацию, в связи с различными психологическими нарушениями: тревожностью, внутренней напряженностью, раздражительностью, склонностью к уходу в болезнь, обилием жалоб на общее состояние.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности

Профилактика и ДН

Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Так как точные этиологические причины МПН не известны, не существует какоголибо известного способа надежной профилактики.

Пациенты с МПН нуждаются в постоянном динамическом наблюдении у врачагематолога в течение всей жизни. Частота наблюдения варьирует от 1 – до 3-4 раз в год.

Профилактика и диспансерное наблюдение пациентов с истинной полицитемией

Рекомендуется проводить регулярный контроль клинического статуса пациентов с оценкой симптомов опухолевой интоксикации по опроснику МПН10, лабораторный контроль, инструментальное обследование всех пациентов с ИП для определения дальнейшей тактики ведения пациентов (Приложение Г12).
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Профилактика и диспансерное наблюдение пациентов с эссенциальной тромбоцитемией

Рекомендуется проводить регулярный контроль клинического статуса с оценкой симптомов опухолевой интоксикации по опроснику МПН10, лабораторный контроль, инструментальное обследование всех пациентов с ЭТ для определения дальнейшей тактики ведения пациентов (Приложение Г12). Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Профилактика и диспансерное наблюдение пациентов с первичным

Организация медицинской помощи

Организация оказания медицинской помощи

Большинство пациентов с МПН могут получать лечение амбулаторно, они не нуждаются в госпитализации для обследования, уточнения диагноза и консервативной терапии в лечебных дозах.

Показания для плановой госпитализации:

обследование пациентов с высоким риском геморрагических осложнений при проведении инвазивных манипуляций;
подбор индивидуальной дозировки таргетной лекарственной терапии;
анемический синдром при тяжелой анемии с целью гемозаместительной терапии;
хирургическое лечение МПН (спленэктомия, наложение портокавального анастомоза, эндоскопическое лигирование варикозных расширений пищевода);
осложнения от проводимой терапии;
коррекция терапии при развитии осложнений заболевания (кровотечение, тромбоз, серозит);
наличие отягощающих состояние пациента сопутствующих заболеваний;
коррекция проводимой терапии (подбор дозировки как стандартных препаратов, так и таргетных препаратов), смена проводимого медикаментозного лечения;
подготовка и проведение алло-ТГСК.

Показания для экстренной госпитализации:

инфаркт селезенки;
анемический синдром, неуточненный;
гемолитическая анемия (гемолитический криз);
геморрагический синдром III-IV степени;
глубокая тромбоцитопения (тромбоциты < 20х10 /л) при наличии выраженного

геморрагического синдрома (в т. ч. в анамнезе);

острый тромбоз;
бластный криз.

Показания к выписке пациента из стационара:

установление диагноза при отсутствии показаний к терапии;
определена схема лечения;
купирование осложнений заболевания.

Критерии оценки качества

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерии качества	Оценка выполнения (да/нет)
1.	Выполнен сбор анамнеза и жалоб при заболеваниях органов кроветворения и крови всем пациентам с подозрением и предварительным диагнозом Ph-негативное МПН в момент первичного обращения	Да/нет
2.	Заполнен опросник МПН10 при первичном обращении, а затем еженедельно после установления диагноза	Да/нет
3.	Выполнен общий (клинический) анализ крови (с дифференциальным подсчетом клеток крови, исследованием морфологии,определением СОЭ)всем пациентам с	Да/нет

О рекомендации

Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

Меликян Анаит Левоновна, доктор медицинских наук, заведующая отделением стандартизации методов лечения гематологических заболеваний ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» МЗ РФ, член ассоциации содействия развитию гематологии и трансплантации костного мозга «Национальное гематологическое общество».
Суборцева Ирина Николаевна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения стандартизации методов лечения ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения России.
Ковригина Алла Михайловна, доктор биологических наук, заведующая патологоанатомическим отделением ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, профессор Института клинической морфологии и цифровой патологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), член президиума Российского общества патологоанатомов, член президиума Российского общества онкогематологов, член европейскоамериканской рабочей группы по изучению патологии костного мозга.
Шуваев Василий Анатольевич, доктор медицинских наук, заведующий отделением гематологии и химиотерапии МРНЦ им А.Ф. Цыба – филиал «НМИЦ радиологии»

