Мукополисахаридоз VI типа (Синдром Марото-Лами)

Определение

Мукополисахаридоз VI типа (Синдром Марото-Лами) - наследственная лизосомная болезнь накопления, при которой недостаточность фермента N- ацетилгалактозамин-4-сульфатазы (арилсульфатазы В) приводит к нарушению расщепления гликозаминогликана (ГАГ) дерматансульфата.

Синдром Марото-Лами, мукополисахаридоз VI типа (МПС VI) характеризуется отставанием в росте, огрубением черт лица, снижением слуха, тугоподвижностью суставов, множественным дизостозом, гепатоспленомегалией, постепенным развитием сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности. Все вышеперечисленные признаки приводят к инвалидизации, а при тяжелом течении болезни - к летальному исходу.

Термины и определения

Ферментная заместительная терапия – лечение, заключающееся во введении препарата (рекомбинантного фермента) пациентам с наследственным нарушением метаболизма.

Лизосомные болезни накопления – группа наследственных моногенных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом.

Мукополисахаридозы (МПС) - группа наследственных болезней обмена веществ, связанных с нарушением метаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), приводящим к поражению органов и тканей. Обусловлены данные заболевания мутациями генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза макромолекул.

Этиология и патогенез

Недостаточность фермента N-ацетилгалактозамин-4-cульфатазы (арилсульфатазы В) приводит к нарушению деградации дерматансульфата. ГАГ накапливается внутри лизосом и обусловливает клиническую картину тяжелого хронического прогрессирующего заболевания. Недостаточность арилсульфатазы В обнаруживается во всех тканях.

Ген ARSB , кодирующий арилсульфатазу В, картирован в хромосомной области 5q14. МПС VI наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Из-за снижения активности фермента происходит накопление различных типов ГАГ и развивается соматическая манифестация в виде лицевого дисморфизма, гепатоспленомегалии, поражения сердца, дыхательной системы, изменений скелета, неврологической симптоматики, офтальмологических изменений. Вариабельность МПСов определяется типом накапливаемого субстрата при недостаточной деградации ГАГ. При МПС VI типа происходит накопление дерматансульфата.

Патогенез

При всех мукополисахаридозах нарушается обмен (расщепление) гликозаминогликанов (ГАГ) – особых структурных компонентов соединительной ткани.

ГАГ – это длинные цепочки молекул сахара, которые соединяются с белками и служат важным строительным материалом для костей, хрящей, кожи, сухожилий, клапанов сердца и многих других тканей. ГАГ содержатся в вязкой синовиальной жидкости, которая увлажняет суставы, входят в состав суставов и сухожилий, клапанов сердца. В норме происходит постоянный процесс образования «новых» ГАГ и расщепление «старых». Для процесса расщепления и переработки ГАГ необходима группа особых белков-ферментов. Для того, чтобы расщепить ГАГ, ферменты работают по очереди, друг за другом, и расщепляют длинную молекулу ГАГ на части.

У всех пациентов с МПС отсутствует фермент (особый для каждого типа МПС), который необходим для расщепления определенного ГАГ. У пациентов с МПС VI типа отсутствует фермент, называемый арилсульфатаза В, который необходим для расщепления ГАГ – дерматансульфата. Нерасщепленный дерматансульфат накапливается в клетках, нарушая их работу. Дерматансульфат находится, главным образом, в костях и соединительной ткани и его накопление, прежде всего, вызывает множество проблем, связанных со скелетом.

МПС VI типа относится к лизосомным болезням накопления. В лизосомах (органеллы клетки) происходит расщепление крупных молекул (макромолекул), таких, как жиры, белки, гликозаминогликаны, гликоген. При разных формах болезни нарушаются разные стадии расщепления этих макромолекул.

Синдром Марото-Лами – относится к наследственным заболеваниям и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что болезнь проявляется только в том случае, если оба родителя являются носителями болезни и, хотя сами они не болеют, передают ребенку два пораженных гена (по одному от каждого из родителей). Большинство семей, где есть ребенок с этим заболеванием, не сталкивались раньше с подобной проблемой. Риск повторного рождения ребенка с МПС VI в семье, где уже есть пациент с таким заболеванием, составляет 25% на каждую беременность, независимо от пола.

Все семьи с МПС VI должны обязательно пройти медико-генетическое консультирование и получить полную информацию от врача-генетика о риске повторного проявления данного заболевания в семье, обсудить со специалистом все вопросы, связанные с наследованием заболевания. В России медико-генетические консультации работают в каждом регионе.

Врачи на основании клинических симптомов могут заподозрить болезнь. Затем проводятся лабораторные тесты и инструментальные исследования. Поскольку разные типы МПСов очень похожи по своим клиническим проявлениям, необходимо подтвердить диагноз с помощью лабораторных методов.

Подтверждающая диагностика МПСов заключается в определении уровня экскреции ГАГ в моче и измерении активности ферментов в клетках крови, пятнах высушенной крови или культуре кожных фибробластов. Для МПС VI проводят определение активности арилсульфатазы В. В дальнейшем рекомендуется проведение ДНК диагностики (если активность фермента была снижена).

Проведение лабораторной диагностики для подтверждения диагноза крайне необходимо, так как от этого зависит выбор лечения, прогноз течения заболевания и определение типа наследования болезни.

Эпидемиология

МПС VI типа - редкое наследственное заболевание, средняя частота в мире составляет 1:300 000 - 1:400 000 живых новорожденных. В отдельных странах частота МПС VI может быть выше, что связано с генетическими особенностями популяции.

Особенности кодирования по МКБ-10

Согласно МКБ10, заболевание относится к классу IV, болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ, E76.2 - Мукополисахаридоз VI типа.

Классификация

Выделяют 11 типов МПС в зависимости от первичного биохимического дефекта (Приложение А3.1).

Выделяют 3 клинические формы МПС VI в зависимости от возраста дебюта, скорости прогрессирования и степени поражения различных органов и систем: при тяжелой форме дебют заболевания - в возрасте 1-3 лет, при среднетяжелой - с 6 лет, при легкой – после 20 лет. Это разделение довольно условно. МПС VI представляет скорее континуум клинических фенотипов от легкого до тяжелого. Отличительной характеристикой этого типа МПС является отсутствие интеллектуальных нарушений.

Приложение А3.1 Классификация мукополисахаридозов.

Классификация мукополисахаридозов.

МПС	Подтип	Синдром	Ген	Ферментный дефект	Локус	OMIM
I	МПС I H	Гурлер	IDUA	Дефицит альфа-L- идуронидазы	4p16.3	607014
	МПС I H/S	Гурлер-Шейе				607015
	МПС I S	Шейе				607016
II	МПС II	Хантера	IDS	Дефицит идуронат-2- сульфатазы	Xq28	309900
III	МПС IIIА	Санфилиппо	SGSH	Дефицит гепаран-N- сульфатазы	17q25.3	252900
	МПС IIIВ		NAGLU	Дефицит N-ацетил-α- D-глюкозаминидазы Дефицит N-ацетил-α- глюкозаминидазы	17q21.2	252920
	МПС IIIС		HGSNAT	Дефицит гепаран-α- глюкозаминид N- ацетилтрансферазы	8p11.21	252930
	МПС IIID		GNS	Дефицит N- ацетилглюкозамин-6- сульфатазы	12q14	252940
IV	МПС IVА	Моркио	GALNS	Дефицит галактозамин-6- сульфатазы	16q24.3	253000
	МПС IVВ		GLB1	Дефицит β- галактозидазы	3p21.33	253010
VI	МПС VI	Марото-Лами	ARSB	Дефицит N- ацетилгалактозамин-4- сульфатазы	5q14.1	253200
VII	МПС VII	Слая	GUSB	Дефицит β- глюкуронидазы	7q21.11	253220
IX	МПС IX	Недостаточность гиалуронидазы	HYAL1	Дефицит гиалуронидазы	3p21.31	601492

Клиническая картина

МПС VI - разнообразное по своим клиническим проявлениям заболевание и у пациентов могут наблюдаться различные по степени тяжести и скорости прогрессирования поражения органов и систем.

Болезнь характеризуется отставанием в росте, изменениями со стороны органов зрения, огрубением черт лица, снижением слуха, тугоподвижностью в суставах, постепенно прогрессирующей деформацией позвоночника, грудной клетки и конечностей, гепатоспленомегалией, постепенным развитием сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности.

Основными признаками болезни являются низкий рост, лицевые дисморфии (огрубение черт лица), деформация позвоночника и бочкообразная деформация грудной клетки, множественные контрактуры суставов различной степени выраженности, поражение сердечно-сосудистой системы, помутнение роговицы. При этом типе МПС интеллект не страдает.

Внешний вид пациента при тяжелой форме МПС VI характеризуется отставанием в росте (90-100 см при быстром прогрессировании; максимальный – 150 см), диспропорциональным телосложением – низкорослость с укорочением туловища. Отмечается изменение черт лица - крупный нос с запавшей переносицей, экзофтальм, пухлые губы, макроглоссия. При легкой форме заболевания огрубение черт лица, деформации скелета и задержка роста выражены в меньшей степени. Характерны уплотнение и утолщение кожи, жесткие волосы, умеренный гирсутизм.

Костная система: наблюдаются низкий рост, тугоподвижность суставов конечностей, вальгусная деформация голеней разной степени выраженности; множественный дизостоз: скафоцефалия, гипоплазия зубовидного отростка С2-позвонка, гипоплазии позвонков, тораколюмбальный кифоз в результате брахиспондилии, платиспондилии, иногда сколиоз, поясничный гиперлордоз. Определяются широкие ребра, короткие изогнутые ключицы, гипоплазия головок плечевых костей и варусная деформация плечевых костей в проксимальных отделах, дистальные эпифизы костей предплечья скошены друг к другу. Задержка формирования ядер окостенения. Пястные кости кистей укорочены и сужены — «заострены» в проксимальных отделах, характерна «скошенность» вертлужных впадин, деформированные, уплощенные головки бедренных костей и вальгусная деформация шеек бедренных костей.

Органы дыхания: частые респираторные инфекции (риниты, отиты). Гипертрофия миндалин и аденоидов, увеличение языка, утолщение надгортанника и голосовых связок, обусловливают развитие дыхательных нарушений разной степени тяжести, включая обструктивное апноэ сна. Особенности деформации грудной клетки (жесткая грудная клетка в сочетании с кифосколиозом и поясничным лордозом) способствует развитию рестриктивных дыхательных нарушений.

Орган зрения: отмечается помутнение роговицы, связанное с ее утолщением и увеличением (мегалокорнеа), ретинопатия, изменения диска зрительного нерва, внутриглазная гипертензия, глаукома. Поражение зрительного нерва может быть обусловлено отложением гликозаминогликанов в ганглиозных клетках зрительного нерва, компрессией зрительного нерва утолщенной твердой мозговой оболочкой или сужением костных структур вдоль тракта зрительного нерва, а также повышенным внутричерепных давлением.

Центральная нервная система: интеллект и поведенческие реакции у пациентов с данной формой МПС обычно не страдают, однако высок риск развития миелопатии шейного отдела позвоночника. Возможно развитие компрессии спинного мозга вследствие сопутствующих нарушений опорно-двигательного аппарата.

Тяжелая форма болезни сопровождается открытой (сообщающейся) гидроцефалией, нарушениями резорбции спинномозговой жидкости (СМЖ), которые также вносят вклад в развитие неврологических нарушений. Признаки гидроцефалии зачастую появляются медленно, незаметно, и могут заключаться в изменении поведения, возникновении головной боли, нарушении зрения.

Краниовертебральный стеноз развивается у пациентов с МПС VI вследствие гипоплазии зубовидного отростка С2 позвонка, атлантоаксиальной нестабильности, отложения ГАГ в твердой мозговой оболочке и задней продольной связке, что в дальнейшем приводит к сдавлению спинного мозга, компрессионной миелопатии на этом уровне, и как следствие, развитию бульбарных нарушений, центральной дыхательной недостаточности. Симптомы могут включать нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря.

Карпальный туннельный синдром – нейропатия сдавления у пациентов с различными видами МПС. При отсутствии лечения может привести к необратимой контрактуре дистальных межфаланговых суставов, а также к нарушению или потере чувствительности первых 3 пальцев и к парезу мышц тенора.

