Аллергология и иммунологияКР267

Наследственный ангиоотёк (НАО)

Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации. Полный текст документа.

Определение

Термины и определения

Ангиоотёк (АО) - локализованный, остро возникающий, транзиторный, склонный к рецидивированию отёк кожи или слизистых оболочек. Обычно длится от нескольких часов до нескольких дней и проходит самостоятельно.

1.Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе

Этиология и патогенез

В основе развития симптомов НАО с дефицитом С 1-ингибитора (НАО I и II типа) лежит накопление брадикинина вследствие снижения синтеза С 1-ингибитора (С1-ИНГ) и/или снижения его функциональной активности. Причиной дефицита С1-ИНГ являются мутации в гене 8ЕКРШ01 (Зегрш РатПу О М етЬег 1). К настоящему времени, известно более 748 клинически-значимых мутаций. Наследование НАО в абсолютном большинстве случаев происходит по аутосомно-доминантному типу, однако имеются единичные данные об аутосомно-рецессивном типе наследования, случаи с компаундгетерозиготными доминантными патогенными вариантами. Примерно у 20-25% пациентов заболевание обусловлено вновь возникшей мутацией в гене 8ЕКРШС1, то есть семейный анамнез отсутствует

С1 ингибитор - сериновая протеаза, которая принимает участие в регуляции работы следующих систем: системы комплемента, калликреин-кининовой системы, системы свертывания крови по внутреннему пути и фибринолитической системы. Наибольшее значение имеет влияние фермента на калликреин-кининовую систему (рисунок 1): в отсутствии С1-ИНГ (и/или при снижении его функциональной активности

(фаС1-ИНГ)) происходит неконтролируемое превращение прекалликреина в калликреин (КК), под воздействием которого расщепляется высокомолекулярный кининоген (ВМК) с образованием БК. Этот эффект усиливает активизация XII фактора свертывания крови (РХП) в результате запуска свертывания крови по внутреннему механизму (также обусловленному отсутствием и/или нарушением функциональной активности С1-ИНГ)

БК - основной медиатор АО при НАО. Вследствие взаимодействия брадикинина с брадикининовыми рецепторами 2 типа (В2) происходит вазодилятация, повышается проницаемость сосудистой стенки с экстравазацией жидкости, обуславливающей развитие АО различной локализации. При выраженном АО слизистой оболочки кишечника возникает клиника острой кишечной непроходимости, экстравазация жидкости в этом случае может быть настолько велика, что приводит к образованию асцита, выраженной гиповолемии. гипотонии. Брадикинин быстро расщепляется на пептиды эндогенными металлопротеиназами (включая АПФ)

Несмотря на активизацию процессов свертывания крови, у пациентов с НАО не отмечено повышенной склонности к тромбообразованию, благодаря тому, что в отсутствии С ПИНГ активизирована также и система фибринолиза, что приводит к повышенной трансформации плазминогена в плазмин

Рисунок 1. Патогенез НАО с дефицитом С 1-ингибитора (I и II типа). Патогенез НАО с нормальным уровнем С ПИНГ до конца не изучен, однако сходство клинической картины с таковой при НАО 1/11 типов, дает основания предполагать, что ключевым медиатором АО так же может являться брадикинин. Чаще всего к развитию этой формы НАО приводит мутация в гене XII фактора свертывания крови - НАО - РХН (примерно 25% всех случаев НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ). Наследование происходит по аутосомно-доминантному типу с низкой пенетрантностью (более 90% мужчин-носителей мутации и более 40% женщин-носителей мутации не имеют клинических проявлений заболевания). Все описанные мутации локализуются в 9 экзоне гена XII фактора, относятся к типу «ат-оГ-Гипсбоп» и приводят к повышению синтеза активированного XII фактора свертывания крови. Также описаны случаи развития НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ вследствие мутации в генах ангиопоэтина 1 (НАО-АЖЗРТ1); плазминогена (НАО-РШ); кининогена 1 (НА0-КЫ01), миоферлина (НАО-МУОР), гепарансульфат (Н8)-глюкозамин З-О-сульфотрансфераза 6 (НАО-Н838Т6)

Однако при НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ выявить клинически-значимую мутацию чаще всего не удается, в таком случае при типичной клинической картине и наличии семейного анамнеза выставляется диагноз: НАО с неизвестной мутацией (1ЖКНАО).

