Недостаточность митохондриальной ацетоацетил-КоА-тиолазы

Определение

Недостаточность митохондриальной ацетоацетил-КоА-тиолазы (недостаточность МАТ, недостаточность бета-кетотиолазы, дефицит Т2, OMIM 203750) — прогрессирующее наследственное заболевание обмена веществ, в основе которого лежит дефект гена ACAT1 , связанного с нарушением метаболизма изолейцина и кетоновых тел. Заболевание характеризуется эпизодами кетоацидоза с накоплением метаболитов изолейцина, обнаруживаемых при количественном и качественном анализе органических кислот мочи (2-метил-3-гидроксибутират (2М3ГБ), 2-метилацетоацетат, тиглилглицин), а также повышением концентрации ацилкарнитинов в крови (3-гидроксиизовалерилкарнитин (C5OH) и 3-метилкротонилкарнитин (C5:1)) с гипогликемией или без нее.

Термины и определения

Метаболический криз — критическое, угрожающее жизни состояние, спровоцированное неблагоприятными факторами, обуславливающими усиление процессов клеточного катаболизма с накоплением токсичных производных и проявляющееся остро возникшей энцефалопатией, приступами рвоты, судорогами.

Неонатальный скрининг — проведение массового обследования новорожденных детей на наиболее распространенные врожденные и наследственные заболевания в целях предотвращения развития тяжелых форм заболеваний до развития клинических симптомов и своевременного лечения.

Этиология и патогенез

Недостаточность МАТ (НМАТ) — это генетическое заболевание, характеризующееся нарушением катаболизма изолейцина и утилизации кетоновых тел, что предрасполагает к возникновению эпизодов кетоацидоза. Заболевание было впервые описано в 1971 году у 6-летнего мальчика с эпизодами метаболического ацидоза и повышенным содержанием α-метилацетоацетата и α-метил-β-гидроксибутирата в моче. Характерные лабораторные данные включают выраженную кетонурию и повышенную экскрецию с мочой промежуточных продуктов катаболизма изолейцина, таких как 2-метил3-гидроксибутират (2М3ГБ), тиглилглицин и 2-метилацетоацетат. Известны случаи НМАТ с острым кетоацидозом и "метаболическим инсультом". Выявление патогенных вариантов гена ACAT1 по результатам ДНК-диагностики позволяет подтвердить диагноз НМАТ на молекулярно-генетическом уровне.

Метаболизм кетоновых тел начинается в гепатоцитах с бета-окисления жирных кислот и образованием ацетил-КоА и ацетоацетил-кофермента А (АА-КоА). МАТ — фермент митохондриальной матрицы — преобразовывает ацетил-КоА в АА-КоА и наоборот. Митохондриальная ГМГ-КоА-синтаза (мГМГ-КоА-синтаза) катализирует реакцию образования 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА (ГМГ-КоА) из ацетил-КоА и ААКоА. ГМГ-КоА под воздействием ГМГ-КоА-лиазы превращается в ацетоацетат (AcAc), который частично восстанавливается до 3-гидроксибутирата (3ГБ) за счет активности 3- гидроксибутиратдегидрогеназы (3ГБ-дегидрогеназы) (рис. 1). Кетоновые тела AcAc и 3ГБ в отсутствии глюкозы являются важными источниками энергии для внепеченочных органов, в частности для мозга в периоды недостаточного энергоснабжения. Далее AcAc и 3ГБ переносятся во внепеченочные ткани через кровоток, где 3ГБ превращается обратно в AcAc. Cукцинил-КоА 3-кетоацил-КоА-трансфераза (SCOT) превращает AcAc в AcAc-КoA, который затем снова расщепляется ферментом МАТ и образуется ацетил-КоА (рис. 1).

В катаболизме изолейцина фермент МАТ отвечает за превращение 2- метилацетоацетил-КоА (2МАА-КоA) в ацетил-КоА и пропионил-КоА. Реакции превращение тиглил-КоА в 2-метил-3-гидроксибутирил-КоА (2М3ГБ-КоА) и превращение 2М3ГБ-КоА в 2МАА-КоA являются обратимыми. Последняя реакция катализируется 2- метил-3-гидроксибутирил-КоА-дегидрогеназой. При НМАТ происходит накопление 2МАА-КоA, 2М3ГБ-КоА и тиглил-КоА (рис. 1).

Митохондриальная 3-кетоацил-КоА-тиолаза (Т1) компенсирует НМАТ в кетогенезе, поэтому НМАТ приводит в основном к кетозу.

Заболевание возникает в результате мутаций в гене ACAT1 , кодирующем фермент МАТ. Ген картирован на длинном плече 11 хромосомы (11q22.3-23.1) и состоит из 12 экзонов, охватывающих приблизительно 27 кб. На сегодняшний день известно по меньшей мере о 105 мутациях в гене ACAT1, большинство которых являются миссенс-мутациями. Так, к примеру, в китайской популяции преобладают патогенные варианты c.622C> T (p. R208*), c.1006–1G>Cиc.1124A> G (p. N375S), а в индийской — вариант c.578T> G (p.Met193Arg). Во Вьетнаме превалирует патогенный вариант c.622C> T (p.Arg208*).

В настоящее время гено-фенотипическая корреляция НМАТ не установлена.

Эпидемиология

Частота НМАТ в мире составляет приблизительно 1 на 1 миллион новорожденных. Во Вьетнаме частота заболевания в период с 2005 по 2016 гг. составила 1:190,000 новорожденных, а в Китае по результатам неонатального скрининга 16 миллионов новорожденных частота НМАТ составила 1 на 1 миллион. Частота встречаемости НМАТ в Российской Федерации не установлена.

Рисунок 1. Обзор метаболизма кетоновых тел и катаболизм изолейцина.

Т2 (МАТ) участвует в катаболизме изолейцина, кетогенезе в печени и кетолизе во внепеченочных тканях. КоА = кофермент А, 2М3ГБ = 2- метил-3-гидроксибутират, 2М3ГБ-КоА = 2-метил-3-гидроксибутирил-КоА, 2М3ГБ-дегидрогеназа = 2-метил-3-гидроксибутират дегидрогеназа, 2М-ацетоацетат = 2-метилацетоацетат, 2М-ацетоацетил-КоА = 2-метилацетоацетат-КоА, 3ГБ = 3-гидроксибутират, 3ГБдегидрогеназа = 3-гидроксибутиратдегидрогеназа, ГМГ-КоА = 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА, ГМГ-КоА-лиаза = 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиаза, мГМГ-КоА-синтаза = митохондриальная ГМГ-КоА-синтаза, С-КоА:3-кетоацил-КоА-трансфераза = сукцинил-КоА 3- кетоацил-КоА-трансфераза (SCOT), Т1 = митохондриальная 3-кетоацил-КоА-тиолаза, Т2 = митохондриальная ацетоацетил-КоА-тиолаза (МАТ).