Дизостоз при МПС VI типа приводит к снижению подвижности нижней челюсти, что ограничивает способность открывать рот и жевать. Нарушения глотания встречаются редко, отмечаются при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания и, в основном, связаны с нарушением функционирования ствола головного мозга. Отсутствие правильной регуляции акта глотания приводит к забросу пищи, слюны в трахею и бронхиальное дерево и развитию вторичной инфекции в виде рецидивирующих аспирационных бронхитов и пневмоний. Это усугубляет дыхательные нарушения, являющиеся следствием отложения ГАГ в верхних и нижних дыхательных путях.

Сердечно - сосудистая система (ССС): изменения со стороны клапанного аппарата (уплотнение створок и хорд клапанов, недостаточность и/или стеноз), инфильтративная кардиомиопатия, нарушения ритма и проводимости сердца, легочная гипертензия, развитие сердечной недостаточности, как с сохраненной, так и со сниженной сократительной способностью миокарда. Проявления сердечно-сосудистых нарушений отмечаются с раннего возраста. Большинство пациентов имеют, по крайней мере, один признак ко второму десятилетию жизни.

Характерными признаками поражения ССС при МПС являются дисфункции клапанов (в основном, митрального, аортального клапанов), гипертрофия миокарда, нарушение ритма и проводимости. Функция клапанов, несмотря на их утолщение в результате отложения ГАГ, может некоторое время не нарушаться. В последующем появляется шумы, характерные для митральной (систолический) и аортальной (диастолический) недостаточности, развивающиеся в результате несостоятельности клапанов. В дальнейшем укорочение хорд и фиброз левого атриовентрикулярного кольца приводят к стенозированию митрального отверстия. Недостаточность трикуспидального и пульмонального клапанов обычно клинически не диагностируются.

Самой частой причиной развития сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка у этих пациентов является повышение жесткости миокарда в результате отложения ГАГ (по типу рестриктивной кардиомиопатии). В редких случаях может наблюдаться снижение сократительной способности за счет дилатации полостей.

Кроме того, сердечная недостаточность может развиваться с поражением правых отделов сердца, по типу хронического легочного сердца, в результате деформации грудной клетки, поражения легких из-за отложения ГАГ (жесткие легкие), нарушения дренирования бронхиального дерева из-за сужения бронхов и развивающейся трахеомаляции и развития хронической гипоксии.

Желудочно-кишечная система: синдром раздраженного кишечника, гепатоспленомегалия.

Выраженность клинических проявлений в зависимости от возраста представлена в Приложении А3.2

Клинические проявления синдрома Марото-Лами

Синдром Марото-Лами – прогрессирующее мультисистемное заболевание и у пациента бывают поражены не только скелет и суставы, страдают также нервная система, органы зрения, слуха, сердечно-сосудистая и бронхолегочная системы.

Степень выраженности клинических проявлений при синдроме Марото-Лами различна. Известны и крайне тяжелые формы заболевания, которые проявляются уже в раннем детстве, и довольно легкие, мягкие формы болезни. В некоторых случаях наличие синдрома Марото-Лами не влияет на продолжительность жизни пациента, но качество жизни, безусловно, страдает при всех формах болезни.

Основная задача врачей, близких и самого пациента с синдромом Марото-Лами – сделать жизнь максимально комфортной, снизить риск тяжелых осложнений, замедлить прогрессирование болезни, смягчить основные симптомы заболевания.

Далее приведены основные проблемы, с которыми сталкиваются пациенты с синдромом Марото-Лами, но это не означает, что они обязательно будут у каждого пациента. Заболевание протекает очень по-разному, даже в одной семье.

Поставить диагноз синдрома Марото-Лами новорожденному практически невозможно, так как такие дети рождаются в срок, с нормальными росто-весовыми показателями. Рост замедляется, когда малыши достигают возраста трех-пяти лет. Пациенты с тяжелой формой заболевания обычно прекращают расти в возрасте восьми лет – их рост не превышает 110 см. Другие пациенты продолжают расти до подросткового возраста и достигают 152 – 160 см. При легкой форме рост у пациентов, как правило, ниже, чем у здоровых сверстников, но бывает и почти нормальным.

Внешний вид пациентов с тяжелой формой синдрома Марото-Лами необычен – они больше похожи друг на друга, чем на своих родителей и здоровых братьев и сестер. Изменения в строении их лиц обозначают специальным термином «гаргоилизм» (огрубение черт): крупная голова, короткая шея, круглое лицо, широкий нос с широкой и плоской переносицей.

При легкой и промежуточной форме заболевания внешние особенности у пациента столь незначительны, что их видят только врачи, а близкие и знакомые не замечают ничего необычного.

У пациентов с МПС VI кожа толстая и жесткая, что затрудняет забор крови и использование внутривенных катетеров.

Скелет, опорно-двигательная и костно-суставная система

У пациентов с МПС VI типа, как и при всех других формах мукополисахаридозов, существуют проблемы с формированием и ростом костей. Поражение многих костей с изменением их формы называют множественным дизостозом. При тяжелой форме синдрома Марото-Лами изменяется строение позвонков. Один или два позвонка в середине спины бывают меньше, чем остальные, и слегка сдвинуты. Такое смещение позвонков порой становится причиной развития искривления позвоночника (кифоз или горб). Обычно при данном заболевании искривление позвоночника довольно легкое и не нуждается в лечении. Если искривление позвоночника или сколиоз прогрессируют, то требуется медицинская помощь.

Самые серьезные, опасные и жизнеугрожающие проблемы связаны с деформацией и особенностями строения шейного отдела. Если спинной мозг будет сдавлен или поврежден (шейная миелопатия), нарушается иннервация всех частей тела, что приведет к слабости (вялый парез) мышц, нарушениям при ходьбе, иногда даже к затруднениям с дыханием.

Тугоподвижность суставов характерна для всех форм мукополисахаридозов. С годами тугоподвижность суставов может прогрессировать и стать причиной боли.

Из-за ограничения подвижности суставов и особенностей строения мелких костей кисти, пальцы рук становятся жесткими и искривляются, формируя так называемую «когтистую кисть».

Из-за тугоподвижности крупных суставов и особенностей строения костей пациенты ходят со слегка согнутыми коленями и бедрами. У некоторых пациентов развивается Х-образное искривление нижних конечностей (вальгусная деформация). Большинство врачей считает, что данная деформация носит приспособительный характер, помогая пациенту распределять вес, поэтому оперативную коррекцию в раннем возрасте лучше не проводить. Кроме того, в связи со слабостью связочного аппарата и нарушением структуры костей, операция не всегда приводит к ожидаемому результату – деформация возвращается спустя какое-то время.

В ряде случаев возникает поражение головок бедренных костей (асептический некроз), что приводит к болевому синдрому и изменению походки по типу "утиной".

Нарушение дыхательной системы у пациентов с МПС связано как с особенностями строения скелета, хрящей трахеи и ребер, так и с накоплением ГАГ в мягких тканях (увеличиваются аденоиды, слизистые, выстилающие дыхательные пути, становятся рыхлыми, гипертрофированными, в результате чего просвет дыхательных путей уменьшается).

Важно понимать, что недостаточное снабжение тканей кислородом (гипоксия) влияет на функцию всех органов, поэтому улучшение дыхательной функции – одна из первоочередных задач.

Проблемы с дыханием усугубляет измененное строение грудной клетки: грудная клетка «жесткая» и не может двигаться свободно, не позволяет легким набрать большой объем воздуха. Эти особенности приводят к тому, что пациенты хуже переносят инфекции верхних дыхательных путей и легких.

Первыми симптомами нарушения функции верхних дыхательных путей могут служить ночной храп, шумное дыхание, обструктивное ночное апное (кратковременные, до нескольких секунд, задержки дыхания во время ночного сна). Такие проявления должны настораживать, так как в дальнейшем они могут прогрессировать и привести к развитию осложнений со стороны других органов (сердце, головной мозг). Пациенты с МПС склонны к развитию отитов, ринитов и воспалению легких, поэтому антибактериальную терапию следует начинать уже на ранних стадиях заболевания. Несомненно, нужно консультироваться со специалистами, а не заниматься самолечением.

Несмотря на редкость и тяжесть заболевания, следует помнить, что вакцинировать пациентов с МПС обязательно, так как прививки помогают предотвратить развитие заболеваний, поражающих легкие. В том числе важно не пропустить вакцинацию против пневмококковой инфекции.

У пациентов с МПС VI зубы покрыты хрупкой эмалью, что приводит к быстрому развитию кариеса.

Патология сердечно-сосудистой системы (ССС) у пациентов с МПС проявляется в виде утолщения стенок сердца, изменений со стороны клапанного аппарата (уплотнение створок и хорд клапанов), развития сердечной недостаточности, как с сохраненной, так и со сниженной сократительной способностью миокарда.

Функция клапанов, несмотря на их утолщение в результате отложения ГАГ, может некоторое время не нарушаться. В последующем появляются шумы, характерные для митральной (систолический) и аортальной (диастолический) недостаточности, развивающиеся в результате несостоятельности клапанов. В дальнейшем укорочение хорд и фиброз левого атриовентрикулярного кольца приводят к стенозированию митрального отверстия. Недостаточность трикуспидального и пульмонального клапана обычно клинически не диагностируются. Кроме того, сердечная недостаточность может развиваться с поражением правых отделов сердца, по типу хронического легочного сердца, в результате деформации грудной клетки, поражения легких из-за отложения ГАГ (жесткие легкие).

При синдроме Марото-Лами печень и селезенка увеличены из-за накопления ГАГ (гепатоспленомегалия). Увеличение печени обычно не приводит к нарушению ее функции.

При МПС, как правило, живот увеличен в объеме за счет гепатоспленомегалии и слабости прямых мышц живота. Также часто возникают сочетанные или изолированные грыжи (пупочная, паховая, пахово-мошоночная и средней линии живота). Решение о необходимости оперативного лечения должно приниматься совместно с лечащим врачом, показанием к срочной операции служит ущемление грыжевого выпячивания.

При МПС VI интеллект не страдает – дети и подростки хорошо и с удовольствием учатся. Многие с отличием заканчивают школу и ВУЗ.

При тяжелых формах могут возникать нарушения циркуляция спинномозговой жидкости. В этом случае пациенты жалуются на головные боли. Необходима консультация врача-нейрохирурга для решения вопроса о необходимости оперативного или медикаментозного лечения данного осложнения.

Если возникают подозрения на гидроцефалию, то необходимо провести компьютерную томографию или МРТ. Осмотра глазного дна врачом-офтальмологом недостаточно для постановки диагноза, т.к. гидроцефалия у детей с МПС VI может протекать и без застойных изменений на глазном дне.

Одним из частых осложнений является стеноз позвоночного канала.

Это опасное осложнение, которое может привести к значительным последствиям, в том числе к двигательным нарушениям, поэтому очень важно чтобы пациент наблюдался у врача-невролога, врача-ортопеда и врача-хирурга. Рентгенография шейного отдела позвоночника, МРТ и КТ могут помочь в визуализации этого осложнения.

Карпальный синдром (запястный синдром, туннельный синдром) – распространенная проблема у пациентов с МПС. Нервы проходят через запястье между запястными костями и связками. Утолщение связок за счет накопления ГАГ оказывает давление на нервы. Проявлением этого синдрома могут быть боль и онемение пальцев рук и трудности c захватом предметов, что затрудняет каждодневную активность пациентов.

Для диагностики измеряют скорость проведения нервного импульса в области кисти. Это простая процедура, позволяющая установить наличие или отсутствие повреждения нервов.

Некоторые нарушения нервной системы (двигательные расстройства) являются вторичными и в большей степени связаны с поражением скелета.

Накопление ГАГ происходит во многих тканях, в том числе, в роговице, поэтому может наблюдаться ее помутнение. Одним из признаков изменения роговицы является непереносимость яркого света, так как помутнение вызывает неправильное преломление света. В этом случае могут помочь солнечные очки. Если помутнение роговицы тяжелое, ухудшается зрение, особенно при тусклом свете.