Эпидемиология

Распространенность НАО с дефицитом С1-ИНГ 1:50 ООО. В настоящее время на территории РФ зарегистрировано 472 пациента (таблица 1). Несмотря на то, что заболевание наследуется не сцеплено с полом, количество пациентов женского пола превалирует над количеством пациентов мужского пола (табл.1). Точная распространенность форм НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ неизвестна.

Таблица 1. Данные Российского регистра пациентов с НАО (включая пациентов с НАО с дефицитом С1-ИНГ и с нормальным уровнем С ПИНГ)

Возраст	Мужчины	Женщины
пациентов
до 5 лет	2	1
от 5 до 10	16	12
от 10 до 18	23	25
от 18 до 30	33	54
от 30 до 45	47	106
старше 45	45	108
Всего	166	306
Всего 472

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния ( группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификаций болезней и проблем, связанных со здоровьем

084.1 - Дефект в системе комплемента (данный код используется для кодирования НАО с дефицитом С1-ИНГ (I и II типов) и для НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ).

1.5 Классификация заболевания или состояния ( группы заболеваний или состояний)

НАО 1-го типа обусловлен снижением количества и функциональной активности С1-ИНГ в плазме (85% всех случаев НАО).
НАО П-го типа обусловлен снижением функциональной активности С1-
ИНГ, при этом уровень С1-ИНГ сохраняется в пределах нормы или повышен (15% всех случаев НАО).
НАО с мутацией в гене XII фактора свертывания крови (НАО - РХН);
НАО с мутацией в гене плазминогена (НАО-РЬО);
НАО с мутацией в гене ангиопоэтина 1 (НА0-АЖ}РТ1);
НАО с мутацией в гене кининогена 1 (НАО - КРГ01);
НАО с мутацией в гене миоферлина (НАО-МУОР);
НАО с мутацией в гене Ьерагап зиИа1е (Н8)-1исозатте 3-0- зиНЫгапзРегазе 6 (НАО-Н838Т6);
НАО с неизвестной мутацией (1ЖК-НА0), устанавливается при нормальном уровне С 1-ингибитора и его функциональной активности в случае типичной клинической картины в сочетании с положительным семейным анамнезом

Клиническая картина

Характерен ранний дебют заболевания в первой или второй декаде жизни, однако возможно более позднее появление первых симптомов вплоть до пожилого возраста. У большинства пациентов прослеживается семейный анамнез, однако у 25% пациентов он отсутствует. Клиническая картина заболевания проявляется АО различной локализации, нечувствительными к терапии антигистаминными средствами системного действия и кортикостероидами системного действия.

К наиболее частым клиническим проявлениям заболевания относятся:

Рецидивирующие периферические АО - наиболее частое клиническое проявление заболевания, встречающееся практически у 100% пациентов с НАО. АО при НАО как правило не сопровождаются крапивницей. АО медленно нарастают, их средняя продолжительность 2-4 суток. Возможно наличие покалывания, жжения, болезненности в месте АО. Верхние и нижние конечности - наиболее частая локализация.

Абдоминальные атаки - второй по частоте симптом, встречающийся у пациентов с НЛО (более 80%). Клинические проявления могут варьировать от дискомфорта до острой боли в области живота, сопровождающейся рвотой, диареей или запором, вздутием, резкой слабостью (при развитии асцита возникает гиповолемия). С помощью визуализирующих методов исследования (ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости (комплексное) и компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости) можно выявить отёк участка кишечника и свободную жидкость в брюшной полости или полости малого таза. Абдоминальные атаки часто являются причиной необоснованного хирургического вмешательства, так как симптомы имитируют клинику «острого живота». Нередко абдоминальные атаки являются первым клиническим проявлением заболевания, что затрудняет постановку диагноза.

АО. способные привести к асфиксии (жизнеугрожающие АО): АО гортани, АО языка, АО связочного аппарата и небной занавески. При АО языка - отмечается существенное увеличение его в объеме, часто язык не помещается в ротовой полости.

К более редким клиническим проявлениям заболевания относятся следующие проявления заболевания:

Интенсивные головные боли (возникающие при АО мозговых оболочек), сопровождающиеся ощущением сдавления головы, ощущением давления в глазных яблоках, нечувствительных к действию анальгетиков;
Сильные боли при мочеиспускании, прерывистое мочеиспускание, затруднение мочеиспускания вплоть до анурии, возникающие при АО мочевого пузыря и уретры;
АО мышц, характеризующиеся ограниченным уплотнением мышцы;
АО суставов;
АО пищевода (проявляется болью и/или ощущением сдавления в области грудной клетки, не сопровождающиеся изменениями на электрокардиограмме.
АО органов мочевыделительной системы.