Минздрава России, профессор кафедры гематологии и трансфузиологии им. И.А. Кассирского и А.И. Воробьева ФГБУ ДПО РМАНПО, профессор кафедры внутренних болезней ИАТЭ НИЯУ МИФИ.

Морозова Елена Владиславовна, доктор медицинских наук руководитель отдела онкологии, гематологии и трансплантологии для подростков и взрослых НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им РМГорбачевой, ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им акад И.П. Павлова,
Ломаиа Елза Галактионовна, кандидат медицинских наук, заведующий научноисследовательской лабораторией иммуноонкологии, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения России.
Байков Вадим Валентинович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией патоморфологии НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова Министерства здравоохранения России.
Виноградова Ольга Юрьевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ России, заместитель руководителя Московским городским гематологическим центром ГБУЗ «Московский многопрофильный научно-клинический центр им. С. П. Боткина» ДЗМ, главный научный сотрудник отдела кооперированных исследований гематологических заболеваний у подростков и взрослых ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева» МЗ России,
Гилязитдинова Елена Александровна, врач-гематолог отделении стандартизации методов лечения. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России.
Грицаев Сергей Васильевич, доктор медицинских наук, заведующий ЦАОП (центр амбулаторной онкологической помощи) СПб ГБУЗ Городская больница № 15.
Ионова Татьяна Ивановна, доктор биологических наук, профессор, Клиника высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова, ФГБОУ ВО «СанктПетербургский государственный университет».
Кохно Алина Владимировна, кандидат медицинских наук, врач-гематолог, заведующий отделом диагностики и лечения гематологических заболеваний, заведующий клинико-диагностическим отделением гематологии и миелоидных неоплазийФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России.
Кузнецова Полина Игоревна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник 1-го неврологического отделения ФГБНУ Научный центр неврологии
Кузьмина Лариса Анатольевна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России.
Мартынкевич Ирина Степановна, доктор биологических наук, руководитель научноисследовательского Центра клеточной и молекулярной патологии ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России».
Митина Татьяна Алексеевна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник, руководитель отделения клинической гематологии и иммунотерапии ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. Н. Ф. Владимирского,
Полушкина Евгения Сергеевна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник института акушерства ФГБУ "НМИЦАГиП им. В.И. Кулакова" Минздрава России
Поспелова Татьяна Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии факультета повышения квалификации и переподготовки врачей ФГБОУ ВО Новосибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения России
Соколова Манана Александровна, кандидат медицинских наук, врач- гематолог клинико-диагностического отделения гематологии и миелоидных неоплазии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России.
Судариков Андрей Борисович, доктор биологических наук. заведующий отделом молекулярной генетики, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения России.
Танашян Маринэ Мовсесовна, доктор медицинских наук, профессор, чл.-корр. РАН, заместитель директора по научной работе ФГБНУ Научный центр неврологии
Туркина Анна Григорьевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая КДО гематологии миелопролиферативных заболеваний ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России.
Шатохин Юрий Васильевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой гематологии и трансфузиологии ФПК и ППС ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения России
Шмаков Роман Георгиевич, доктор медицинских наук, профессор РАН, директор Московского областного НИИ акушерства и гинекологии им. академика В.И. Краснопольского, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии ГБУЗ МО МОНИКИ им М.Ф. Владимирского.
Паровичникова Елена Николаевна, доктор медицинских наук, генеральный директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, главный внештатный специалист гематолог Минздрава России.

Конфликт интересов: авторы клинических рекомендаций сообщают об отсутствии конфликтов интересов.