Особенности кодирования по МКБ-10

Согласно МКБ-10, НМАТ относится к классу IV — Болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ.

МКБ-10: E71.1 — Другие виды нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью.

МКБ-11: 5C50.DY — Другие виды нарушений обмена аминокислот с разветвленной цепью.

OMIM: 203750

ORPHA code: 134

Клиническая картина

Возраст начала НМАТ варьирует от 2 дней до 8 лет. У 80% пациентов заболевание манифестирует в первые два года жизни. Частота манифестации в неонатальном периоде низкая и не превышает 3,5%.

НМАТ характеризуется изменением спектра органических кислот в моче в виде повышения концентрации 2М3ГБ, 2-метилацетоацетата и тиглилглицина, а также повышением концентрации ацилкарнитинов крови (C5OH, C5:1). У подавляющего числа пациентов заболевание дебютирует остро с развитием метаболической декомпенсации (криза), тяжелого кетоацидоза, рвоты, обезвоживания, гипотонии, дыхательной недостаточности, судорог и летаргии. В редких случаях заболевание дебютирует с прогрессирующими неврологическими симптомами, такими как мышечная гипотония, судороги, задержка моторного развития, различные гиперкинезы (хорея, миоклонус), атаксия и параплегия.

Метаболический криз обычно характеризуется тяжелым метаболическим ацидозом (рН <7,0), кетозом, нарушением сознания и комой. Частота эпизодов уменьшается с возрастом и между ними заболевание обычно протекает бессимптомно. Приступы кетоацидоза часто вызваны стрессом: голоданием, острыми заболеваниями (например, гастроэнтерит, респираторные заболевания), лихорадкой, инфекцией и вакцинацией. Во время кетоацидотических кризов при НМАТ изменяется уровень глюкозы в крови, варьируя от 0,6 до 23,3 ммоль/л. Как правило, гипогликемия при кетоацидотических приступах встречается редко. Известен случай генетически подтвержденного НМАТ с множественными эпизодами гипокетотической гипогликемии в неонатальном и детском возрасте. В Японии был также зафиксирован случай кетоацидотического криза при НМАТ без повышения уровня C5OH и C5:1.

У пациентов с НМАТ также может отмечаться умеренная гипераммониемия и повышение печеночных трансаминаз. У некоторых пациентов наблюдается снижение свободного карнитина в плазме крови. В исследовании пациентов с НМАТ разной этнической принадлежности у 19,6% наблюдалась задержка развития (40/204) часто в сочетании с неврологическими нарушениями. Двигательные нарушения встречались в 6,3% случаев (13/204), и включали нарушение мышечного тонуса, хореоатетоз и миоклонические гиперкинезы. Эпилептические судороги вне кризов встречаются достаточно редко и связаны с перенесенным метаболическим кризом. У единичных пациентов возможно развитие кардиомиопатии.

При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга обнаруживают повышение Т2 сигнала в области базальных ганглиев с поражением бледного шара, скорлупы, чечевицеобразного и хвостатого ядер и черной субстанции. У пациентов с НМАТ наблюдается поражение наружной и внутренней капсулы, корковая и подкорковая атрофия больших полушарий, вовлечение среднего мозга, а также рассеянные очаги в перивентрикулярном и подкорковом белом веществе головного мозга.

Диагностика

Обращаем внимание, что, согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения.

Критерием установления диагноза НМАТ является определение повышенной концентрации уровня 2М3ГБ, тиглилглицина и 2-метилацетоацетата при количественном и качественном анализе органических кислот мочи, а также повышение концентрации ацилкарнитинов крови (C5OH, C5:1).

Диагноз устанавливается на основании совокупности анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа). Выявление патогенных и вероятно-патогенных вариантов гена ACAT1 по результатам ДНК-диагностики позволяет подтвердить диагноз на молекулярно-генетическом уровне.

Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза и жалоб необходимо обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

• отягощенный семейный анамнез (сходные симптомы у родных братьев и сестер пробанда, близкородственный брак); манифестация заболевания от 2 дней до 8 лет; остановка/ задержка/ утрата ранее приобретенных психомоторных навыков; вялость, слабость; угнетение сознания от сонливости до комы; судорожные приступы; нарушения вскармливания, рвота; дыхательные нарушения.

Жалобы и анамнез также описаны в разделе «Клиническая картина».

Физикальное обследование

При осмотре необходимо обратить внимание на основные клинические проявления НМАТ:

• мышечная гипотония («синдром вялого ребенка»); отставание психомоторного развития; гепатомегалия; судорожные приступы.

Лабораторные диагностические исследования

Обращаем внимание, что, согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения.

Основные лабораторные методы подтверждения диагноза НМАТ включают количественный и качественный анализ органических кислот мочи, определение ацилкарнитинов крови и молекулярно-генетические исследования гена ACAT1 . Данные исследования проводятся в специализированных генетических лабораториях.

● Рекомендуется комплексное определение содержания органических кислот в моче пациентам с клиническими признаками, характерными для НМАТ, с целью подтверждения диагноза биохимическими методами и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Профили органических кислот в моче при НМАТ характеризуются повышенной экскрецией тиглилглицина, 2М3ГБ и 2-метилацетоацетата как при кетоацидотических кризах, так и в межприступный период.

● Рекомендовано: комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии пациентам с клиническими признаками, характерными для НМАТ, с целью подтверждения диагноза биохимическими методами и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Характерным маркером НМАТ являются высокие концентрации C5:1 и C5OH. У некоторых пациентов отмечают снижение свободного карнитина. Нормальный уровень данных метаболитов, однако, не позволяет исключить НМАТ: ложноотрицательные результаты при проведении неонатального скрининга неоднократно были зафиксированы в разных лабораториях, которые используют разные отрезные точки. Более того, известен случай кетоацидотического криза при НМАТ с нормальным уровнем C5OН и C5:1 в крови. Алгоритм скрининга при НМАТ приведен в приложении Б.