Отложение ГАГ в сетчатке может привести к потере периферического зрения и никталопии («куриной слепоте»). Ребенок в этой ситуации пугается и отказываться ходить в темное время суток. Желательно оставлять ночник включенным в спальне и коридоре. Иногда могут возникать проблемы со зрением, вызванные изменениями в сетчатке глаза или глаукомой (повышенным внутриглазным давлением), поэтому регулярные осмотры врача-офтальмолога необходимы.

С помощью специальных исследований специалист определит, из-за чего ухудшается зрения.

При мукополисахаридозах тугоухость может быть нейросенсорная (связанная с нарушением чувствительных (волосковых) клеток в улитке), кондуктивная (связанная с нарушением звукопроводящих путей) или смешанная (комбинация двух типов). При синдроме Марото-Лами тугоухость чаще носит смешанный характер и прогрессирует с возрастом. Различают 3 степени тугоухости: легкую, умеренную и тяжелую. В зависимости от типа и тяжести поражения слуха применяют различные методы коррекции. Важно, как можно раньше заметить признаки снижения слуха, так как без коррекции тугоухость помешает нормальному развитию и обучению пациентов. Фактором, усугубляющим нарушение слуха, являются частые инфекции среднего уха (отиты).

Диагностика

Диагноз МПС тип VI устанавливается на основании совокупности анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа).

Основные методы подтверждения диагноза МПСVI включают определение активности определение активности фермента арилсульфатазы В, количественный и качественный анализ ГАГ мочи и молекулярно-генетические исследования гена ARSB.

Дифференциальная диагностика проводится с другими типами МПСов, альфаманнозидозом, поздними формами ганглиозидозов, муколипидозом, неинфекционными полиартритами, эпифизарными дисплазиями.

Пациентам с установленным диагнозом МПС VI проводится динамическое наблюдение (средняя частота проведения консультаций и обследования представлена в Приложении А3.3).

Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза и жалоб следует обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

• отягощенный семейный анамнез (сходные случаи заболевания в семье, близкородственный брак); низкий рост;

• «грубые» черты лица; частые респираторные заболевания; снижение слуха; снижение зрения; рецидивирующие грыжи (особенно - двусторонние); помутнение роговицы; множественный дизостоз (деформации черепа, грудной клетки, позвоночника, конечностей); нарушение осанки - кифоз, сколиоз; ухудшение переносимости физических нагрузок; слабость в конечностях; тугоподвижность в суставах; изменение походки; неловкость мелкой моторики; нарушение контроля за функциями тазовых органов; апноэ во сне.

Жалобы и анамнез также описаны в разделе «клиническая картина».

Физикальное обследование

При осмотре необходимо обратить внимание на основные клинические проявления МПС VI:

• низкорослость; грубые черты лица; тугоподвижность суставов; помутнение роговицы; гепатомегалия; спленомегалия; пахово-мошоночные и пупочные грыжи; шумы в сердце.

Выраженность клинических проявлений в зависимости от возраста дебюта МПС VI может варьировать (Приложение А3.2).

Лабораторные диагностические исследования

Основные лабораторные методы подтверждения диагноза МПС VI включают определение активности фермента арилсульфатазы В, количественный и качественный анализ ГАГ мочи и молекулярно-генетические исследования гена ARSB. Данные исследования проводятся в специализированных генетических лабораториях.

 Рекомендовано определение уровня гликозаминогликанов мочи всем пациентам с клиническими признаками мукополисахаридозов с целью подтверждения диагноза.

5).

Комментарии :

при количественном анализе (исследование спектра гликозаминогликанов в моче методом спектрофотометрии) выявляют повышение концентрации ГАГ с мочой, повышенние экскреции дерматансульфата. Повышение дерматансульфата характерно только для этого типа МПС. Уровень ГАГ является возраст-зависимым параметром. Также при легкой форме МПС VI концентрация ГАГ в моче может быть лишь незначительно повышена.

Динамический контроль – 1 раз в 6 месяцев.

 Рекомендовано всем пациентам с клиническими признаками мукополисахаридозов определение активности арилсульфатазы В в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге (фильтр №903), плазме крови в процессе мультиплексного определения активности лизосомных ферментов (идуронатсульфатаза, N-ацетил-альфа-D-глюкозаминидаза, N-ацетилгалактозамин-6-сульфат-cульфатаза, арилсульфатаза В, трипептидил-пептидаза 1) методом тандемной масс-спектрометрии (комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип VI) всем пациентам с целью подтверждения диагноза мукополисахаридоза тип VI.

Комментарий: у пациентов с синдромом Марото-Лами наблюдается снижение активности арилсульфатазы В в культуре фибробластов, плазме крови, либо в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге. Необходимо измерение активности других сульфатаз для исключения множественной сульфатазной недостаточности. В соответствии с приказом Минздрава России 13 октября 2017 г № 804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг» название услуги: Комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип VI.

Забор биоматериала для диагностики в пятнах крови описан в Приложении А3.4

 Рекомендовано всем пациентам со сниженной активностью фермента арилсульфатазы В проведение молекулярно-генетического исследования: выявление мутаций в гене ARSB, кодирующем арилсульфатазу В с целью подтверждения диагноза на молекулярно-генетическом уровне.

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии : выявление патогенных и вероятно патогенных вариантов нуклеотидной последовательности (ВНП) в гене ARSB в гомозиготном и компаунд-гетерозиготном состоянии подтверждает диагноз и делает возможным обследование родственников пробанда, выявление гетерозиготных носителей, проведение пренатальной и преимплантационной генетической диагностики. Большинство ВНП у пациентов с МПС VI могут быть выявлены с помощью секвенирования по Сенгеру всех экзонов и прилегающих к ним участков интронов гена, но в небольшом проценте случаев стандартных методов ДНК-анализа может быть недостаточно для диагностики. В редких случаях причиной болезни являются варианты глубоко в интронах или крупные перестройки и протяженные делеции гена, что может потребовать применения дополнительных, более сложных молекулярно-генетических тестов. В этих случаях необходимо тщательное сопоставление биохимических и клинических данных для подтверждения диагноза. В соответствии с Приказом Минздрава России 13 октября 2017 г № 804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг» название услуги: Комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип VI.

 Рекомендовано всем пациентам с МПС VI проведение анализа крови биохимического общетерапевтического с целью определения функционального состояния печени (определение активности аланинаминотрансферазы в крови (АЛТ), определение активности аспартатаминотрансферазы в крови (АСТ), исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, исследование уровня холестерина в крови).

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: исследование уровня холестерина в крови включает в том числе, исследование уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, исследование уровня липопротеинов в крови, исследование уровня триглицеридов в крови. Исследование следует проводить в процессе динамического наблюдения, в среднем, 1 раз в 6 мес.

 Рекомендовано всем пациентам с МПС VI проведение общего (клинического) анализа крови (Общий (клинический) анализ крови развернутый) для оценки основных параметров кроветворения и выявления возможных инфекционных процессов.

Комментарии: в связи с высоким риском развития интеркуррентных инфекций, аспирационной пневмонии у пациентов с МПС рекомендуется проведение данного исследования, в среднем 1 раз в 6 месяцев.

Также при подозрении на инфекции мочевых путей проводится исследование общего (клинического) анализа мочи и прочие исследования, необходимые для диагностики данных состояний.

 Рекомендовано всем пациентам с МПС VI проведение исследования коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза) (активированное частичное тромбопластиновое время, определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови, определение тромбинового времени в крови, исследование уровня фибриногена в крови, определение концентрации Д-димера в крови) для оценки состояния системы коагуляции и своевременной профилактики развития тромбозов.

4). Комментарии: частота исследования, в среднем, 1 раз в год, при необходимости – чаще (перед каждым оперативным вмешательством).

 Рекомендовано всем пациентам с МПС VI проведение исследования уровня N- терминального фрагмента натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP) в крови для своевременной диагностики сердечной недостаточности, дифференциальной диагностики с одышкой, вызванной респираторными проблемами, для решения вопросов о старте/коррекции кардиотропной терапии.

Комментарий: кратность исследования: 1 раз в год.

Инструментальные диагностические исследования

 Рекомендовано всем пациентам с МПС VI проведение УЗИ органов брюшной полости (Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), Ультразвуковое исследование печени, Ультразвуковое исследование селезенки) и/или проведение магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости и/или компьютерной томографии органов брюшной полости с целью выявления увеличений размеров печени и селезенки.

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: выявляются умеренная гепатомегалия или гепатоспленомегалия. На фоне терапии размеры печени и селезенки уменьшаются. Выбор метода исследования – по индивидуальным показаниям исходя из возможностей пациента и клинической потребности. При необходимости применяется анестезиологическое пособие. Кратность исследования 1 раз в год, при необходимости - чаще.

 Рекомендовано проведение рентгенографии шейного и/или грудного и/или поясничного отдела позвоночника и/или тазобедренных суставов и/или рентгенографии верхних и/или нижних конечностей с целью выявления костной патологии.

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: выявляются множественные дизостозы: скафоцефалия, гипоплазия зубовидного отростка С2-позвонка, тораколюмбальный кифоз в результате платиспондилии, поясничный гиперлордоз. Определяются широкие ребра, короткие изогнутые ключицы, гипоплазия головок плечевых костей и варусная деформация плечевых костей в проксимальных отделах, дистальные эпифизы костей предплечья скошены друг к другу. Задержка формирования ядер окостенения. Пястные кости кистей укорочены и сужены — «заострены» в проксимальных отделах, «скошенность» вертлужных впадин, деформированные, уплощенные головки бедренных костей и вальгусная деформация шеек бедренных костей.

Исследования проводятся не реже 1 раза в год, при легких формах – обычно не реже 1 раза в 2 года.

 Рекомендовано пациентам с МПС VI с наличием/риском сдавления срединного нерва проведение электрофизиологического исследования электронейромиографии (ЭНМГ) (Электронейромиография стимуляционная одного нерва, Электромиография стимуляционная срединного нерва), что позволяет оценить функциональное состояние мышечных тканей, нервов и нервно-мышечной передачи.

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: ЭНМГ стимуляционная позволяет определить сдавление срединного нерва даже до появления симптомов.

 Рекомендован всем пациентам с МПС VI прием (осмотр, консультация) врачаоториноларинголога первичный для диагностики патологии носоглотки и гортани (Эндоскопическая эндоназальная ревизия полости носа, носоглотки и/или Рентгенография носоглотки и Рентгенография гортани и трахеи (диагностическая эндоскопия ЛОР-органов) и/или Рентгенография носоглотки и гортани).

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств –

Комментарии: тугоухость разной степени выраженности характерна для данного заболевания. Она может быть кондуктивной или нейросенсорной или носить смешанный характер. Раннее выявление тугоухости позволяет улучшить качество жизни пациентов, обеспечить возможность общения и обучения. Исследование проводится, в среднем, 1 раз в год.

 Рекомендовано проведение исследования неспровоцированных дыхательных объемов и потоков и/или исследование дыхательных объемов с применением лекарственных препаратов (ФВД методом спирометрии) всем пациентам с МПС VI, способным выполнить требуемый дыхательный маневр для оценки эффективности проводимой терапии, контроля за состоянием бронхолегочной системы.

Комментарии: Исследование дыхательных объемов с применением лекарственных препаратов. Исследование проводится, в среднем, 1 раз в 6 месяцев .

 Рекомендован о проведение прицельной рентгенографии органов грудной клетки всем пациентам с МПС VI с целью оценки деформации грудной клетки.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Также при исследовании могут быть обнаружены изменения легочной ткани. Следует рассмотреть проведение данного исследования и при наличии аускультативных изменений в легких в связи с возможностью развития пневмонии у пациентов с МПС VI. Кратность исследования определяется индивидуально, в среднем, 1 раз в 2 года

 Рекомендовано проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ) пациентам с МПС VI, у которых были эпилептические приступы в анамнезе с целью выявления, своевременного назначения лечения и контроля данного проявления болезни.

Комментарии: как наиболее информативную методику данного исследования следует выбирать электроэнцефалографию с видеомониторингом. Исследование следует проводить, в среднем, 1 раз в 2 года, при отсутствии противопоказаний.

 Рекомендовано проведение полисомнографии/кардиореспираторного мониторинга большинству пациентов с МПС VI для диагностики обструктивного апноэ сна.