У пациентов могут быть «предвестники» АО: колебание настроения, депрессия, слабость, парестезии, ощущение утолщения кожи, маргинальная эритема и др.;

Маргинальная эритема - не возвышающиеся над поверхностью кожи высыпания розово-красного цвета, без зуда и шелушения, проходящие бесследно в течение нескольких часов - двух суток. Могут быть самостоятельным проявлением заболевания или являться «предвестниками» развития АО.

Триггеры АО:

механическая травма (в том числе, длительное сдавление, укол, ушиб, оперативные вмешательства, стоматологические вмешательства, инвазивные методы обследования и др.);
острые инфекции/декомпенсация любой сопутствующей патологии;
менструация/беременность/лактация;
прием препаратов, содержащих эстрогены;
прием ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II;
стресс.

Диагностика

Таблица 2. Критерии диагностики Наследственного ангиоотёка (НАО). Критерии НАО с дефицитом 01НАО с нормальным уровнем С1диагностики ингибитора Ингибитора

Диагностические	>1 критерия:	>1 критерия:
критерии для	• Рецидивирующие	• Рецидивирующие
первого	периферические АО	периферические АО
обследуемого	• Рецидивирующие	• Рецидивирующие
пациента в семье	абдоминальные атаки	абдоминальные атаки
	• АО верхних	• АО верхних дыхательных
	дыхательных путей	путей
	Дополнительный критерий:	Дополнительный критерий:
	Семейный анамнез	Семейный анамнез
	И >1 критерий	И
	- диагностически значимое	Уровень С1-ИНГ и его
	снижение С 1-ИНГ и/или его	функциональной активности в двух
	функциональной активности в	исследованиях не снижены, или их
	повторных исследованиях	снижение диагностически
	- выявление патогенной	незначимо.
	мутации в генеБЕЯРШС1_	И > 1 критерия:
		• наличие семейного анамнеза
		заболевания (симптомы более, чем
		у 2х членов семьи)
		• выявление патогенной
		мутации в одном из генов:
		плазминогена, XII фактора
		свёртывания крови, ангипоэтина-
		1, кининогена 1, миоферлина,
		Ьерагап зи1Га1е (Н8)-1исозатте 3-
		0 -зи1 ГоПапзГегазе 6.

Диагностические	Диагностические		У пациента есть родственник	У пациента есть родственник	У пациента есть родственник	У пациента есть родственник с
критерии	для		с	подтвержденным		подтвержденным диагнозом НАО
пациентов		с	диагнозом НАО и			с нормальным уровнем С1-
клиническими			установленным типом			ингибитора
проявлениями			>1 критерия:			>1 критерия:
НАО, у которых				• Рецидивирующи		• Рецидивирующие АО
есть член семьи		с		е АО		• Рецидивирующие
подтвержденным				• Рецидивирующи		абдоминальные атаки
диагнозом НАО		и		е абдоминальные атаки		• АО верхних
установленным				• АО верхних		дыхательных путей
типом				дыхательных путей		И/ИЛИ (только для
			И/ИЛИ > 1 критерия:			родственников пациентов, у
				• диагностически		которых выявлена мутация)
				значимое снижение	С1-	• выявление патогенной
				ИНГ и/или	его	мутации в одном из генов
				функциональной		(как у родственника):
				активности		плазминогена, XII фактора
				• выявление		свёртывания крови,
				патогенной мутации в		ангипоэтина-1, кининогена 1,
				гене8ЕКРШ01_(как у		миоферлина, Ьерагап зи!Га1е
				родственника)		(Н8)-1исозатше 3-0-
						зиНЫгапзРегазе 6.

При отсутствии у пациента симптомов устанавливается доклиническая стадия

Рецидивирующие АО, которые не купируются (или сомнительный эффект) на фоне терапии кортикостероидами системного действия, антигистаминными средствами системного действия (АО не купируется в течении суток и более);
Наличие у пациента в анамнезе:

повторных обращений за медицинской помощью по поводу «острого живота» без выявления объективной причины возникновения болевого синдрома, рецидивирующих асцитов во время болевого синдрома по данным УЗИ.

Сочетание у пациента АО с приступами острой боли в животе по данным анамнеза.
Отягощенный семейный анамнез:

У пациента есть (были) родственники с АО с повторяющимися приступами острой боли в животе в анамнезе.
Смерть родственника от асфиксии.