Приложение А2. Методология разработки клинических

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

Врачи – гематологи
Врачи – онкологи
Врачи – терапевты
Врачи – неврологи
Врачи – кардиологи
Врач-акушеры-гинекологи.

Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

УДД Расшифровка Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УДД	Расшифровка
1	СистематическийобзорРКИсприменением мета-анализа
2	Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, сприменением мета-анализа
3	Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования
4	Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль»
5	Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования)или мнение экспертов

Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УУР	Расшифровка
A	Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являютсясогласованными)
B	Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам неявляютсясогласованными)
C	Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам неявляютсясогласованными)

Порядок обновления клинических рекомендаций.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение В. Информация для пациента

Диагноз Ph-негативных МПН (ИП, ЭТ, ПМФ) устанавливается на основании клинической картины и данных клинико-лабораторных исследований (соответствующие изменения периферической крови, гистологические признаки в трепанобиоптате костного мозга, молекулярно–генетические маркеры, или другие признаки клональных изменений гемопоэза), также важным является исключение других заболеваний как причины изменений системы крови.

Целью терапии ИП и ЭТ в настоящее время является сдерживание прогрессирования заболевания, купирование его симптомов и улучшение качества жизни пациентов. При правильном подходе к лечению и контроле его результатов продолжительность жизни пациентов с ИП и ЭТ не должна отличаться от популяции. Лечение ПМФ направлено на продление жизни и предупреждение осложнений, серьезно ухудшающих качество жизни пациентов.

Пациенты с МПН нуждаются в постоянном динамическом наблюдении у врачагематолога в течение всей жизни. Частота наблюдения варьируется от 1 – до 3-4 раз в год.

Терапия всех Ph-негативных МПН основана на применении риск-адаптированной стратегии. Для этой цели на основании анализа данных наблюдения за большим количеством пациентов разработаны шкалы прогноза тромбозов при ИП и ЭТ, системы стратификации риска прогрессирования при ПМФ. Важным является оценка возраста и сопутствующей патологии у пациента.

Соблюдение рекомендаций врача, высокая комплаентность терапии позволяет контролировать заболевание, предупреждать развитие осложнений. Лечение пациентов с Ph-негативными МПН может осуществляться только под наблюдением врача-гематолога с мониторингом его результатов в соответствии со стандартными критериями оценки ответов.

Приложение Г. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических

Приложение Г1 Опросник МПН-10

Название на русском языке: МПН-10 Оригинальное название (если есть): MPN-10

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Ионова Т.И. Виноградова О.Ю. Ефремова Е.В. и др. Разработка и результаты апробации русской версии опросника MPN10 для оценки симптомов у пациентов с миелопролиферативными новообразованиями с учетом международных рекомендаций. Клиническая онкогематология. 2020;13(2):176–84. DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-176-184 Тип (подчеркнуть):

шкала оценки - индекс - вопросник - другое (уточнить): опросник по оценке выраженности симптомов, опосредованных заболеванием, контролю за эффективностью проводимой терапии. Назначение: Оценочный инструмент.

Содержание:

вопросник другое(уточнить): опросник по оценке выраженности симптомов, посредованных заболеванием, контролю за эффективностью проводимой терапии. Назначение: Оценочный инструмент. Содержание:	вопросник другое(уточнить): опросник по оценке выраженности симптомов, посредованных заболеванием, контролю за эффективностью проводимой терапии. Назначение: Оценочный инструмент. Содержание:
Слабость (Отсутствие) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (Максимальная степень тяжести, которую Вы можете себе представить)
Обведите одно число, которое соответствует тому, насколько сильно Вас беспокоили каждый изнижеперечисленныхсимптомовза прошедшую неделю
Ощущение быстрого наполнения желудка во время еды (раннее насыщение)	(Отсутствие) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (Максимальная степень тяжести, которую Вы можете себе представить)
Неприятные ощущения (дискомфорт) в животе	(Отсутствие) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (Максимальная степень тяжести, которую Вы можете себе представить)

Ключ (интерпретация): Обработка данных по опроснику МПН10 предполагает вместе с анализом информации о степени тяжести каждого из 10 симптомов по 10-балльной шкале расчет общего результата оценки симптомов в виде среднего балла выраженности всех симптомов, умноженного на 10 (при условии, что пациент ответил как минимум на 6 вопросов из 10). Диапазон значений общего результата оценки симптомов — от 0 до 100 (чем выше балл, тем больше общая степень тяжести всех симптомов).