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: для диагностики и оценки степени обструктивного апноэ сна проводится полисомнография/кардиореспираторный мониторинг, которая позволяет определить характер дыхательных нарушений (исключить центральный генез, связь с гипертрофией аденоидов, сердечной недостаточностью или комплекс причин), патологию сердечно-сосудистой системы, в среднем, 1 раз в год.

В соответствии с Приказом Минздрава России 13 октября 2017 г № 804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг» нет услуги «Полисомнография» .

 Рекомендованы регистрация электрокардиограммы (ЭКГ), Эхо-КГ, холтеровское мониторирование сердечного ритма и суточное мониторирование артериального давления всем пациентам с МПС VI для оценки состояния сердца [2, 6, 35.].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: регулярные регистрация электрокардиограммы (ЭКГ), Эхо-КГ (в среднем, 1 раз в 6 мес), холтеровского мониторирования сердечного ритма, суточного мониторирования артериального давления (в среднем, 1 раз в год, при необходимости чаще) необходимы пациентам с данной патологией, так как с раннего возраста у них отмечаются сердечно-сосудистые нарушения.

В соответствии с Приказом Минздрава России 13 октября 2017 г № 804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг»: Регистрация электрокардиограммы, Расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных.

 Рекомендовано всем пациентам с МПС VI проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) и/или КТ головного мозга и шейного отдела позвоночника с целью выявления компрессии спинного мозга и гидроцефалии.

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: нестабильность атлантоаксиального сочленения может быть выявлена при рентгенографии шейного отдела позвоночника с функциональными пробами, однако для подтверждения компрессии спинного мозга вследствие утолщения его оболочек и формирующихся аномалий позвонков требуется проведение МРТ и/или КТ. Исследование(я) проводятся в том числе, при динамическом наблюдении пациента, частота определяется индивидуально (в среднем, 1 раз в два года). Наркоз (анестезиологическое пособие) – по показаниям.

В соответствии с Приказом Минздрава России 13 октября 2017 г № 804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг»: Магнитно-резонансная томография шеи, Спиральная компьютерная томография шеи.

 Рекомендованы пациентам с МПС VI прием (осмотр, консультация) врачаофтальмолога первичный и проведение исследования переднего сегмента глаза методом бокового освещения, измерение внутриглазного давления (Офтальмотонометрия) и оценка состояния глазного дна (Офтальмоскопия, визометрия, Осмотр периферии глазного дна с использованием трехзеркальной линзы Гольдмана) с целью выявления глаукомы, изменения прозрачности глазных сред и состояния сетчатки.

Комментарии: кратность исследования, в среднем, 1 раз в год. У пациентов с МПС VI может выявляться помутнение роговицы. У некоторых пациентов развивается глаукома, пигментная дистрофия сетчатки, редко - отек диска зрительного нерва.

 Рекомендовано всем пациентам с МПС VI типа проведение 6 минутного теста ходьбы (6МТХ) при диагностике или с момента возможности пациента к выполнению теста с целью оценки физической выносливости пациентов, в том числе, на фоне ферментной заместительной терапии.

Комментарии: Тест 6-минутной ходьбы является одним из наиболее простых и доступных способов оценки выносливости и функциональных возможностей пациентов с МПС с кардиологической и легочной патологиями, см. Приложение А3.5.

Исследование проводится обычно с 5 летнего возраста (не реже 1 раза в 6 месяцев). Оценка переносимости физической нагрузки проводится по шкале Борга (Приложение Г1)

 Рекомендована пациентам с МПС VI для контроля минеральной плотности костей рентгеноденситометрия при первичной диагностике и в процессе динамического наблюдения.

Комментарии: доказательных данных по оптимальной частоте проведения исследования нет, проводится, в среднем,1 раз в 1-2 года.

• Рекомендовано пациентам с МПС VI ультразвуковое исследование периферических нервов (одна анатомическая область) при первичной диагностике и в процессе динамического наблюдения (при возможности) с целью диагностики/динамического наблюдения карпального синдрома.

Комментарии: доказательных данных по оптимальной частоте проведения исследования нет, проводится, в среднем,1 раз в 1-2 года (при возможности).

Иные диагностические исследования

Иные диагностические исследования проводятся по решению врачебного консилиума.

Дифференциальная диагностика Следует проводить дифференциальную диагностику с другими типами МПС, альфаманнозидозом, поздними формами ганглиозидозов, муколипидозом, неинфекционными полиартритами, эпифизарными дисплазиями.

Пренатальная диагностика МПС VI

 Рекомендован после установления диагноза пациенту или его официальным представителям прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики эмбриона.

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: учитывая аутосомно-рецессивный тип наследования МПС VI типа, риск повторного рождения в семье ребенка с МПС VI, независимо от пола, равен 25 - высокий.

 Рекомендовано в семьях, где есть пациент с установленными мутациями, вызвавшими болезнь, обсудить возможность проведения преимплантационной генетической диагностики эмбриона и пренатальной диагностики путем измерения активности арилсульфатазы В в клетках ворсин хориона, а также методами ДНКдиагностики.

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: пренатальная диагностика возможна методами прямой или косвенной ДНК-диагностики для семей с известным генотипом .

Где в России занимаются диагностикой и лечением

В каждом из регионов определены лечебные учреждения, в которых пациенты получают и патогенетическое лечение и проходят все необходимые исследования.

В мире есть много организаций, которые могут помочь вам найти ответы на любые вопросы, связанных с мукополисахаридозами:

Международная организация по мукополисахаридозам: www. mpssociety.org Международный портал по редким болезням www.orpha.net

Европейская организация, объединяющая пациентов с разными редкими заболеваниями EURORDIS www.eurordis.org

Помните, что активная позиция самих пациентов – залог успешной и счастливой жизни!

Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Лечение МПС тип VI включает как патогенетическое лечение - назначение ферментной заместительной терапии (ФЗТ), так и проведение симптоматической терапии. Ведение пациентов с МПС тип VI предполагает мультидисциплинарный подход с обязательным участием врача-педиатра, врача-невролога, врача-генетика, врача-детского кардиолога, врача-оториноларинголога, врача-сурдологаоториноларинголога, врача-офтальмолога, врача-пульмонолога, врача-детского хирурга, врача-нейрохирурга, врача-травматолога-ортопеда, врача- стоматолога/врача-детского стоматолога, врача-челюстно-лицевого хирурга, врачаанестезиолога-реаниматолога, врача по лечебной физкультуре/врачафизиотерапевта/врача физической и реабилитационной медицины/врача по медицинской реабилитации и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания, а также медицинских психологов.

Патогенетическое лечение

 Рекомендовано проведение ФЗТ пациентам с установленным диагнозом МПС VI с целью замедления прогрессирования заболевания, уменьшения размеров печени и селезенки, улучшения функции сердца, снижения уровня экскретируемых ГАГ.

Уровень убедительности рекомендации 1 (уровень достоверности доказательств – А).

Комментарии: ФЗТ проводится препаратом галсульфаза (код АТХ A16AB08), препарат вводится в дозе 1 мг/кг один раз в неделю в виде внутривенной инфузии в течение 4 ч амбулаторно, в условиях круглосуточного/дневного стационара. Препарат перед инфузией необходимо развести в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 ). Общий объем инфузии определяется на основании индивидуального веса пациента. Он составляет 100 мл инфузионного раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 ), если вес пациента меньше или равен 20 кг или 250 мл, если вес пациента больше 20 кг. 2,5 раствора вводят в течение первого часа, остальной объѐм (примерно 97,5 ) в течение последующих 3 ч. ФЗТ в виде внутривенных инфузий проводят еженедельно пожизненно.

Инфузия проводится через периферический или центральный венозный доступ и контролируется медицинским персоналом. Введение осуществляется через периферический венозный катетер (катетер периферический) или через порт-систему (порт инфузионный/инъекционный, имплантируемый*), которые устанавливаются согласно методическим руководствам «Венозный доступ, 2019 (https://msestra.ru/download/file.php?id=4763) с использованием необходимых лекарственных средств. Порт-системы устанавливаются согласно Распоряжению Правительства Российской Федерации от 31.12.2018 № 3053-р «Об утверждении перечня медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, а также перечня медицинских изделий, отпускаемых по рецептам на медицинские изделия при предоставлении набора социальных услуг».

При возникновений нежелательной реакции инфузию нужно остановить до разрешения симптомов и затем продолжить со скоростью на половину меньше той, с которой она проводилась.

При развитии анафилактоидной/анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться современных стандартов неотложной терапии и соответствующих клинических рекомендаций, см. Приложение А3.6 и Приложение А3.7

Резкое прекращение ФЗТ, перерывы в ФЗТ нежелательны и могут привести к ухудшению состояния пациентов. Тяжелые или опасные для жизни реакции гиперчувствительности в случаях, когда состояние пациентов не поддается контролю, являются противопоказанием для повторного применения препарата (данные из инструкции по медицинскому применению препарата галсульфаза).

Симптоматическое лечение

 Рекомендовано проведение медикаментозного лечения при появлении побочных аллергических реакций при инфузии.

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: у пациентов с МПС, получающих ФЗТ, как и при в/в введении любого другого белкового препарата, могут развиться побочные реакции (лихорадка, озноб, рвота, крапивница, тяжелые реакций гиперчувствительности аллергического типа), происходящие или в процессе инфузии, или в течение дня проведения инфузии. При появлении побочных реакций в процессе/после инфузии рекомендуется соответствующее лечение, при котором необходимо следовать современным стандартам оказания медицинской помощи (антигистаминные средства системного действия и/или парацетамол или ибупрофен и/или кортикостероиды системного действия (преднизолон** или дексаметазон**)) Приложение А3.6 и Приложение А3.7.

 Рекомендовано проводить лечение поведенческих нарушений у пациентов с МПС VI с учетом действующих клинических рекомендаций, принимая во внимание результаты комплексной оценки со стороны всех органов и систем и персонализированные цели пациента.

 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: Лечение поведенческих нарушений проводится врачом-неврологом, обычно используются снотворные и седативные средства, анксиолитики и другие. Выбор препарата, дозировка, длительность курса определяются индивидуально. Начинают прием данных препаратов под тщательным врачебным контролем в условиях круглосуточного/дневного стационара.

 Рекомендовано при офтальмологических нарушениях проводить лечение по показаниям, подбор терапии осуществляется на основании рекомендаций по лечению соответствующих нозологий.

 Рекомендована ортопедическая коррекция нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов, включая физиопроцедуры и лечебную физкультуру, используют ортопедические устройства. По показаниям осуществляют хирургическое лечение синдрома карпального канала, проводится эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей.

Комментарии: проводятся согласно соответствующим рекомендациям с учетом особенностей основного заболевания.

 Рекомендовано при рецидивирующих отитах, частых респираторных заболеваниях верхних дыхательных путей проведение симптоматической, антибактериальной терапии, при отитах не применять тактику «наблюдать и ждать».

5).

 Рекомендовано у пациентов с МПС VI при наличии эпилептических приступов использование препаратов и схем лечения, на основании рекомендаций по лечению эпилепсий.

5).

 Рекомендовано участие мультидисциплинарной команды в ведении сердечной недостаточности у пациентов с МПС VI.

Комментарии: при лечении сердечной недостаточности, патологии клапанов, кардиомиопатии, нарушений ритма и проводимости сердца назначение терапии в соответствии с клиническими рекомендациями.

 Рекомендовано при лечении артериальной гипертензии у пациентов с МПС VI назначение антигипертензивной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями по артериальной гипертензии.

Комментарии: применение лекарственных препаратов у детей off-label – вне зарегистрированных в инструкции лекарственного средства показаний осуществляется по решению врачебной комиссии, с разрешения Локального этического комитета медицинской организации (при наличии), с условием подписанного информированного согласия.

 Рекомендовано пациентам с МПС VI c нарушениями моторики желудочнокишечного тракта (запорами) использование диетических мероприятий, адекватной гидратации и слабительных средств.

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 5)

 Рекомендовано при хронической нейропатической боли у пациентов с МПС VI назначение препаратов, воздействующих на центральные механизмы формирования хронической боли: противоэпилептических препаратов (доза подбирается индивидуально), антидепрессантов (применяются вне инструкции по решению врачебной комиссии).