Триггеры АО: стресс, механическая травма (укол, ушиб, удар, сдавление), стоматологические манипуляции, хирургические вмешательства, менструации и др. 6. Дебют/учащение/утяжеление АО на фоне приема препаратов: содержащих эстрогены, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II.

• Всем пациентам с подозрением на НАО рекомендуется проводить дифференциальную диагностику со следующими заболеваниями с целью уточнения диагноза:

— Приобретенный ангиоотёк (ПАО) с дефицитом/нарушением функциональной активности С 1-ингибитора;

АО, вызванными приемом ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II;
АО, вызванными медиаторами тучных клеток;
Идиопатическими АО;
Псевдоангиоотёками (гипопротеинемические отёки, синдром Мелькерссона-
Розенталя, синдром верхней полой вены и др).

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности

Жалобы и анамнез

См раздел клиническая картина.

Физикальное обследование

• При физикальном осмотре у всех пациентов с подозрением на НАО для установления диагноза рекомендуется определить характер отёка для выявления признаков, типичных для ангиоотёков при НАО (ангиоотек несимметричный, сохраняется до 5 дней, полностью проходит без следа).

• Пациентам с жалобами на ощущение отека в горле, нарушение дыхания и глотания, осиплость голоса, дисфонию, страх смерти, стридор рекомендуется провести визуальное исследование верхних дыхательных путей с целью оценки их проходимости. Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4) Комментарии: Наличие АО должно быть подтверждено при осмотре врачом. АО нарастает медленно, но время от появления симптомов нарушения дыхания до полной асфиксии непредсказуемо (в среднем составляет от 20 до 40 минут)_.

Лабораторные диагностические исследования

НАО I типа диагностируется в случае, когда уровень С1-ИНГ и уровень его функциональной активности составляют менее 50% от нормы. НАО II типа диагностируется при выявлении снижения функциональной активности С1-ИНГ более чем на 50% от нормы при отсутствии диагностически значимого снижения уровня С1ИНГ.

Таблица 3. Лабораторная диагностика брадикининовых ангиоотеков.

Лабораторный			НАО				Приобретеные	Приобретеные	Приобретеные
маркер								ангиоотеки
	НАО I типа		НАО II типа		НАО	с	ПАО		АО,
					нормальным
					уровнем	01-			вызваины
					ингибитора				е
									иАПФ
С1-ингибитор		(>50%	от	N/1		N			/Ы
	М)
Функциональная		(>50%	от		(>50%	от	N
активность	М)		М)				М)
С1-ингибитора
С4		(>50%	от		(>50%	от	N		1
	Н)		М)
С Ц	N		N		N		1		N
Антитела к	-		-		-		+		-
С1-ингибитору
Генетическая	8ЕКРШ01		8ЕКРШ01		РХН,	РШ ,
мутация					АЫОРТ1,
					Ш 01,
					Ш ОР,
					Н838Т6

Всем пациентам-пробандам с подозрением на НАО рекомендуется проведение двукратного исследования уровня ингибитора С1-эстеразы (С1-1ЫН) в крови и определение функциональной активности С1-эстеразного ингибитора в крови методом иммуноферментного анализа в крови или исследования уровня ингибитора С1-эстеразы (С1-ШН) в крови и функциональной активности С1-эстеразного ингибитора в крови в сочетании с проведением молекулярно-генетического исследования мутаций в гене 8ЕКР1ЫС1 в крови методами секвенирования и количественной МЬРА для подтверждения диагноза НАО I или II типа (таблица 2, таблица 3).

Комментарии: измененные показатели (ингибитор С1-эстеразы, функциональная активность С1-эстеразного ингибитора) требуют подтверждения с интервалом не менее, чем 1 месяц. Желательно проведение хотя бы одного из исследования во время развития АО, особенно в случае, если данные клинической картины не соответствуют результатам проведенных исследований.

Принимая во внимание, что период полувыведения ингибитора С1-эстеразы составляет 62 часа, целесообразно проводить измерения не ранее, чем через 3 дня после отмены препарата ингибитора С1-эстеразы человека. Икатибант не влияет на сроки проведения анализов.

У здоровых женщин уровень С1-ингибитор и его функциональной активности в плазме крови снижаются во время беременности и возвращаются к норме после родоразрешения. Поэтому результаты анализов должны интерпретироваться с остороэ/сностью. Исследование следует повторить после родоразрешения для подтверждения диагноза НАО.