● Рекомендовано: молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене ACAT1 (Комплекс исследований для диагностики органических ацидурий) всем пациентам с биохимическими изменениями, характерными для НМАТ, с целью подтверждения диагноза на молекулярно-генетическом уровне

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Большинство мутаций у пациентов с НМАТ могут быть обнаружены с помощью секвенирования по Сэнгеру всех экзонов и прилегающих к ним участков интронов гена ACAT1, но в небольшом проценте случаев мутацию с применением стандартных методов обнаружить не удается. На сегодняшний день известно по меньшей мере о 105 мутациях в гене ACAT1, большинство которых являются миссенс-мутациями. Так, например, в китайской популяции преобладают патогенные варианты:c.622C>T (p.Arg208Ter), c.1006–1G>Cиc.1124A>G (p.Asn375Ser), в индийской — вариант c.578T>G (p.Met193Arg), а во Вьетнаме превалирует патогенный вариант c.622C>T (p.Arg208Ter).

● Рекомендуется исследование уровня водородных ионов (рН) крови; исследование уровня буферных веществ в крови; обнаружение кетоновых тел в моче пациентам с клиническими признаками, характерными для НМАТ, с целью своевременной коррекции терапии при подозрении на развитие метаболического криза.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Лабораторными предвестниками развития метаболического криза являются тенденция к метаболическому ацидозу с дефицитом оснований. Основным биохимическим маркером при НМАТ является высокая концентрация кетоновых тел. В период кетоацидотических кризов концентрация кетоновых тел в крови у пациентов с НМАТ превышает 7 ммоль/л.

● Рекомендовано исследование уровня глюкозы, аммиака, молочной кислоты в крови пациентам с клиническими признаками, характерными для НМАТ, и при подозрении на метаболический ацидоз с целью диагностики и своевременной коррекции терапии.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: у пациентов с НМАТ может отмечаться умеренная гипераммониемия. Концентрации молочной кислоты (лактата) следует измерять во время первых метаболических кризов у недиагностированных пациентов, чтобы исключить врожденный лактатацидоз. Уровень глюкозы в крови обычно в пределах нормы, но в отдельных случаях может наблюдаться гипогликемия (<2,5 ммоль/л) или гипергликемия (>7,8 ммоль/л). Так, уровень глюкозы в крови во время кетоацидотических кризов у пациентов с НМАТ варьирует от 0,6 до 23,3 ммоль/л.

● Рекомендуется анализ крови биохимический общетерапевтический всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НМАТ, с целью выявления поражения печени.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии : проводят исследование уровня альбумина, общего белка, общего билирубина, свободного и связанного билирубина, мочевины, креатинина, калия, натрия в крови; исследование уровня железа сыворотки крови; определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гамма-глютамилтрансферазы в крови. У пациентов с НМАТ наблюдается повышение активности трансаминаз.

Инструментальные диагностические исследования

● Рекомендуется компьютерная томография головного мозга и/или магнитнорезонансная томография головного мозга пациентам с клиническими признаками, характерными для НМАТ, с целью оценки состояния головного мозга и дифференциальной диагностики с другими наследственными заболеваниями.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3). Комментарии: при проведении компьютерной томографии/ магнитно-резонансной томографии головного мозга выявляют повышение Т2 сигнала в области базальных ганглиев с поражением бледного шара, скорлупы, чечевицеобразного и хвостатого ядер и черной субстанции. Также наблюдаются поражение наружной и внутренней капсулы, корковая и подкорковая атрофия больших полушарий, вовлечение среднего мозга, а также рассеянные очаги в перивентрикулярном и подкорковом белом веществе головного мозга. Следует отметить, что данные нарушения не являются высокоспецифичными и могут наблюдаться при других заболеваниях. Наркоз проводится по показаниям .

● Рекомендуется электроэнцефалография пациентам с клиническими признаками, характерными для НМАТ, с целью своевременной диагностики эпилепсии и контроля лечения.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Эпилептические судороги вне кризов встречаются достаточно редко и связаны с перенесенным метаболическим кризом. Исследования проводят во время диагностики и при диспансерном наблюдении, при необходимости.

● Рекомендуется регистрация электрокардиограммы пациентам с клиническими признаками, характерными для НМАТ, с целью диагностики кардиомиопатии и нарушений ритма сердца.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: В литературе известны редкие случаи развития кардиомиопатии у пациентов с НМАТ.

Иные диагностические исследования

Для наблюдения пациентов с установленным диагнозом НМАТ необходим мультидисциплинарный подход ввиду того, что данное заболевание характеризуется поражением многих органов и систем, что в свою очередь диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей. Показаны первичные и повторные консультации врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-невролога, врачагастроэнтеролога, врача-кардиолога, врача-педиатра/ врача-терапевта/ врача общей практики (семейного врача), а также врачей других специальностей пациентам с НМАТ, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем.

● Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный, при необходимости, всем пациентам с клиническими признаками НМАТ и с установленным диагнозом НМАТ с целью определения тактики ДНК-диагностики, интерпретации полученных результатов, проведения медико-генетического консультирования семье, а также назначения диетотерапии (и далее ее коррекции, при необходимости).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: консультация врача-генетика на этапе диагностики необходима для определения тактики ДНК-диагностики, корректной интерпретации результатов молекулярно-генетических исследований, определения генетических рисков в семье. Интервалы между визитами в случае необходимости назначения/ коррекции диетотерапии должны определяться индивидуально с учетом возраста, тяжести заболевания, стабильности обмена веществ и соблюдения диеты.

● Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-педиатра первичный и повторный, при необходимости, всем пациентам с НМАТ с целью назначения диетотерапии (и далее ее коррекции при необходимости), а также симптоматического лечения, при необходимости.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: Интервалы между визитами должны определяться индивидуально с учетом возраста, тяжести заболевания, стабильности обмена веществ и соблюдения диетотерапии.

● Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НМАТ, при подозрении или наличии неврологических нарушений с целью своевременной диагностики и лечения выявленной патологии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3). Комментарии: В редких случаях НМАТ дебютирует с прогрессирующими неврологическими симптомами, такими как мышечная гипотония, судороги, задержка моторного развития, различные гиперкинезы (хорея, миоклонус), атаксия и параплегия. Шкала Альберта моторного развития младенцев приведена в приложении Г1.