Пояснения (при необходимости): Заполните бланк ниже, чтобы оценить тяжесть симптомов заболевания. Симптом: от 0 до 10 баллов, где 0 – отсутствие, 10 – максимальная степень тяжести, которую Вы можете себе представить. Оцените слабость (усталость, утомляемость), обведя одно число, которое наиболее соответствует МАКСИМАЛЬНОМУ уровню слабости за последние 24 часа.

Приложение Г2 Прогностический индекс риска развития

Приложение Г3 Индекс оценки общей выживаемости

Приложение Г4 Международный прогностический индекс риска

Приложение Г5 Международный индекс оценки прогноза при

Название на русском языке: Международный индекс оценки прогноза при ПМФ Оригинальное название (если есть): International Prognostic Scoring System, IPSS Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Cervantes F. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2009. 113(13). 2895-901. Тип (подчеркнуть):

шкала оценки индекс вопросник другое (уточнить):
Назначение: Оценочный инструмент.

Содержание:

- вопросник - другое (уточнить): - Назначение: Оценочный инструмент. Содержание:	- вопросник - другое (уточнить): - Назначение: Оценочный инструмент. Содержание:
Признак Количество баллов по системе стратификации риска
Возраст более 65 лет 1
Уровень гемоглобина менее 100г/л 1
Уровень лейкоцитов более 25x109/л 1
Бласты в периферической крови ≥1% 1
Наличие симптомов опухолевой интоксикации	1

Ключ (интерпретация):

0 балов - низкий риск;
1 балл – промежуточный-1 риск;
2 балла – промежуточный-2 риск;
3 балла или более – высокий риск.

Приложение Г6 Международный индекс оценки прогноза при

Название на русском языке: Международный индекс оценки прогноза при ПМФ в динамике

Оригинальное название (если есть): Dynamic International Prognostic Scoring System, DIPSS

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Gangat N. Caramazza D. Vaidya R. et al. DIPSS Plus: A Refined Dynamic International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis That Incorporates Prognostic Information From Karyotype, Platelet Count, and Transfusion Status. Journal of Clinical Oncology. 2011. 29(4). 392-7.

Тип (подчеркнуть):

шкала оценки индекс вопросник другое (уточнить):
Назначение: Оценочный инструмент.

Содержание:

Количество баллов по системе Признак стратификации риска

Возраст более 65 лет 1	Возраст более 65 лет 1
Уровень гемоглобина менее 100г/л 2
Уровень лейкоцитов более 25x109/л 1
Бласты в периферической ≥ 1% 1
Наличие симптомов опухолевой интоксикации	1

Ключ (интерпретация):

0 балов - низкий риск;
1 - 2 балла – промежуточный-1;
3 - 4 балла – промежуточный-2;
5 - 6 баллов или более – высокий риск.

Приложение Г7 Международный индекс оценки прогноза при

Название на русском языке: Международный индекс оценки прогноза при ПМФ в динамике плюс

Оригинальное название (если есть): (Dynamic International Prognostic Scoring System+, DIPSS+

Тип (подчеркнуть):

шкала оценки индекс вопросник другое (уточнить):
Назначение: Оценочный инструмент.