Комментарии: Положительного эффекта фармакотерапии хронической боли у пациентов с МПС можно добиться при учѐте принимаемых пациентом препаратов и регулярном мониторинге безопасности лечения. При лечении болевого синдрома у пациента следует использовать наименее инвазивный способ.

 Рекомендованы пациентам с МПС VI прием (осмотр, консультация) следующих специалистов не реже 1 раза в 6 месяцев или чаще при наличии показаний: врачапедиатра, врача-оториноларинголога, врача-офтальмолога, врача-детского кардиолога, врача-травматолога-ортопеда, врача-пульмонолога, врача-невролога, врача-детского хирурга, врача-сердечно-сосудистого хирурга, врача-нейрохирурга, врача-детского стоматолога, врача-челюстно-лицевого хирурга, врача-физиотерапевта, врача по лечебной физкультуре, врача-анестезиолога-реаниматолога (при наличии патологии, требующей хирургического вмешательства) первичные/повторные.

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: частота консультаций устанавливается индивидуально, в зависимости от клинической ситуации.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение пациентов с МПС VI следует проводить при участии мультидисциплинарной команды в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

 Рекомендована пациентам с сохранным интеллектом и нарушением функции кистей или с нарушением нервной проводимости по результатам ЭНМГ операция декомпрессии нервных стволов, которая приводит к быстрому стойкому улучшению функции.

Комментарии: частота рецидивов карпального туннельного синдрома у пациентов с различными типами МПСов неизвестна. Поскольку повторная компрессия медианного нерва вследствие рубцевания или отложения гликозаминогликанов возможна, необходимо продолжать наблюдение.

 Рекомендовано пациентам с МПС VI типа при сообщающейся гидроцефалии с прогрессирующим увеличением желудочков по данным МРТ головного мозга и/или КТ головного мозга, подтверждѐнным повышением давления церебро-спинальной жидкости, вентрикуло-перитонеальное шунтирование.

 Рекомендовано проведение хирургического вмешательства для пациентов с диагностированным стенозом шейного отдела - декомпрессии спинного мозга (Декомпрессия позвоночного канала микрохирургическая), что имеет решающее значение в устранении стеноза.

Комментарии: сдавление спинного мозга приводит к необратимым неврологическим нарушениям, операцию следует рассматривать даже у пациентов без неврологической симптоматики, если сагиттальный диаметр позвоночного канала сужен более чем на 50 . Хирургическое вмешательство должно выполняться раньше развития неврологических проявлений.

 Рекомендовано проведение хирургической коррекции скелетных деформаций при выраженном нарушении функции и отсутствии эффекта от консервативной терапии.

Комментарии: возможно проведение эндопротезирование сустава (хирургической замены тазобедренного или коленного сустава), корригирующей остеотомии костей конечностей при выраженном нарушении функции конечности обусловленной деформацией или артрозом

 Рекомендовано пациентам с МПС VI типа рассмотреть, при наличии показаний, проведение Аденоидэктомии (Аденоидэктомии с использованием видеоэндоскопических технологий) и/или Тонзиллэктомии (Тонзилэктомии с использованием видеоэндоскопических технологий) и/или шунтирование одной или обеих барабанных полостей с целью улучшения проходимости дыхательных путей.

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: данные вмешательства применяются у пациентов с МПС VI типа, как и в общей популяции, с синдромом обструктивного ночного апное, экссудативным отитом, затруднением носового дыхания и рецидивирующими инфекциями верхних дыхательных путей. При этом необходимо учитывать, что при МПС VI типа хирургическое вмешательство требуется чаще, чем среди обычных детей. Пациентам с МПС VI типа следует выбирать максимально щадящие и эффективные методики, отдавать предпочтение эндоскопическим вмешательствам

Лечение, наблюдение и плановые обследования

Врачами-экспертами из разных стран были созданы рекомендации по наблюдению, диагностике и лечению пациентов с МПС VI типа.

Для того, чтобы оценивать состояние пациента, эффект проводимой ферментной терапии, физиотерапии, существуют различные тесты и шкалы. Очень важно не отказываться от проведения этих исследований, потому что они помогают врачам объективно оценить состояние пациента, обосновать лечение, ввести изменения в программы реабилитации и абилитации.

Самым известным является 6 минутный тест ходьбы. Суть его очень простая: оценить выносливость пациента. Пациенту предлагают ходить по длинному коридору в течение 6 минут. Оценивается количество пройденных метров. Когда проводили клинические испытания препарата для лечения МПС разных типов, исследователи проводили такое тестирование до и после начала ферментной терапии, сравнивали результаты группы пациентов, получавших препарат, с результатами тех, кто получал плацебо. Именно тест доказал, что ферментная заместительная терапия улучшает выносливость пациентов и их двигательную активность.

Для диагностики заболевания легких и бронхов необходимо провести функцию внешнего дыхания (ФВД). При помощи ФВД определяют, какой максимальный объем воздуха может вдохнуть пациент, насколько быстро происходит газообмен. Эти тесты могут выявить заболевания легких, определить степень их поражения и оценить эффективность лечения. Тесты обычно выполняются с использованием специального оборудования - спирометра. Во время исследования нужно по команде вдыхать, задерживать воздух, выдыхать. Исследование функции легких не представляет опасности для здоровья.

Выслушивание (аускультация) сердца должно быть обязательным и регулярным исследованием для пациентов с мукополисахаридозами. Важным методом изучения сердца является ультразвуковой – эхокардиография (Эхо-КГ), она безопасна, безболезненна и высокоинформативна. Современные приборы позволяют получить одно-, двух- и трехмерное изображение сердца, определить скорость кровотока и давление в различных отделах, определить направление и турбулентный характер кровотока. Эхо-КГ рекомендуют проводить по показаниям, но не реже 1 раза в год. Это исследование необходимо, чтобы обнаружить любые проблемы с сердцем (увеличение размеров, индекс массы левого желудочка, нарушение сократительной функции (фракция выброса), а также диастолической функции, оценка сердечных клапанов, движение межжелудочковой перегородки)

Кроме того, для выявления нарушения ритма и проводимости сердца необходимо проводить холтеровское мониторирование сердечного ритма, по показаниям.

Необходимо регулярно (два раза в год) проводить проверку слуха, для того чтобы сразу же начать лечение, если потребуется, и максимально сохранить возможность учиться и общаться.

МРТ позвоночника должна проводиться ежегодно, с особенным фокусом на областях, в которых может развиваться компрессия спинного мозга: шейный, грудной, грудопоясничный отделы. Пациенты с синдромом Марото-Лами должны наблюдаться у врача-невролога, врача-детского хирурга, врача-травматолога-ортопеда, чтобы они могли контролировать состояние шейного отдела позвоночника. Важно оценивать результаты исследований в динамике, поэтому все снимки следует хранить и предоставлять врачам при каждом следующем исследовании. Компьютерную томографию позвоночника детям часто проводят под наркозом, в том числе, перед планируемым оперативным лечением.

Рентген шейного и грудопоясничного отделов позвоночника в двух проекциях следует проводить каждый год. Это исследование провести технически проще, чем МРТ, кроме того рентгенография дает больше информации о строении позвонков, но не показывает степень сдавления спинного мозга.

Симптоматическое лечение

Основная цель симптоматического лечения – скорректировать вызванные заболеванием изменения.

Важно найти баланс между возможностью жить максимально полной жизнью и минимизацией осложнений, связанных с особенностями строения скелета пациентов. С одной стороны, не следует чрезмерно ограничивать и опекать детей, но некоторые виды физической активности, такие, как кувыркание, стойка на голове и ныряние должны быть полностью исключены из-за нестабильности шейного отдела. Разрешаются легкие подскоки, но пациент не должен самостоятельно прыгать на обе ноги, потому что система опоры и координации движений у него слабо развита.

Родителям школьников нужно обязательно сообщить учителю физкультуры об особенностях ученика.

Пациенты с синдромом Марото-Лами должны вести подвижный образ жизни для поддержания функционирования суставов и улучшения общего состояния здоровья. Врач-физиотерапевт может посоветовать различные комбинации ежедневных упражнений.

Интенсивная терапия для улучшения подвижности суставов и позвоночника, а также для укрепления спинной и брюшной мускулатуры рекомендована всем пациентам. Чтобы уменьшить последствия гиперлордоза, необходимо укреплять грудную мускулатуру, при этом проводить терапию, направленную на развитие поясничнокрестцового отдела. Важно следить, чтобы пациент не перенапрягался и не уставал чрезмерно, поэтому рекомендуется тщательно изучить его физическое состояние и выработать индивидуальные рекомендации.

Рекомендуется заниматься дома, сочетая активные и пассивные упражнения. Комплекс занятий должен включать:

• упражнения на выработку осанки и чувства равновесия;

• упражнения на растяжение;

• водные процедуры и занятия спортом в воде, особенно для пожилых пациентов. Расслабляющий массаж и подводный массаж оказывают весьма благоприятное действие.

Отдельного внимания требуют деформированные ступни и кисти. Чтобы поддерживать подвижность ступней, необходимо выполнять специальные упражнения, лучше всего дома или во время игр. Для снятия чрезмерного мышечного напряжения необходима ортопедическая обувь, стельки и вкладыши, которые выполняют поддерживающую функцию, в некоторых случаях – ортезы, ванночки, массаж ног также необходимы.

Важно выполнять упражнения на растяжку мышц задней поверхности бедра и голени. Для улучшения мелкой моторики кистей рук рекомендована интенсивная гимнастика для пальцев и ладошек, ее родители могут проводить дома. Лучше всего ввести необходимые упражнения в повседневные домашние ритуалы, например, во время еды за столом. Игры с участием ладоней и пальцев очень по душе детям, но во время упражнений на растяжение могут появиться жалобы на боль и неприятные симптомы. В этом случае помогут теплые ванночки для рук, подушечки с прогретыми зернами или мхом, торфом, которые пациент держит в руках во время игр.

После интенсивных занятий электротерапия, ручной массаж, водный массаж, терапия лечебной грязью, занятия на водных тренажерах снимают боль и приносят облегчение.

При проведении всех активных видов терапии следует обращать особое внимание на ритм дыхания и давать достаточное количество перерывов для отдыха и восстановления дыхания.

Хирургическое лечение

Существуют различные мнения о необходимости хирургического вмешательства. Но оперативное вмешательство – всегда риск, и прибегать к нему следует только в случае необходимости, решение всегда должно приниматься с участием докторов разных специальностей, в том числе врачей-нейрохирургов, врачей-анестезиологовреаниматологов. Лучше проводить любые оперативные вмешательства в плановом порядке, тогда врачи могут лучше оценить состояние пациента и подготовиться к операции с учетом особенностей пациента.

Большая сложность при МПС – проведение анестезии. Нестабильность шейного отдела позвоночника у пациентов с МПС увеличивает риск травматического повреждения при ведении анестезии, так как многие анестезиологические пособия связаны с максимальным разгибанием шеи. Часто тугоподвижны суставы челюсти и плохо открывается рот, язык и десны могут быть увеличены.

В этом случае нужно принять специальные меры предосторожности. Интубировать людей с МПС должен опытный врач, имеющий определенные навыки. Если пациент попал в критическом состоянии в больницу, необходимо сообщить анестезиологу, что возможны проблемы с шеей и интубацией. Дыхательные пути, как правило, сужены, поэтому может потребоваться эндотрахеальная трубка меньшего диаметра. Сама установка такой трубки - очень трудный процесс, возможно, потребуется использование гибкого бронхоскопа.

Нестабильность шейного отдела позвоночника корректируется с помощью операции (шейный спондилодез). Освобождается спинномозговой канал, потом с помощью костных фрагментов или искусственных материалов формируется опора, объединяющая два верхних позвонка и основание черепа.

Нейросенсорная и кондуктивная тугоухость в большинстве случаев могут компенсироваться подбором слуховых аппаратов (слуховые импланты среднего уха). Сердечно-сосудистая система

Из-за развития клапанных дисфункций нередко рекомендована консультация врача-сердечно-сосудистого хирурга для решения вопроса о необходимости протезирования клапанов сердца.