● Рекомендовано: прием (тестирование, консультация) медицинского психолога, врача физической и реабилитационной медицины или врача, выполняющего его функцию (специалиста по медицинской реабилитации: врача по лечебной физкультуре и др.) первичный и повторный; разработка индивидуальной программы дефектологической реабилитации; разработка индивидуальной программы логопедической реабилитации пациентам с НМАТ и их семьям с целью оказания психолого-педагогической поддержки.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Пациентам необходимо тестирование по утвержденным методикам для определения интеллектуального развития. Психологическая помощь пациентам может потребовать курс занятий в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и семьи.

Услуги логопеда:

• Медико-логопедическое исследование при дисфагии;

• Медико-логопедическое исследование при афазии;

• Медико-логопедическое исследование при дизартрии;

• Медико-логопедическая процедура при дисфагии;

• Медико-логопедическая процедура при афазии;

• Медико-логопедическая процедура при дизартрии;

• Медико-логопедическая тонально-ритмическая процедура;

• Медико-логопедическая процедура с использованием интерактивных информационных технологий.

Дифференциальная диагностика.

При кетозе в сочетании с гипогликемией следует проводить дифференциальную диагностику с состояниями, сопровождающимися кетотической гипогликемией, – эндокринными нарушениями (например, дефицит глюкокортикоидов, дефицит гормона роста) и наследственными нарушениями обмена углеводов (например, дефицит гликогенсинтазы, гликогенозы). Тяжесть кетоацидоза при НМАТ довольно выраженная, что позволяет отличить это расстройство от других причин кетотической гипогликемии. При сочетании кетоацидоза с гипергликемией следует включать в дифференциальную диагностику сахарный диабет и органические ацидемии. При дефиците SCOT (OMIM: 245050) могут наблюдаться кетоацидотические атаки, имитирующие НМАТ. В отличии от НМАТ, для SCOT характерна неонатальная манифестация (50% случаев), постоянный кетоз (даже постпрандиально) и отсутствие характерного для НМАТ профиля органических кислот. При сочетании кетоацидоза с гипераммониемией проводится дифференциальная диагностика с органическими ацидемиями.

Пациентам мужского пола также проводится дифференциальная диагностика с дефицитом 2-метил-3-гидроксибутирил-КоА-дегидрогеназы (дефицит 2М3ГБ-КоА дегидрогеназы, OMIM 300438) — редким X-сцепленным нейродегенеративным заболеванием, вызванным патогенными вариантами в гене HSD17B10 . Классическая инфантильная форма данного заболевания характеризуется прогрессирующим поражением нервной системы с ретинопатией и кардиомиопатией. Поскольку при дефиците 2М3ГБКоА дегидрогеназы задействован тот же метаболический путь катаболизма изолейцина, что и при НМАТ, при анализе ацилкарнитинов у пациентов с этим заболеванием также наблюдается повышение концентрации C5:1 и C5-OH в крови и повышение концентрации

2М3ГБ и тиглилглицина в моче. Единственным отличием является отсутствие 2MAcAc в моче, но иногда из-за его нестабильности он не выявляется даже при НМАТ.

Алгоритм дифференциальной диагностики НМАТ с другими заболеваниями, для которых характерен кетоацидотический криз, приведен на рис. 2Б в приложении Б.

Забор биоматериала для диагностики в пятнах крови

Подготовка к взятию крови

Подготовка к взятию крови стандартна: медицинский персонал должен соблюдать правила стерильности, протирая место прокола раствором антисептика (D08A: Антисептики и дезинфицирующие средства), используя одноразовые иглы-скарификаторы и перчатки.

Как правило, для получения сухих пятен кровь берут из пальца, также возможно использование венозной крови, взятой из пробирки с ЭДТА (в зависимости от используемых наборов).

У новорожденных кровь на неонатальный скрининг и ретест берут только из пятки, в исключительных случаях — из пальца (при невозможности взятия крови из пятки).

Место прокола (пятка, палец) следует обработать стерильной салфеткой, смоченной 70% этанолом после чего промокнуть сухой стерильной салфеткой. Первая капля, образовавшаяся на месте прокола, не используется — ее стирают сухим ватным тампоном. Последующие капли поочередно наносят в круги на впитывающую мембрану тест-бланка. Круги на бланке должны быть пропитаны равномерно, насквозь, без белых пятен на обратной стороне бланка (рис. 1Г). Для получения одного пятна требуется 80–100 мкл крови. После нанесения крови на тест-бланк образец выдерживают до полного высыхания в течение не менее 2-х часов при комнатной температуре, не соприкасаясь с другими тестбланками. После высушивания тест-бланки складываются в индивидуальную упаковку, не соприкасаясь и не накладываясь пятнами крови друг на друга.

Рисунок 1Г. Сухие пятна крови на тест-бланке.

Для молекулярно-генетических и биохимических исследований не в рамках неонатального скрининга, помимо капельного нанесения, может применяться нанесение необходимого объема цельной крови на тест-бланк полуавтоматическим дозатором, например, из пробирки, содержащей анализируемый биоматериал.

Транспортировка тест-бланков осуществляется при температуре не выше 25°С [МР

Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Основные принципы терапии при НМАТ направлены на предотвращение метаболической декомпенсации (метаболического криза), снижение образования токсичных органических кислот, предупреждении развития токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов с обеспечением при этом процессов нормального роста и развития детей.

Основными компонентами лечения пациентов с НМАТ является диетотерапия. По показаниям назначают противоэпилептические препараты и другие виды симптоматической терапии.

Патогенетическое лечение

● Рекомендуется назначение диетотерапии с ограниченным содержанием белков (0,51 г/кг/сутки) и жиров, а также избегать длительного голодания пациентам с НМАТ с целью проведения патогенетического лечения.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: кетогенная диета противопоказана.

● Рекомендуется увеличить потребление углеводов, а при повышении кетоновых тел в моче проводить инфузии декстрозы (B05CX другие ирригационные растворы) пациентам с НМАТ, у которых развилась лихорадка и/или рвота, с целью патогенетического лечения и предотвращения метаболического криза.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

● Рекомендуется назначение A16AA01 Левокарнитин пациентам с НМАТ, имеющим недостаток свободного карнитина, с целью предотвращения вторичного дефицита карнитина.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: начальная доза A16AA01 Левокарнитина в дозировке 50-200 мг/кг/сутки дальнейшая корректировка дозы в зависимости от уровня свободного карнитина. Необходимо регулярное исследование уровня свободного карнитина в крови (комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии).