Содержание:

Наличие симптомов опухолевой интоксикации 1	Наличие симптомов опухолевой интоксикации 1
Тромбоциты 1
Необходимость переливания эритроцитов 1
Неблагоприятный кариотип: +8,-7/7q-, (17q), inv(3), -5/5q-, 12p-, перестройки 11q23	1

Ключ (интерпретация):

0 балов - низкий риск

1 балл – промежуточный-1

2 - 3 балла – промежуточный-2

4 балла или более – высокий риск

Приложение Г11 Критерии клинико-гематологического ответа при

Приложение Г12 Частота динамического обследования пациентов с миелопролиферативными заболеваниями (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз)

эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз)	эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз)
Исследование Периодичность мониторинга
Сбор анамнеза и жалоб при заболеваниях органов кроветворения и крови При первичном обращении пациента
Визуальный осмотр терапевтический, пальпация терапевтическая,аускультация терапевтическая При каждом обращении
Опросник МПН10 Еженедельно (пациент заполняет опросник самостоятельно)
Общий (клинический) анализ крови (с дифференциальным подсчетом клеток крови, исследованием морфологии, определением СОЭ), просмотр мазка крови для анализа аномалий морфологии эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца или чаще в соответствии с уровнем тромбоцитов, лейкоцитов, гемоглобина
Исследование уровня мочевой кислоты в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в 6 месяцев при наблюдении, не реже 1 раза в три месяца при циторедуктивной терапии
Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза). Определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или плазме. На момент установления диагноза. Далее - по клиническим показаниям
Молекулярно-генетическое исследование мутаций в генахF2,F5 Однократно в случае тромботических событий в анамнезе, отягощенном семейном анамнезе
Исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня железа сыворотки крови	C диагностической целью, затем при развитии анемии, снижении уровня гемоглобина на 20 г/л от исходного уровня, при появлении клинических признаков тканевогодефицита железа.

Для верификации диагноза, а также при Уровень эритропоэтина крови наблюдении – в случае развития анемии Молекулярно-генетическое исследование маркеров Ph-негативных миелопролиферативных На момент установления диагноза. заболеваний (мутации в генах Jak2, MPL и CALR) Молекулярно-генетическое исследование мутаций На момент установления диагноза в 12 экзоне гена JAK2 в крови методом только при отсутствии мутации V617F секвенирования гена JAK2 . Молекулярно-генетическое исследование точечных мутаций гена bcr-abl (химерный ген, При проведении дифференциальной образованный слиянием области кластера диагностики с хроническим разрывов на 22 хромосоме и гена тирозин-киназы миелоидным лейкозом. Абельсона на 9 хромосоме) Молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах ASXL1, EZH2, TET2, SRSF2, SF3B1 , молекулярно – генетическое исследование мутаций Однократно при принятии решения о в гене IDH1 в биопсийном (операционном) проведении алло-ТГСК материале. Молекулярно – генетическое исследование мутаций в гене IDH2 в биопсийном (операционном) материале Цитогенетическое исследование (кариотип) Однократно при принятии решения о костного мозга проведении алло-ТГСК Определение антител к бледной трепонеме ( Treponema pallidum ) иммуноферментным методом (ИФА) в крови) или определение антител к бледной трепонеме ( Treponema pallidum ) в нетрепонемных тестах (RPR, РМП) (качественное и полуколичественное исследование) в сыворотке крови; антитела к ВИЧ (определение антител классов M, Перед проведением инвазивных G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека манипуляций ВИЧ-1 ( Human immunodeficiency virus HIV 1 ) в крови; определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 ( Human immunodeficiency virus HIV 2 ) в крови; исследования на вирусные гепатиты ВиС – определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B ( Hepatitis B virus ) в крови и определение антигена вируса гепатита C ( Hepatitis C virus ) в крови. Ультразвуковое исследование органов брюшной На момент установления диагноза, полости (комплексное), ультразвуковое затем не реже 1 раза в год, исследование почек и надпочечников, дополнительно по клиническим ультразвуковое исследование лимфатических показаниям узлов (одна анатомическая зона) Дуплексное сканирование нижней полой вены и При подозрении на тромбоз воротной вен портальной системы пациентам с МПН вены, ветвей воротной вены,