Из-за часто развивающихся нарушений ритма сердца ставится вопрос об имплантации кардиовертера-дефибриллятора*.

Важно, чтобы осуществлялся хороший уход за зубами, так как разрушенные зубы причиняют сильный дискомфорт и являются очагами инфекции. Необходимо регулярно чистить зубы, использовать растворы для полоскания. Но даже при самой тщательной заботе о зубах, могут развиваться воспалительные процессы. Раздражительность, плач и беспокойство иногда могут быть единственными симптомами проблем с зубами. Перед оперативным лечением зубов пациентам, у которых уже диагностировано поражение клапанов сердца, необходим профилактический прием антибактериальных препаратов системного действия до и после лечения. Это вызвано тем, что некоторые бактерии из ротовой полости могут проникнуть в кровоток и вызвать инфекционный процесс на пораженном клапане. Если необходимо удаление зуба под анестезией, это должно быть сделано в больнице, а не в стоматологической поликлинике, под наблюдением опытного врача-анестезиолога-реаниматолога и врача-детского стоматолога.

Лечение банального ОРВИ у пациентов с МПС лучше также проводить под пристальным вниманием врача. Следует помнить об особенностях применения стандартных препаратов у этой группы пациентов. Например, такие лекарства, как антигистаминные средства системного действия, могут сушить слизистую, делая ее тоньше, симпатомиметики, используемые в качестве деконгестантов (для интраназального применения (то есть, средства, обладающие противоотечным или сосудосуживающим свойствами) могут повысить кровяное давление и сузить кровеносные сосуды, что нежелательно при МПС.

Из-за особенностей строения позвоночника и грудной клетки, пациентам с синдромом Марото-Лами сложнее справиться с инфекцией, если она затрагивает легкие, поэтому врачи даже при незначительной инфекции могут назначать антибактериальные препараты системного действия.

Чтобы нормализовать циркуляцию воздуха в легких, рекомендуется и профилактически, и во время болезни проводить игры с мыльными пузырями, ватой, соломинками для напитков, бумажными пакетами и другими предметами (воздушными шарами, мячами), требующими активной работы дыхательной системы. Для детей постарше, для подростков можно разработать упражнения для растяжения мышц грудной клетки, чтобы родители могли самостоятельно заниматься с детьми.

Пассивные упражнения для грудной клетки применяются для пациентов с острыми инфекциями дыхательных путей или для пациентов, которые не могут самостоятельно двигаться. Упражнения помогают более эффективному отделению слизи. К ним относятся потягивания, растяжения, потряхивания, массаж и вибрации.

Диетотерапия

Специальная диета не сможет предотвратить накопление ГАГ, так как они синтезируются в клетках, а не поступают с пищей. Поэтому ограничения в диете пациентам с МПС не нужны, пациенты должны питаться в соответствии с возрастными потребностями.

Для МПС тип VI разработана специальная ферментная заместительная терапия, препарат - галсульфаза. Пациенту еженедельно внутривенно вводят недостающий фермент в стандартной дозировке (1 мг/кг). В самой процедуре внутривенного введения фермента нет ничего сложного, и при определенном навыке инфузию можно проводить в любой больнице.

Эффект от терапии во многом зависит от того, когда было начато лечение. Вместе с врачом необходимо перед началом ферментной заместительной терапии обсудить все возможные риски, побочные эффекты и главное – ожидания от лечения. Важно понимать, что введение фермента не позволит вылечить заболевание, цель терапии – замедлить прогрессирование болезни. Те деформации, которые уже сформировались, терапия не исправит, инфузионная терапия не заменит необходимые хирургические вмешательства.

Взрослая жизнь

Пациентам с мягкой формой заболевания необходимо научиться быть независимыми от своих семей. Подростку и взрослому нельзя замыкаться в себе. Нужны друзья, общение и навыки самостоятельной жизни.

Поскольку пациенты с мягкой формой синдрома имеют нормальный интеллект, необходимо приложить все усилия, чтобы они получили хорошее образование.

Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

 Рекомендовано проведение реабилитационных мероприятий пациентам с МПС VI с индивидуальным подбором в зависимости от соматического и когнитивного статуса ребенка (могут быть направлены на улучшение/сохранение функции опорно- двигательного аппарата, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, речевое развитие, облегчение болевого синдрома) целью улучшения качества жизни пациента

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств – 3).

 Комментарии: В круг реабилитационных мероприятий пациентам с МПС VI могут быть включены занятия с медицинским психологом, отдых в специализированных санаториях, а также социальная адаптация с участием специалистов и социальных работников, курсы массажа, йога, лечебная физкультура при заболеваниях и травмах суставов, применение тепла и холода

Важно обучение пациента с целью облегчения передвижения и выравнивания осанки, а также предотвращения образования контрактур и прогрессирования сколиоза.

В случае, если заболевание вызывает кифотическую деформацию, аномалию позвоночника, применяются ортезы в качестве поддерживающего лечения (если компрессия шейного отдела позвоночника не находится на высоком уровне). Необходимые методы определяются врачом-травматологом-ортопедом.

Может проводиться чрескожная электронейростимуляция при заболеваниях периферической нервной системы для контроля гипералгезии и аллодинии. Возможно рассмотреть применение воздействия на точки акупунктуры другими физическими факторами (акупунктура и акупрессура) с целью аналгезии (доказательная база невелика).

Поскольку МПС VI может привести к нейрокогнитивным изменениям, таким как нарушения поведения, проблемы со сном и др. применяются психологические комплексные подходы, которые включают образовательные и поведенческие программы, упражнения на осознанность и релаксацию, также могут быть соответствующей стратегией для сдерживания уровня стресса у этих пациентов и предотвращения усугубления симптомов. Их также можно применять у членов семьи пациентов с МПС VI, с целью поддержки и облегчения бремени болезни. Имеются сообщения о терапии с участием животных и музыкотерапии в комплексной реабилитации в отношении болевого синдрома, но в настоящее время доказательств эффективности этих методов недостаточно.

Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Пациенты с МПС VI являются группой риска по развитию инфекционных заболеваний, в т. ч. в связи с высоким риском развития интеркуррентных инфекций, аспирационной пневмонии. Данных о противопоказаниях для плановой вакцинации по национальному календарю прививок у пациентов с МПС VI нет.

 Рекомендовано пациентам с МПС VI проведение вакцинации в соответствии с национальным календарем профилактических прививок и календарем прививок по эпидемическим показаниям с целью предотвращения/уменьшения вероятности тяжелого (осложненного) течения инфекций, с учетом периода заболевания и получаемой терапии.

Комментарии: Пациентам с МПС VI следует вводить вакцины, при этом необходимо учитывать риск метаболической декомпенсации для ее предотвращения. Несмотря на редкость и тяжесть заболевания, следует помнить, что вакцинировать пациентов с МПС VI обязательно, так как прививки помогают предотвратить развитие острых респираторных заболеваний, в первую очередь, необходима вакцинация против пневмококковой инфекции и гриппа.

Диспансерное наблюдение пациентов с МПС VI

Заболевание имеет мультисистемную природу и необратимые, прогрессирующие клинические проявления, что обусловливает необходимость наблюдения не только узкими специалистами (врачом-педиатром/врачом общей практики (семейным врачом), врачом-оториноларингологом, врачом-детским хирургом, врачом-травматологомортопедом, врачом-офтальмологом, врачом-детским кардиологом, врачомпульмонологом, врачом-неврологом и т.д.), но и медицинским логопедом, медицинским психологом и работниками паллиативных служб.

Пациенты с МПС VI должны постоянно находиться под наблюдением; 1 раз в 6- 12 мес. (в соответствии с тяжестью состояния) показано комплексное обследование в многопрофильных стационарах.

Наблюдение пациентов по месту жительства (в амбулаторно-поликлинических условиях) должно осуществляться постоянно. Лабораторные и инструментальные обследования и рекомендуемая частота их проведения представлена в Приложении А3.3 .

• Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения (частота — по показаниям) с целью оценки основных параметров кроветворения и выявления возможных инфекционных процессов.

Комментарии: проводят исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в крови, оценку гематокрита, исследование скорости оседания эритроцитов, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула). В связи с высоким риском развития интеркуррентных инфекций, аспирационной пневмонии у пациентов с МПС рекомендуется проведение данного исследования не реже 1-2 раз в год.

 Рекомендуется проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексного) всем пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения (частота — по показаниям) с целью оценки динамики размеров печени и селезенки. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: выявляются умеренная гепатомегалия или гепатоспленомегалия. На фоне терапии размеры печени и селезенки уменьшаются

• Рекомендуется регистрация электрокардиограммы, проведение эхокардиографии всем пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения (частота — по показаниям) с целью оценки состояния сердца.

Комментарии: регулярные регистрация электрокардиограммы (ЭК)Г, Эхо-КГ необходимы пациентам с данной патологией, так как с раннего возраста у них отмечаются сердечно-сосудистые нарушения. Холтеровское мониторирование сердечного ритма и суточное мониторирование артериального давления проводятся по показаниям, согласно соответствующим клиническим рекомендациям.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда первичный и повторный/диспансерный прием врача-травматолога-ортопеда пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения не реже 1 раза в 6 месяцев или чаще, при наличии показаний, с целью контроля состояния, назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности.

Комментарий: ортопедическая коррекция нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов включает физиопроцедуры и лечебную физкультуру, используют ортопедические устройства. По показаниям осуществляют хирургическое лечение синдрома карпального канала, проводится эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-оториноларинголога первичный и повторный/диспансерный прием врача-оториноларинголога всем пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения не реже 1 раза в 12 месяцев с целью контроля состояния, своевременной диагностики и лечения патологии ЛОР-органов. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: поражение ЛОР-органов является одной из частой сопутствующей патологией. Дебют воспалительных заболеваний уха, горла и носа и у пациентов с МПС приходится на ранний детский возраст. Отмечают частые сочетанные поражения – снижение слуха, рецидивирующие острые средние отиты, остановки дыхания во сне, постоянное затруднение носового дыхания, риниты. Пациентам с МПС может потребоваться проведение фиброларингоскопии в связи с патологическими изменениями гортани (утолщение голосовых связок, увеличение и отечность черпаловидных хрящей).

Организация оказания медицинской помощи

Детям с МПС VI, в зависимости от необходимости, может быть оказана медицинская помощь любого вида, условия, формы, предусмотренных законодательством Российской Федерации.

Показания для госпитализации в медицинскую организацию:

Показания для плановой госпитализации

• проведение диагностики и лечения, требующих круглосуточного медицинского наблюдения;

• состояние, требующее активного лечения и круглосуточного медицинского наблюдения (грыжесечение, оперативное лечение поражения суставов, позвоночника, сколиоза, аденоэктомия, тонзиллэктомия (A16.08.001 Тонзилэктомия), шунтирование барабанных полостей, нейрохирургическая декомпрессия синдрома запястного канала, установка транстимпанического дренажа при среднем отите, хирургическая коррекция патологии ССС и другие);

• отсутствие возможности обеспечения ФЗТ в амбулаторных и стационарозамещающих условиях;

• необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях, требующих динамического наблюдения (в том числе оформление заключения федерального консилиума);

Показания для экстренной госпитализации

• острые заболевания;

• обострения хронических болезней;

• отравления и травмы, состояния, требующие интенсивной терапии и перевода в реанимационные отделения или отделения интенсивной терапии (в том числе побочные реакции, происходящие в процессе инфузии или в течение дня проведения инфузии ФЗТ, цервикальный стеноз с компрессией спинного мозга и другие угрожающие жизни острые состояния), а также круглосуточного

медицинского наблюдении и проведения специальных видов обследования и лечения.

Показания к выписке пациента из стационара

• 1. отсутствие угрозы жизни пациента;
• 2. отсутствие угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения;
• 3. стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса по основному заболеванию;
• 4. отсутствие необходимости в постоянном врачебном и круглосуточном медицинском наблюдении по основному заболеванию;
• 5. необходимости перевода пациента в другую больницу или учреждение социального обеспечения.