Лечение пациентов в период метаболического криза

При угрозе или в случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно. Лечебные мероприятия направлены на прекращение образования и накопления токсичных органических соединений и выведение их из организма. Тактика лечения детей в период криза включает коррекцию метаболического ацидоза и водно-электролитных нарушений, а также энергетическую поддержку. При угрозе или в случае развития метаболического криза необходима экстренная госпитализация с целью незамедлительного проведения интенсивной терапии и предотвращения жизнеугрожающих осложнений.

Лечение метаболического криза проводится в отделении реанимации интенсивной терапии врачом-анестезиологом-реаниматологом, а также другими врачамиспециалистами (врач-невролог, врач-нефролог, врач-гастроэнтеролог и др.). В период кризов необходимо введение декстрозы(B05CX другие ирригационные растворы) внутривенно даже при нормальном уровне глюкозы для поддержания ее концентрации на верхней границе нормы, что позволяет подавлять кетогенез. При снижении уровня рН (<7,1) проводят болюсное введение натрия гидрокарбоната (B05XA растворы электролитов) (1 ммоль/кг в течение 10 минут) с последующей непрерывной инфузией. При этом следует проводить мониторинг кислотно-основного состояния и электролитов, чтобы избежать гипернатриемии и гипокалиемии. В тяжелых случаях может потребоваться перитонеальный диализ или искусственная вентиляция легких.

Симптоматическое лечение

● Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный пациентам с диагнозом НМАТ при наличии показаний с целью проведения симптоматической терапии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3). Комментарии: не реже 1 раза в 6 месяцев. В редких случаях НМАТ дебютирует с прогрессирующими неврологическими симптомами, такими как мышечная гипотония, судороги, задержка моторного развития, различные гиперкинезы (хорея, миоклонус), атаксия и параплегия.

Хирургическое лечение

Не применимо.

Как пациенты получают лечение в Российской Федерации?

НМКК относится к числу редких наследственных болезней обмена веществ и входит в перечень редких (орфанных) заболеваний, лечение которых проводится за счет средств регионального бюджета. После установления диагноза необходимо включение пациента в региональный сегмент регистра по жизнеугрожающим редким (орфанным) заболеваниям, с целью дальнейшего обеспечения необходимым лечебным питанием и лекарственными препаратами. В разных регионах за ведение регистра отвечают разные специалисты, но чаще всего это врачи-генетики, поэтому после установления диагноза обязательно нужно обратиться к региональному врачу-генетику.

Не забывайте: от семьи также зависит успех лечения. Нужно соблюдать рекомендации, ни при каких условиях не допускать «срывов» в диетотерапии, следует уделять внимание реабилитации и плановым обследованиям. Все члены семьи должны знать, что ребенок нуждается в особом питании и близкие родственники должны освоить навыки расчета диеты. Родители пациента с НМКК, а в дальнейшем и сам пациент, должны быть обучены правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза.

У ребенка при себе всегда должна находиться памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза.

Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации, в том числе основанных на использовании природных

Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Профилактика

Пациентам с НМАТ следует проводить профилактическую вакцинацию в соответствии с национальным календарем профилактических прививок, включая вакцинацию против гриппа и ротавирусной инфекции, с соблюдением возрастных ограничений препаратов группы J07Вацин на фоне строгого выполнения лечебных назначений с целью формирования эффективного иммунного ответа и предотвращения развития метаболических кризов. Вакцинацию целесообразно проводить под контролем специалистов, имеющих опыт работы с пациентами с метаболическими болезнями. В поствакцинальном периоде следует пристально наблюдать за привитыми с повторным измерением температуры тела. При диагностировании лихорадки >38,0°C необходимо незамедлительное назначение жаропонижающей терапии (парацетамол[] или ибупрофен[] ). В литературе описан случай кетоацидотического криза после вакцинации у ребенка с НМАТ.

● Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный, при необходимости, пациенту с диагнозом НМАТ или его официальным представителям с целью проведения медико-генетического консультирования.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: семьям с детьми с установленным диагнозом НМАТ необходимо пройти медико-генетическое консультирование с целью определения генетического риска. Как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях, при НМАТ для каждой беременности риск рождения ребенка составляет 25%. Пренатальная диагностика заболеваний, которые поддаются эффективной терапии, возможна, но этически сомнительна. Решение о ее проведении должно быть принято после подробного обсуждения с семьей всех рисков.

Диспансерное наблюдение

Ежегодно пациенты с установленным диагнозом НМАТ должны проходить углубленную диспансеризацию. Для наблюдения пациентов необходимо применение мультидисциплинарного подхода ввиду того, что данные заболевания характеризуются поражением многих органов и систем, что в свою очередь диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей. С целью обеспечения комплексной терапии и своевременной её коррекции при необходимости показаны первичные и повторные консультации врача-генетика, врача-офтальмолога, врачаневролога, врача-гастроэнтеролога, врача-кардиолога, врача-педиатра/ врача-терапевта/ врача общей практики (семейного врача), а также врачей других специальностей пациентам с НМАТ, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем.

Пациенты с симптоматической эпилепсией нуждаются в наблюдении врачаневролога с опытом работы с пациентами с эпилепсией.

Также осуществляются необходимые реабилитационные мероприятия. Родители должны быть обучены правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза. У ребенка при себе всегда должна находиться памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза.

● Рекомендовано: анализ крови биохимический общетерапевтический пациентам с диагнозом НМАТ с целью выявления поражения печени.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии : Биохимический анализ крови контролируется не реже 1 раза в год. Проводят исследование уровня альбумина, общего белка, общего билирубина, свободного и связанного билирубина, мочевины, креатинина, калия, натрия в крови; исследование уровня железа сыворотки крови; определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гамма-глютамилтрансферазы в крови.

● Рекомендовано: комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии пациентам с диагнозом НМАТ с целью контроля лечения.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии : Уровни С5ОН, С5:1 в крови в результате лечения должны быть приближены к референсным возрастным значениям.

● Рекомендовано : комплексное определение содержания органических кислот в моче пациентам с диагнозом НМАТ с целью своевременного выявления метаболических нарушений и предотвращения развития метаболического криза.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии: Кратность проведения анализов зависит от состояния пациента, не реже 1 раза в год.