применению лекарственного препарата Таблица 1 Лечение истинной полицитемии	применению лекарственного препарата Таблица 1 Лечение истинной полицитемии	применению лекарственного препарата Таблица 1 Лечение истинной полицитемии
Интерферон альфа-2b__ По 1-5 млн МЕ 3-5 раз в неделю, подкожное введение лекарственного препарата [1, 2, 5, 37, 54, 58-61,138] Пэгинтерферон альфа- 2b__ 0,5 мкг/кг 1 раз в неделю, подкожно

Первая линия терапии	Гидроксикарбамид__	Лечение начинают с суточной дозы 15-20 мг/кг. Дозу устанавливают индивидуально, стремясь поддержать гематокрит ниже 45 %, а количество тромбоцитов – ниже 400х109 /л. У большинства пациентов удается достигнуть этих показателей, постоянно применяя гидроксикарбамид в суточной дозе от 500 мг/сутки до 1000 мг/сутки. Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется возможность адекватно контролировать количество тромбоцитов и/или лейкоцитов или до появления резистентности или непереносимости препарата [1, 2, 5, 37, 54, 58-61,138]

Первичный миелофиброз (ПМФ), истинная полицитемия (ИП) и эссенциальная тромбоцитемии (ЭТ)

Определение

Определение

Термины и определения

Этиология и патогенез

Этиология и патогенез

Эпидемиология

Эпидемиология

МКБ

Особенности кодирования по МКБ-10

Классификация

Классификация

Клиническая картина

Клиническая картина

Клиническая картина истинной полицитемии

Клиническая картина эссенциальной тромбоцитемии

Клиническая картина первичного миелофиброза

Клиническая картина

Диагностика

Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к

Жалобы и анамнез

Физикальное обследование

Лабораторные диагностические исследования

Инструментальные диагностические исследования

Иные диагностические исследования

Лечение

Критерии оценки эффективности и переносимости лечения ИП.

Лечение эссенциальной тромбоцитемии

Критерии оценки эффективности и переносимости лечения ЭТ.

Лечение первичного миелофиброза

Цели терапии ПМФ:

Мониторинг и оценка эффективности лечения ПМФ

Лечебные подходы при хирургических вмешательствах

Тромбогеморрагические осложнения и их лечение у пациентов МПН

Клиника нарушения мозгового кровообращения

Ангионейровизуализационные характеристики

Патогенетическая терапия

Тактика ведения больных

рекомендуется следующий алгоритм комплексного обследования :

Лечение больных МПН во время беременности

Таблица 2 Снижение дозы руксолитиниба у пациентов с истинной полицитемией

Приложение Г8. Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ИП

Приложение Г9. Оценка молекулярного ответа при лечении ИП и ЭТ

Приложение Г10 Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ЭТ

- - лечении ПМФ (ПМФ, пост ИП МФ, пост ЭТ МФ)

Алгоритмы действий врача

Медицинская реабилитация

Профилактика и ДН

Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Профилактика и диспансерное наблюдение пациентов с истинной полицитемией

Профилактика и диспансерное наблюдение пациентов с эссенциальной тромбоцитемией

Профилактика и диспансерное наблюдение пациентов с первичным

Организация медицинской помощи

Организация оказания медицинской помощи

Показания для плановой госпитализации:

Показания для экстренной госпитализации:

Показания к выписке пациента из стационара:

Критерии оценки качества

Критерии оценки качества медицинской помощи

О рекомендации

Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

Приложение А2. Методология разработки клинических

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

Приложение В. Информация для пациента

Приложение Г. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических

Приложение Г1 Опросник МПН-10

Приложение Г2 Прогностический индекс риска развития

Приложение Г3 Индекс оценки общей выживаемости

Приложение Г4 Международный прогностический индекс риска

Приложение Г5 Международный индекс оценки прогноза при

Приложение Г6 Международный индекс оценки прогноза при

Приложение Г7 Международный индекс оценки прогноза при

Приложение Г11 Критерии клинико-гематологического ответа при