Организация диетического питания пациентов при стационарном лечении в медицинских организациях проводится в соответствии с Приложением 3 приказа Минздрава России от 23.09.2020 № 1008н «Об утверждении порядка обеспечения пациентов лечебным питанием»

Общественные организации и фонды России

МПС VI типа входит в перечень орфанных заболеваний, лечение которых проводится за счѐт средств государства. Помочь пациентам получить лечение, повысить информированность общества о редких болезнях, а также добиваться продвижения законодательных инициатив в области орфанных заболеваний могут общественные организации. В сети интернет вы сможете найти информацию о нескольких общественных организациях, которые помогают семьям с мукополисахаридозами.

Конечно, многое зависит от врача, сколько он знает про ваше заболевание, правильно ли назначил лечение, хорошо ли объяснил вам принципы терапии. Но не забывайте: от семьи успех лечения зависит не в меньшей степени. Нужно соблюдать рекомендации, ни при каких условиях не терять надежды и самому стать экспертом в своем заболевании. Читайте литературу, общайтесь с семьями, не стесняйтесь задавать вопросы. И даже если вы не победите болезнь полностью, изменить жизнь к лучшему, сделать родного вам человека счастливым в ваших силах!

Заботиться о пациенте с тяжелым заболеванием – очень трудная задача. Родители тоже нуждаются в полноценном отдыхе, а это не всегда получается. Если в семье растут и другие дети, они также требуют внимания родителей. Многие родители обращаются за помощью к волонтерам или социальным работникам. Если в вашем городе существуют такого рода поддержка, обязательно воспользуйтесь ей.

Пациенты с МПС VI могут помочь своим родственникам, просто сообщив им о необходимости пройти диагностику. Если диагноз будет установлен рано – до начала необратимых изменений внутренних органов, лечение будет гораздо эффективнее. Тестирование также необходимо для выявления гетерозиготных носителей болезни, поскольку они имеют высокий риск передачи заболевания своим детям и должны иметь эту информацию. Лечащий врач или врач-генетик не имеет права разглашать медицинскую информацию, поэтому судьба родных – целиком в руках самих пациентов.

Критерии оценки качества медицинской помощи

- Критерии оценки качества первичной медико санитарной помощи

№ п/п		Критерии качества	Оценка выполнения
1.		Выполнено определениеуровня гликозаминогликанов мочи.	Да/нет
2.		Выполнен комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип VI (определение активности арилсульфатазы В в лейкоцитах периферической крови или пятнах высушенной крови, молекулярно-генетическое исследование (выявление мутаций в гене ARSB)) (приустановлениидиагноза)	Да/нет
3.		Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный (приустановлениидиагноза)	Да/нет
4.		Выполнено назначение галсульфазы** (в качестве ферментной заместительной терапии, в зависимости от медицинских показаний и при отсутствии медицинских противопоказаний)	Да/нет
		Критерии оценки качества специализированной медицинской помощи
№ п/п		Критерии качества	Оценка выполнения
1.	Выполнен прием(осмотр,консультация)врача-педиатра первичный		Да/нет
2.	Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный (при наличии неврологической симптоматики)		Да/нет
3.	Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-травматолога- ортопеда первичный(при наличии ортопедической патологии)		Да/нет
4.	Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-детского кардиолога первичный(при наличии сердечно-сосудистой патологии)		Да/нет
5.	Выполнено лечение галсульфазой** (в качестве ферментной заместительной терапии, в зависимости от медицинских показаний и при отсутствии медицинских противопоказаний)		Да/нет

Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

При проведении наркоза и интубации трахеи необходимо помнить о высоком риске компрессии спинного мозга вследствие нестабильности атлантоаксиального сустава. Короткая шея, ограничение подвижности нижней челюсти, увеличение языка, выраженная гипертрофия аденоидов и миндалин создают проблемы при проведении анестезиологического пособия, поэтому предпочтение следует отдавать местному или региональному обезболиванию. Пациент предварительно консультируется врачомдетским кардиологом, врачом-оториноларингологом, врачом-анестезиологомреаниматологом, врачом-неврологом. Обязательно проведение полного кардиологического обследования, полисомнографии/кардиореспираторного мониторинга (для выявления степени дыхательных нарушений), при необходимости - эндоскопической эндоназальной ревизии полости носа, носоглотки (эндоскопии носоглотки) и спиральной компьютерной томографии легких. Оперативное вмешательство с анестезией необходимо проводить в крупных медицинских центрах, имеющих отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), так как интубация и последующая экстубация у таких пациентов может вызвать затруднения.

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Настоящие рекомендации предназначены для применения медицинскими организациями и учреждениями федеральных, территориальных и муниципальных органов управления здравоохранением, систем обязательного и добровольного медицинского страхования, другими медицинскими организациями различных организационно-правовых форм деятельности, направленной на оказание медицинской помощи.

МПС относятся к редким наследственным заболеваниям, что исключает возможность проведения больших когортных и рандомизированных контролированных исследований и для создания протоколов диагностики и терапии используются лишь тематические исследования экспертов, опубликованные в последние два десятилетия.

Оценка уровня убедительности рекомендаций и уровня достоверности доказательств применения медицинских технологий проводилась в соответствии с унифицированной шкалой, приведенной в таблицах 1-3.

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Врачи общей врачебной практики (семейные врачи);

2. Врачи-педиатры;

3. Врачи-терапевты;

4. Врачи-генетики;

5. Врачи-лабораторные генетики;

6. Врачи-ревматологи;

7. Врачи-детские кардиологи;

8. Врачи-неврологи;

9. Врачи-травматологи-ортопеды;

10. Врачи-оториноларингологи

11. Врачи-сурдологи-оториноларингологи;

12. Врачи-рентгенологи;

13. Врачи функциональной диагностики;

14. Медицинские психологи;

15. Студенты медицинских ВУЗов;

16. Обучающиеся в ординатуре.

Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

УДД	Расшифровка
1	Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа
2	Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных

	клинических исследований, с применением мета-анализа
3	Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования
4	Несравнительные исследования, описание клинического случая
5	Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УДД	Расшифровка
1	Систематический обзорРКИ с применением мета-анализа
2	Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ,с применением мета-анализа
3	Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования
4	Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль»
5	Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования)или мнение экспертов

Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

**УУР **	Расшифровка
A	Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являютсясогласованными)
B	Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)
C	Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

Экономический анализ:

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

 Внешняя экспертная оценка;

 Внутренняя экспертная оценка.

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена в отношении доходчивости изложения и оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Предварительная версия была также направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев с точки зрения перспектив пациентов.

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался, и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.

Проект рекомендаций был рецензирован независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Порядок обновления клинических рекомендаций.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждѐнным КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

1. Приказ Минздрава России от 21.04.2022 № 274н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями».

2. Информация о лекарственных препаратах: Государственный реестр лекарственных средств: https://grls.rosminzdrav.ru 3. Федеральный закон от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (Собрание законодательства Российской Федерации, 2011 г. № 48, ст. 6724);

3. Международная классификация болезней, травм и состояний, влияющих на здоровье (МКБ – 10);

4. Приказ МЗ РФ от 02.05.2023 № 205н «Об утверждении номенклатуры должностей медицинских работников и фармацевтических работников».

5. Приказ МЗ РФ от 23 июля 2010 г. № 541н. Единый квалификационный справочник должностей руководителей, специалистов и служащих, раздел Квалификационные характеристики должностей работников в сфере здравоохранения.

6. Федеральный закон от 25.12.2018 № 489 489-ФЗ «О внесении изменений в статью 40 Федерального закона "Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации" и Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" по вопросам клинических рекомендаций».

7. Приказ Минздрава России № 103н от 28.02.2019 г. «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации».

8. Приказ Минздрава России от 13.10.2017 N 804н "Об утверждении номенклатуры медицинских услуг".

9. Приказ Министерства труда и социальной защиты РФ от 27 августа 2019 г. № 585н "О классификациях и критериях, используемых при осуществлении медикосоциальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы";

10. Приказ Минздрава России (Министерство здравоохранения РФ) от 24 ноября 2021 г. №1094н «Об утверждении Порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, Порядка оформления указанных

бланков, их учета и хранения, форм бланков рецептов, содержащих назначение наркотических средств или психотропных веществ, Порядка их изготовления, распределения, регистрации, учета и хранения, а также Правил оформления бланков рецептов, в том числе в форме электронных документов».

12. Приказ Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации «О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям» от 9 августа 2005 г. № 494

13. Информационное письмо Минздрава России по возможности закупки лекарственного препарата по торговому наименованию (https://www.rosminzdrav.ru/news/2019/12/18/13043-minzdrav-podgotovil-informatsionnoepismo-po-vozmozhnosti-zakupki-lekarstvennogo-preparata-po-torgovomu-naimenovaniyu). 14. Приказ Минздрава России от 23.09.2020 № 1008н «Об утверждении порядка обеспечения пациентов лечебным питанием»

Приложение А3.2 Выраженность клинических проявлений МПС VI в разном возрасте

VI в разном возр	асте
Система	Симптом	Дети	Подростки/ взрослые
Сердечно- сосудистая	Кардиомиопатия	+	+
	Утолщение створок клапанов	+++	+++
ЦНС	Цервикальная миелопатия	+	+
Пищеварительная система	Гепатоспленомегалия	++	++
Орган слуха	Тугоухость	++	++
	Рецидивирующий средний отит	++	++
Орган зрения	Помутнениероговицы	++	++
	Глаукома	+	+
Скелетно- мышечная	Нестабильность атланто- аксиального сочленения	+	+
	Туннельный карпальный синдром	++	++
	Грубые черты лица	+++	++
	Дисплазия ТБС	++	++
	Множественныйдизостоз	+	+
	Грыжи	+++	++
	Контрактуры суставов	+++	+++
	Кифоз	++	+
	Макроцефалия	+++	++
Дыхательная	Обструктивное апноэ во сне	+++	+++
	Рестриктивное заболевание легких	+	+
	Обструкция верхних дыхательных путей	+++	+++
Специальные лабораторные тесты	Дерматансульфат в моче	↑↑	↑↑
	Арилсульфатаза В	↓↓↓	↓↓↓
	Общие ГАГ в моче	↑↑	↑↑

Приложение А3.3 Частота проведения обследования у пациентов с МПС VI типа

МПС VI типа
Исследования	Первоначальная оценка	Каждые 6 мес	Каждые 12 мес	Один раз в 2 года
Прием (осмотр, консультация) врача- генетика первичный Диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-генетика	Х		Х

Подтверждениедиагноза	Х
Анамнез болезни	Х
Прием (осмотр, консультация) врача- педиатра первичный Диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-педиатра	Х	Х
измерение роста, измерение массы тела, Измерение окружности головы	Х	Х
Выносливость(6 МТХ)1	Х	Х
Прием (осмотр, консультация) врача- невролога первичный, Прием (осмотр, консультация) Осмотр врача-невролога повторный	Х	Х
Прием (осмотр, консультация) врача- нейрохирурга первичный, Прием (осмотр, консультация) врача- нейрохирурга повторный	Х		Х
Компьютерная томография или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, позвоночника	Х			Х
Когнитивное тестирование(DQ/IQ)2	Х		Х

1Для детей старше 3 лет; расстояние, пройденное за 6 минут (предпочтительным является тот же промежуток времени, что и в предыдущих тестах этого пациента); число ступеней, пройденных вверх за 3 минуты. Оцениваются показатели сатурации SpO2, ЧДД, ЧСС до и после нагрузки.

2 DQ или Коэффициент умственного развития (КУР) - способ сравнения интеллектуального развития, свойственного данному возрасту (умственных способностей ребенка по отношению к его сверстникам), с хронологическим возрастом (фактическим возрастом ребенка).

Электроэнцефалограмма	Х		Х
Электронейромиография стимуляционная одного нерва, Электромиография стимуляционная срединного нерва (Скорость нервной проводимости/ ЭНМГ)	Х		Х
Прием (осмотр, консультация) врача- оториноларинголога первичный Диспансерный прием (осмотр, консультация) врача- оториноларинголога	Х	Х
Эндоскопическая эндоназальная ревизия полости носа, носоглотки (Эндоскопия носоглотки)	Х	Х
Прием (осмотр, консультация) врача сурдолога- оториноларинголога первичный Диспансерный прием (осмотр, консультация) врача сурдолога- оториноларинголога	Х		Х
Тональная аудиометрия	Х		Х
Прием (осмотр, консультация) врача- офтальмолога первичный Диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога (Офтальмоскопия, визометрия, осмотр периферии глазногодна	Х	Х

КУР рассчитывается делением интеллектуального возраста на хронологический и умножением на 100 для получения целого числа. Средний коэффициент умственного развития для любого возраста считается равным 100.