● Рекомендовано: исследование уровня водородных ионов (рН) крови; исследование уровня буферных веществ в крови; обнаружение кетоновых тел в моче пациентам с диагнозом НМАТ с целью своевременной коррекции терапии при подозрении на развитие метаболического криза.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии: Лабораторными предвестниками развития метаболического криза являются тенденция к метаболическому ацидозу с дефицитом оснований. Основным биохимическим маркером при НМАТ является высокая концентрация кетоновых тел. В период кетоацидотических кризов концентрация кетоновых тел в крови у пациентов с НМАТ превышает 7 ммоль/л.

● Рекомендовано: диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-невролога пациентам с диагнозом НМАТ с целью мониторинга состояния и своевременного выявления патологии нервной системы.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3). Комментарии: Шкала Альберта моторного развития младенцев приведена в приложении Г1. Оценка проводится 1 раз в 6 месяцев.

● Рекомендовано: диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-невролога, врача-генетика, врача-педиатра, прием (осмотр, консультация) врача-диетолога первичный и повторный (при необходимости) пациентам с диагнозом НМАТ с целью назначения диетотерапии (и далее ее коррекции при необходимости) и назначения патогенетической терапии (и далее ее коррекции при необходимости).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Прием не реже 4 раз в год во время коррекции диетотерапии. Частота осмотра специалиста индивидуальна после подбора диетотерапии. Как правило, после 8 лет посещение специалиста происходит реже в связи с метаболической компенсацией.

Организация оказания медицинской помощи

Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:

1. Проведение диагностики и лечения, требующие продолжительного (дневное или круглосуточное пребывание) медицинского наблюдения и мониторинга клиниколабораторных показателей;

2. Необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях (в том числе оформление заключения федерального консилиума/врачебной комиссии).

Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию:

1. Острые угрожающие для жизни и развития осложнений состояния, требующие неотложного лечения, в том числе интенсивной терапии, а также круглосуточного медицинского наблюдения и проведения специальных видов обследования и лечения.

Показания к выписке пациента из медицинской организации:

1. Отсутствие угрозы для жизни пациента и угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения по завершении диагностических мероприятий.

2. Стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса, отсутствие необходимости в продолжительном медицинском наблюдении (дневное или круглосуточное пребывание);

3. Выполнен план обследования и лечения пациента, даны рекомендации по дальнейшему наблюдению и лечению.

4. Необходимость перевода пациента в другое медицинское учреждение или учреждение социального обеспечения.

Критерии оценки качества медицинской помощи

1. Проведено комплексное определение содержания органических кислот в моче
2. Проведено комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии
3. Проведено молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене ACAT1 (Комплекс исследований для диагностики органических ацидурий) при установлении диагноза
4. Проведен прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный 5 Проведено исследование уровня глюкозы, аммиака, молочной кислоты в крови

Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Прогноз состояния и уровня психического развития пациента зависит от тяжести заболевания, а также сроков начала специализированной терапии.

При своевременной коррекции и профилактике метаболических кризов, соблюдении и строгом контроле патогенетической терапии и симптоматического лечения прогноз для жизни благоприятный. У большого числа пациентов неврологические проявления не развиваются даже после метаболического криза.

Одним из важнейших подходов к ранней диагностике НМАТ является скрининг новорожденных.

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

1. Анисимова Инга Вадимовна , к.м.н. заведующая отделом организации медицинской помощи ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова", врач-генетик, член Ассоциации медицинских генетиков.

2. Байдакова Галина Викторовна , к.б.н. заведующая Центром коллективного пользования "Метаболом", в.н.с. лаборатории наследственных болезней обмена ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова", член Российского общества медицинских генетиков

3. Баранов Александр Александрович , академик РАН, профессор, д.м.н.; почетный президент Союз. педиатров России, советник руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им акад. Б. В. Петровского», профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), главный внештатный специалист педиатр Минздрава России

4. Баранова Полина Владимировна, научный сотрудник ЦКП "Метаболом" ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова».

5. Бушуева Татьяна Владимировна , д.м.н. ведущий научный сотрудник лаборатории питания здорового и больного ребенка ФГАУ НМИЦ здоровья детей МЗ РФ, член Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (EPSGHAN)

6. Вашакмадзе Нато Джумберовна , д.м.н. руководитель отдела орфанных болезней и профилактики инвалидизирующих заболеваний НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им акад. Б. В. Петровского», профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

7. Дегтярева Анна Владимировна , д.м.н. проф. зав. отделом педиатрии Института неонатологии и педиатрии Национального медицинского исследовательского центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, профессор кафедры неонатологии Института здоровья детей Первого Московского

государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, член Совета Российского общества неонатологов

8. Захарова Екатерина Юрьевна, д.м.н. заведующая лабораторией наследственных болезней обмена ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова", член Российского общества медицинских генетиков, член европейского общества по изучению наследственных болезней обмена веществ (SSIEM).

9. Какаулина Виктория Сергеевна, врач-невролог, эпилептолог ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ», член европейского общества по изучению наследственных болезней обмена веществ (SSIEM).

10. Кекеева Татьяна Николаевна, заведующая медико-генетическим отделением ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ», врач-генетик.

11. Краснощекова Нина Александровна, врач-педиатр, врач-генетик ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ».

12. Кузенкова Людмила Михайловна , д.м.н. заведующая отделением психоневрологии и психосоматической патологии ФГАУ "Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей" МЗ РФ, член Союза педиатров России.

13. Куцев Сергей Иванович, академик РАН, д.м.н. директор ФГБНУ "Медикогенетический научный центр им. Академика Н.П.Бочкова", президент Ассоциации медицинских генетиков России

14. Лобенская Анастасия Юрьевна — заведующий биохимической лабораторией, врач-лабораторный генетик СПб ГКУЗ "Диагностический центр (медикогенетический)».

15. Михайлова Светлана Витальевна , д.м.н. д.м.н. заведующая отделением ФГАОУ «Российская Детская Клиническая Больница» РНИМУ им Н.И. Пирогова.

16. Назаренко Людмила Павловна , профессор, д.м.н. заместитель директора по научной и лечебной работе, руководитель лаборатории наследственной патологии НИИ медицинской генетики, Томского НИМЦ РАН, член Ассоциации медицинских генетиков.

17. Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна, академик РАН, профессор, д.м.н. президент Союза педиатров России; паст-президент EPA/UNEPSA; руководитель НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им акад. Б. В. Петровского», заведующая кафедрой факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, главный внештатный детский специалист по профилактической медицине Минздрава России

18. Николаева Екатерина Александровна , д.м.н. руководитель отдела клинической генетики ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева» ФГАОУ ВО РНИМУ имени Н. И. Пирогова, член Российского общества медицинских генетиков, член Ассоциации медицинских генетиков

19. Печатникова Наталья Леонидовна , руководитель Городского Центра орфанных и других редких заболеваний у детей и подростков ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ».

20. Свиридова В.В. — врач-генетик отдела организации медицинской помощи ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», м.н.с лаборатории мутагенеза ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова»

21. Селимзянова Лилия Робертовна , к.м.н. заведующая отделом НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им акад. Б. В. Петровского», доцент кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), доцент кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н. И. Пирогова» Минздрава России, член Союза педиатров России

22. Смирнова Ольга Яковлевна , врач-генетик, старший научный сотрудник отдела стандартизации и изучения основ доказательной медицины НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им акад. Б. В. Петровского»

23. Строкова Татьяна Викторовна, д.м.н. профессор РАН, заведующая отделением педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и диетотерапии Клиники ФГБУН "ФИЦ питания и биотехнологии".

24. Субботин Дмитрий Михайлович, врач-генетик ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова", член Ассоциации медицинских генетиков.

25. Сумина Мария Геннадьевна, заведующая отделением медико-генетического консультирования, врач-генетик ГАУЗ Свердловской области "Клиникодиагностический центр "Охрана здоровья матери и ребенка".

26. Таран Наталия Николаевна , к.м.н. старший научный сотрудник отделения педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и диетотерапии ФГБУН "ФИЦ питания и биотехнологии"", ассистент кафедры ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России.

Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Настоящие рекомендации предназначены для применения медицинскими организациями и учреждениями федеральных, территориальных и муниципальных органов управления здравоохранением, систем обязательного и добровольного медицинского страхования, другими медицинскими организациями различных организационно-правовых форм деятельности, направленной на оказание медицинской помощи.

Клинические рекомендации созданы на основании систематического обзора литературы 1971-2022 гг. Medline (Pubmed version), Embase (Dialog version) и Cochrane Library databases, с использованием созданных протоколов современных международных клинических рекомендаций по диагностике, лечению и ведению больных с метаболическими болезнями.

НМАТ относится к редким наследственным заболеваниям, что исключает возможность проведения больших когортных и рандомизированных контролируемых исследований и для создания протоколов диагностики и терапии используются лишь тематические исследования экспертов, опубликованные в последние два десятилетия.

Оценка качества доказательств и силы рекомендаций применения медицинских технологий проводилась в соответствии с унифицированной шкалой, приведенной в таблицах 1-3.

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Врачи общей врачебной п рактики (семейные врачи);

2. Врачи-педиатры;

3. Врачи-терапевты;

4. Врачи-генетики;

5. Врачи-лабораторные генетики;

6. Врачи-кардиологи;

7. Врачи-детские кардиологи;

8. Врачи-неврологи;

9. Врачи-гастроэнтерологи;

10. Врачи-рентгенологи;

11. Врачи-офтальмологи;

12. Врачи функциональной диагностики;

13. Медицинские психологи;

14. Студенты медицинских ВУЗов;

15. Обучающиеся в ординатуре и аспирантуре.

Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

Порядок обновления клинических рекомендаций

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию не реже, чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утвержденным клиническим рекомендациям, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

1. Федеральный закон от 21.11.2011 N 323-ФЗ (ред. от 28.12.2022) "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" (с изм. и доп. вступ. в силу с 11.01.2023).

2. Приказ Минздрава России от 21.04.2022 N 274н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями".

3. Приказ Минздрава России от 13.10.2017 N 804н (ред. от 24.09.2020, с изм. от 26.10.2022) "Об утверждении номенклатуры медицинских услуг".

4. Приказ Минздрава России от 10.05.2017 N 203н "Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи".

5. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 13 октября 2017 г. N 804н "Об утверждении номенклатуры медицинских услуг"

6. Приказ Минздрава России от 07.10.2015 N 700н (ред. от 09.12.2019) "О номенклатуре специальностей специалистов, имеющих высшее медицинское и фармацевтическое образование".

7. Приказ Минздрава России от 28.02.2019 N 103н (ред. от 23.06.2020) "Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации".

8. Информация о лекарственных средствах: https://grls.rosminzdrav.ru/

9. Международная классификация болезней, травм и состояний, влияющих на здоровье (МКБ – 10).

Приложение В. Информация для пациента

Недостаточность митохондриальной ацетоацетил-КоА тиолазы (НМАТ) – редкое наследственное заболевание, связанное с дефектами (мутациями) в гене АСАТ1 . Ген находится на 11 хромосоме. Когда в гене ACAT1 происходит мутация, он больше не может служить «инструкцией» для создания фермента МАТ. Таким образом, получившийся фермент функционирует неправильно или же вовсе не производится в организме. НМАТ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что у ребенка болезнь проявляется только в том случае, если оба родителя являются носителями болезни и, хотя сами они не болеют, передают ребенку две копии "поврежденного" гена (гена с мутацией). Носитель болезни наследует только одну "поврежденную" копию: либо от отца, либо от матери. Носители не болеют и никаких признаков болезни у них нет. Риск рождения ребенка с НМАТ в семье, где оба родителя являются носителями "поломанного" гена, составляет 25% на каждую беременность (рис. 1В). Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой.

Рисунок 1В. Схема наследования недостаточности митохондриальной ацетоацетил-КоА тиолазы (НМАТ). При наличии двух копий «больного» гена («r»), унаследованных от обоих родителей-носителей, риск рождения ребенка с НМАТ составляет 25% («rr»).

Фермент МАТ играет важную роль в расщеплении белков и жиров в рационе. В частности, МАТ отвечает за переработку изолейцина — аминокислоты, которая входит в состав многих белков. МАТ также перерабатывает кетоны, которые образуются при расщеплении жиров. Если мутация в гене ACAT1 снижает или устраняет активность этого фермента, организм не в состоянии правильно перерабатывать изолейцин и кетоны. В результате могут накапливаться вредные соединения, которые приводят к тому, что кровь становится слишком кислой (кетоацидоз), что ухудшает функцию тканей в особенности центральной нервной системы. Кетоацидоз — патологическое жизнеугрожающее состояние организма, требующее немедленного врачебного вмешательства Как проявляется НМАТ?