с использованием трехзеркальной линзы Гольдмана)
Прием (осмотр, консультация) врача- пульмонолога первичный, Прием (осмотр, консультация) врача-пульмонолога повторный	Х		Х
Исследование неспровоцированных объемов и потоков (спирометрия,ФВД)	Х	Х
Исследование сна/полисомнография/ кардиореспираторный мониторинг	Х		Х
Прием (осмотр, консультация) Осмотр врача-детского кардиолога первичный, Прием (осмотр, консультация) врача- детского кардиолога повторный	Х	Х
Регистрация электрокардиограммы	Х	Х
Эхокардиография	Х	Х
Прием (осмотр, консультация) врача- травматолога-ортопеда первичный, Прием (осмотр, консультация) врача-травматолога- ортопеда повторный	Х	Х
Рентгенография пораженной части скелета (Рентгенографии скелета)	Х		Х
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) (с определением объема селезенки,печени)	Х		Х
Прием (осмотр, консультация) врача- физиотерапевта/врача физической и **реабилитационной **	Х	Х

медицины/врача по медицинской реабилитации
Прием врача по лечебной физкультуре	Х	Х
Прием (осмотр, консультация) врача- детского стоматолога	Х	Х
Лабораторные исследования
Определение уровня гликозаминогликанов мочи и электрофоретическое исследование гликозаминогликанов мочи (комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип VI)	Х	Х
Анализ крови биолхимический общетерапевтический (Определение активности аланинаминотрансфераз ы в крови, Определение активности алспартатаминотрансфер азы в крови, Исследование уровня общего билирубина в крови, Исследование уровня билирубина связанного (конъюгированного) в крови, Исследование уровня холестерина в крови, Исследование уровня триглицеридов в крови))	Х	Х

Приложение А3.4 Забор биоматериала для диагностики в пятнах крови

Кровь собирается на стандартную карточкуфильтр (№903), которая применяется для скрининга новорожденных в Российской Федерации или аналогичную для получения сухого пятна крови. Кровь может быть, как капиллярная (из пальца, пятки), так и венозная. Венозная кровь собирается в пробирку, аккуратно перемешивается и затем быстро с помощью пипетки наносится на фильтр по 2550 мкл крови на каждую выделенную область. Необходимо хорошо пропитать выделенную область на фильтре (рис. 1). Предпочтительно собирать образцы после еды через 40 минут - 1 час. Возможно также осуществить забор крови и натощак.

На карточке-фильтре обязательно должны быть четко указаны ФИО, кем и откуда направлен пациент, дата рождения и телефон лечащего врача (рисунок 2). Образец сухого пятна крови вкладывается в чистый конверт, либо в чистый файл. Карточкафильтр не должна соприкасаться с грязной поверхностью и с образцами других пациентов. Необходимо приложить к образцам информированные согласия пациента или его законных представителей на проведение лабораторных исследований

Рисунок 1. Образец правильного нанесения крови на карточку-фильтр

Рисунок 2. Образец карточки-фильтра

Приложение А3.5. Тест 6 минутной ходьбы (6MTХ)

Следует помнить, что для данного теста имеются следующие абсолютные противопоказания: острая боль в грудной клетке, декомпенсированная сердечная и дыхательная недостаточность, острые заболевания, лихорадка, заболевания опорнодвигательного аппарата, препятствующие выполнению пробы.

К относительным противопоказаниям можно отнести выраженную бради-, тахикардию, высокую артериальную гипертензию и возраст ребенка. Малышам трудно осознать и исполнить все правила теста, поэтому он рекомендован для детей от 5 лет и старше.

Если пациент находится на постоянной кислородной поддержке, скорость подачи кислорода при проведении теста должна сохраняться в соответствии с предписанием врача, назначившего и контролирующего терапию.

Проведение теста необходимо немедленно прекратить в случае возникновения боли в груди, сильной одышки, судорог в ногах, головокружения, потери устойчивости, нарастающей слабости и явной бледности.

6MTХ проводится в помещении, хорошо знакомом пациенту, имеющем достаточно длинный коридор с твердым покрытием. Длина проходимого пути должна составлять не менее 30 метров с разметкой каждые 5-10 метра, а также точками поворотов/разворотов. На обоих концах пути нужно разметить кресла для подготовки и отдыха пациентов. Кроме того, необходимо позаботиться о наличии источника кислорода и дефибриллятора.

Также для теста вам понадобится тонометр, часы с секундной стрелкой, пульсоксиметр и телефон. Тест рекомендуется проводить в утренние часы после легкого завтрака. На пациенте должна быть удобная одежда и подходящая для прогулки обувь. Запрещены интенсивные физические нагрузки менее чем за два часа до испытания. Лечение пациента проходит в обычном режиме. Если в повседневной жизни ребѐнок использует для ходьбы трость, костыли или ходунки, следует оставить их и для теста. Перед началом пробы пациенту необходимо измерить артериальное давление, частоту сердечных сокращений, частоту дыхания, провести пульсоксиметрию

Тест 6-минутной ходьбы заключается в том, что ребѐнок должен за 6 минут пройти максимально возможное для себя расстояние на треке в комфортном для себя темпе. Запрещается переходить на бег или прыжки, но можно замедлиться или остановиться, если возникает такая потребность.

Приложение А3.6 Основные мероприятия при оказании помощи пациентам с острой аллергической реакцией на препарат.

острой аллергической реакцией на препарат.	острой аллергической реакцией на препарат.
Аллергическаяреакция(АР)
Остановить инфузию
Оценить симптомы
Острая крапивница (волдыри и/или ангиоотек)	Острый бронхоспазм
Антигистаминные средства системного действия (неседативные, второго поколения) в стандартной дозе (например, цетиризин** – с 6 мес, дезлоратадин – с 6 мес,левоцетиризин – с 2-х лет идр.)	В соответствии с клиническими рекомендациями «Бронхиальная астма»

при отсутствии эффекта и распространѐнном процессе добавить другие антигистаминные средства системного действия в возрастной дозировке (например, хлоропирамин) при генерализованной крапивнице и/или ангиоотеках - глюкокортикоиды курсом не более 3-7 дней: например, преднизолон - 1-2 мг/кг/сут (в/м или внутрь) Наблюдение за пациентом Продолжается реакция на введение Нет реакции на введение Остановить инфузию и не возобновлять в Продолжить инфузию на небольшой этот день скорости Следующую инфузию проводить на небольшой скорости после премедикации (повторить предыдущую схему). 1 Основные мероприятия при оказании помощи пациентам с анафилактической реакцией см. Приложение А3.7

Приложение А3.7 Основные мероприятия при оказании помощи пациентам с анафилаксией/анафилактическим шоком (АШ)

анафилаксией/анафилактическим шоком (АШ)	анафилаксией/анафилактическим шоком (АШ)
.**
1	Прекратите внутривенное введение терапевтического лекарственного средства, которое вызывает анафилаксию или, если пациент начал отмечать изменения в общем самочувствии
2	Оцените кровообращение пациента (пульс), проходимость дыхательных путей (частоту дыхания), психическое состояние, уровень сознания, артериальноедавление,наличие кожных проявлений, уточните массутела
3	Всех пациентов с АШ необходимо положить на спину, приподнять нижние конечности (нельзя резко поднимать, сажать пациента, поскольку это может привести к внезапной смерти). Всем пациентам без сознания рекомендуется провести прием Сафара для обеспечения проходимости дыхательных путей. Пациентам с анафилаксией/АШ в сочетании с удушьем вследствие бронхоспазма или ангиоотека верхних дыхательных путейрекомендуется положение сидя.
4	Если есть признаки остановки дыхания или кровообращения начните СЛР;непрямой массаж сердца;ИВЛ
5	Введите эпинефрин внутримышечно в переднебоковую поверхность бедра), 0,01 мг/кг (максимум 0,15 мг детям до 6 лет, 0,3 мг детям 6-12 лет; 0,5 мг подросткам и взрослым). Запишите время, введенную дозу и, при необходимости, повторите через 5-15 мин. Большинству пациентов необходимо 1-2 дозы эпинефрина. Не рекомендуется введение в одно место 1 мл и более эпинефрина**, так как, обладая большим сосудосуживающим действием, он тормозит и собственное всасывание.
6	Обеспечьте или сохраните имеющийся внутривенныйдоступ
7	Всем пациентам с анафилаксией/АШ после введения эпинефрина** рекомендуется в/в введение кристаллоидных растворов (B05BB Растворы, влияющие на водно-электролитный баланс) для коррекции относительной гиповолемии вдозе 20 мл/кг массы тела
8	При показанияхдайтедополнительно кислород (оксигенотерапия) (6-8

	л/мин) через маску или орофарингеальную трубку (Воздуховод орофарингеальный)
9	Пациентам с анафилаксией/АШ при сохраняющемся бронхоспазме, несмотря на введение эпинефрина, рекомендуется применение селективных бета 2-адреномиметиков Рекомендуемые дозировки: через небулайзер раствор сальбутамола 2,5 мг/2,5 мл
ВАЖНО	Бета-адреноблокаторы уменьшают терапевтический эффект эпинефрина**. Усиливают побочные эффекты эпинефрина** симпатомиметики, дигоксин**.

Приложение А3.8 Расшифровка примечаний

– лекарственный препарат, входящий в Распоряжение Правительства РФ от 12.10.2019 № 2406-р (ред. от 09.06.2023) «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи»

• • медицинское изделие, имплантируемое в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи.

Приложение В. Информация для пациента

Синдром Марото-Лами или мукополисахаридоз VI (МПС VI) – одна из самых редких форм мукополисахаридозов (МПС). Впервые заболевание описали в 1963 году два французских врача Марото и Лами, они считали, что это вариант другого мукополисахаридоза (синдрома Гурлер (МПС I) с сохранным интеллектом). В своей статье авторы описали наиболее тяжелую форму МПС VI, позже выяснилось, что это заболевание очень многоликое и существуют разные, в том числе более легкие, формы болезни. МПС VI – очень редкое заболевание, можно даже сказать, ультраредкое. По оценкам специалистов, оно встречается всего лишь у одного из 300 000- 400 000 новорожденных.

За прошедшие годы был создан специальный препарат, который позволяет замедлить прогрессирование болезни, смягчить некоторые из ее проявлений. Однако, наряду с применением этого препарата, необходимо не забывать, о симптоматической терапии, физиотерапии, реабилитации, а главное – позитивном отношении к жизни пациента и членов его семьи.

Приложение Г1 Шкала субъективной оценки переносимости физической нагрузки (шкала Борга) (Borg scale)

Источник : [Borg GAV. Psycho-physical bases of perceived exertion. Med Sci Sports Exerc 1982;14:377–381, Borg, G. Borg's Perceived Exertion and pain Scales. USA: Human Kinetics, 1998, p. 2, Grant S, Aitchison T, Henderson E, Christie J, Zare S, McMurray J, Dargie H. A comparison of the reproducibility and the sensitivity to change of visual analogue scales, Borg scales, and Likert scales in normal subjects during submaximal exercise. Chest. 1999 Nov;116(5):1208-17].

Тип: шкала оценки

Назначение: субъективной оценка переносимости физической нагрузки

Оценочный инструмент: шкала

Содержание и ключ:

Пациент получает инструкции по оценке одышки во время физической нагрузки: от 0 баллов - спокойное дыхание, нет ощущения одышки и далее – до 10 баллов, когда одышка максимальна. Оцените свои ощущения в настоящий момент.

Баллы	Ощущения одышки
0	Отсутствует
0,3
0,5	Практически нет (едва заметная)
0,7
1	Очень слабая
1,5
2,5	Легкая одышка
3	Довольно тяжелая одышка
4
5	Тяжелая одышка
6
7	Сильно выраженная тяжелая одышка

8 9 10 Очень выраженная тяжелая одышка (на пределе возможностей)