Возраст дебюта НМАТ варьирует от двух дней до восьми лет. В большинстве случаев (80%) заболевание проявляется в возрасте до двух лет.

Заболевание характеризуется эпизодами кетоацидоза (изменение кислотнощелочного баланса в организме вследствие интенсивного синтеза (производства) кетоновых тел), проявляющимися рвотой, нарушением дыхания, слабостью, сонливостью, которые возникают в младенчестве и обычно прекращаются в подростковом возрасте. Кетоацидоз может привести к коме и летальному исходу при отсутствии лечения. Тем не менее, при своевременной диагностике и соответствующем лечении прогноз для пациентов с НМАТ носит благоприятный характер. Обычно заболевание дебютирует в форме приступа кетоацидоза (кетоацидотического криза), чаще всего вызванного стрессом, голоданием, острыми заболеваниями и/или инфекциями (например, гастроэнтеритом) и в редких случаях повышенным потреблением белка с пищей. О кетоацидозе обычно сигнализирует фруктовый запах изо рта. У ряда пациентов после тяжелых эпизодов развиваются неврологические последствия (например, задержка развития). Редко у пациентов наблюдаются признаки метаболической энцефалопатии (нарушения речи, быстрые, порывистые движения (хорея). В перерывах между эпизодами симптомы у пациентов обычно отсутствуют.

Первичную диагностику заболевания проводит врач-педиатр. Диагноз ставится на основании клинической картины, анализа мочи (наблюдается высокий уровень 2-метил-3гидроксимасляной кислоты, 2-метилацетоуксусной кислоты, тиглилглицина и 2-бутанона) и КТ головного мозга. Исследование на НМАТ проводится в рамках ряда программ скрининга новорожденных с помощью тандемной масс-спектрометрии (ТМС) — стандартной методики скрининга новорожденных. Программы скрининга новорожденных доступны в некоторых странах, включая Российскую Федерацию. Для подтверждения диагноза необходимо проведение молекулярно-генетического анализа гена ACAT1.

Основные принципы терапии при НМАТ направлены на предотвращение кетоацидоза. Во время кетоацидотического криза врач вводит внутривенно растворы электролитов и раствор декстрозы. Иногда назначают препараты, содержащие левокарнитин, если у пациентов наблюдается низкий уровень свободного карнитина. Пациентам рекомендуют избегать длительного голодания и жирной (кетогенной) диеты, а также ограничить потребления белка (1,5–2 г/кг/сутки).

Дома при первых признаках заболевания, особенно когда у ребенка снижен аппетит (например, при простуде, гриппоподобных симптомах, вирусных инфекциях, любых заболеваниях, сопряженных с температурой >37°C, тонзиллите, гастроэнтерите), следует начать терапию по предотвращению развития криза. Если родители не уверены в появлении у ребенка первых признаков приближающегося заболевания (бледность, сонливость, раздражительность, потеря аппетита, лихорадка, головная боль, ломота и общая боль, кашель, боль в горле или ушах), то в качестве меры предосторожности ребенку следует дать выпить раствор полимера глюкозы — мальтодекстрина — один раз.

Самыми ранними признаками обычно являются незначительные изменения в поведении, которые обычно легко замечают родители. Если ребенок относительно здоров и у него нет рвоты, а только слабость и небольшая сонливость, можно поить его через рот раствором полимера глюкозы частыми дробными порциями (таблица 1В). Точный рецепт/концентрация полимера глюкозы, рекомендованная для каждого ребенка отличается, нужно узнать у лечащего врача что именно подходит вашему ребенку. Некоторым детям не нравится вкус полимера глюкозы, и они предпочитают напитки, которые продаются в супермаркетах, но концентрации углеводов в таких напитках ниже. Покупаемые напитки нужно применять с осторожностью. Низкокалорийные напитки, напитки без добавления сахара содержат очень мало или вовсе не содержат углеводов, поэтому их не следует использовать.

С появлением первых признаков метаболического криза, не дожидаясь прихода врача, следует прекратить прием белка (на 24, максимум на 48 часов), увеличить дозу перорального (через рот) левокарнитина до 50-100 мг/кг/сутки и в 2 раза дозу глицина. Затем в течение 1–2 часов нужно регулярно оценивать клиническое состояние ребенка. Если у ребенка постоянная рвота и ему не становится лучше, родителям следует незамедлительно обратиться в больницу для обследования. Врачам скорой помощи необходимо передать выписку с заключением и рекомендациями врача по терапии в период метаболического криза. Родителям нужно взять с собой в больницу всю информацию об использованных растворах и желательно сами растворы.

Таблица 1В. Объем мальтодекстрина при развитии метаболического криза (European registry and network for intoxication type metabolic diseases (E-IMD) 2014).

Необходим мультидисциплинарный подход к наблюдению и лечению пациентов с НМКК специалистами разных профилей с целью обеспечения комплексной терапии и своевременной ее коррекции при необходимости. Для пациентов с НМАТ необходимы регулярные обследования. В таблице 2В приведен примерный перечень и регулярность исследований, однако точный план обследования согласовывается индивидуально со своим лечащим врачом.

Таблица 2В. Регулярность обследований у пациентов с НМАТ.

Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях

Приложение Г1. Шкала Альберта моторного развития младенцев

Название на русском языке: шкала Альберта моторного развития младенцев.

Оригинальное название: Alberta Infant Motor Scale (AIMS).

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Piper MC, Pinnell LE, Darrah J, Maguire T, Byrne PJ. Construction and validation of the Alberta Infant Motor Scale (AIMS). Can J Public Health. 1992;83: S46-50.

Тип (подчеркнуть):

• шкала оценки

Назначение: моторная шкала для младенцев Альберта (AIMS), шкала наблюдательной оценки, была разработана для измерения общего двигательного созревания у детей от рождения до самостоятельной ходьбы.

Содержание (шаблон): основываясь на литературе, 58 навыков были сгенерированы и распределены по четырем позициям: лежа на спине, лежа на животе, сидя и стоя. Каждому из навыков присваивается определенный балл.

Ключ (интерпретация): баллы суммируются, проводится общая оценка моторного развития и отклонение/соответствие нормальному развитию в перцентилях

Общий балл: _ перцентиль: _

№ исследования Положение на Положение лежа на животе (1) животе Физиологическая флексия. Поворачивает голову для отведения, носа от поверхности. Положение лежа на животе (2) Симметрично поднимает голову под углом 45º. Не способен удерживать голову на одной линии с туловищем.