Отсутствие выявленной мутации не исключает диагноз НАО. Для увеличения эффективности генетической диагностики возможно проведение поиска мутаций в данном гене с использованием методов N 08 или МР8 (массовое параллельное секвенировапие) всего гена, включая все экзоны и интроны (таргетная МР8-панель). В случае, если у пациента выявлена патогенная мутация в гене 8ЕКРШ01 проведение повторного исследования уровня С1-ингибитора в крови и функциональной активности С1-Ингибитора в крови не является обязательным.

Всем родственникам (в особенности детям) пациента с НАО I и II типов (даже при отсутствии клинических проявлений заболевания) рекомендовано проведение скринингового обследования: исследование уровня ингибитора С1-эстеразы в крови и исследование функциональной активности С1-эстазного ингибитора в крови и/или поиск ранее выявленной патогенной мутации в гене 8ЕКРШО1 у пробанда молекулярно-генетическими методами (для НАО I и II типов) с целью своевременной диагностики НАО. (таблица 2, приложение Б1).

Комментарии: ранняя постановка диагноза (в том числе на доклиническом этапе) снижает риск фатального исхода при развитии первого приступа НАО с АО верхних дыхательных путей.

У всех детей при наличии семейного анамнеза до исключения диагноза следует предполагать НАО.

Выявленный ранее генетический вариант должен быть квалифицирован как патогенный, в противном случае целесообразны только исследования уровня ингибитора С1-эстеразы в крови и функциональной активности С1-эстеразного ингибитора в крови. В случае получения сомнительных результатов исследования уровня ингибитора С1-эстеразы в крови и функциональной активности С1-эстеразного ингибитора в крови, необходимо повторить исследование.

• Детям ,до 1 года (у которых есть клинические признаки НАО и/или есть семейного анамнез НАО) рекомендуется проводить молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене 8ЕКРШ01 в крови методами секвенирования и количественной МЬРА для ранней постановки диагноза (приложение Б1)

Комментарии: в норме у детей до 1 года уровни С1-ИНГ и его функциональной активности значительно ниже, чем у взрослых. Поэтому использование этих показателей у детей до года с целью диагностики НАО неинформативно. Также неинформативным считается исследование концентрации комплемента в пуповинной крови доношенных новорожденных, так как его уровень ниже, чем уровни у взрослых. Уровни антигена и функциональная активность С1-ИНГ соответствуют 70% и 62% от показателей у взрослых, соответственно.

Цельная кровь является предпочтительным биоматериалом для молекулярно генетического исследования.

• Всем пациентам с подозрением на НАО при расхождении данных клинической картины и результатов лабораторных исследований или при сомнительных результатах лабораторных тестов, рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования мутаций в гене 8ЕКРШС1 в крови методами секвенирования и количественной МЬРА с целью поиска клинически-значимых мутаций для подтверждения диагноза

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии; Проведение молекулярно-генетического обследования не является ключевым для верификации диагноза НАО I и II типа при наличии типичной клинической картины и диагностически-значимого снижения уровня и/или функциональной активности С1 -эстеразного ингибитора. Кроме того, отсутствие обнаружения казуативных вариантов при молекулярно-генетическом обследовании не исключает диагноз НАО.

Исследование уровня С4 фракции комплемента в крови (С4) пациентам с подозрением на НАО рекомендуется с целью скрининга (таблица 3).

Комментарии: у пациентов с НАО I и II типов отмечается снижение С4 компонента комплемента (Таблица 3), однако данный показатель не может быть использован для постановки диагноза, так как он может быть снижен при многих других заболеваниях.

• Пациентам с подозрением на НАО не рекомендуется определение уровня С2 и СЗ фракций комплемента (Исследование уровня комплемента и его фракций в крови, исследование уровня СЗ фракции комплемента в крови) ни с целью скрининга, ни с целью постановки диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств -

Комментарии: ПАО имеют схожую клиническую картину и являются фенокопией НАО (не наследуется). Патология в системе комплемента обусловлена выработкой антител к С1-ИНГ или повышенным его потреблением. При ПАО СI-ИНГможет быть в норме или снижен, функциональная активность С1-ИНГ должна быть снижена на 50% от нижней границы нормы У некоторых пациентов возможно снижение С1ц и/ши наличие антител к СУ-ЯГ.

Пациентам с НАО, получавшим свежезамороженную плазму, с целью своевременной диагностики инфекционных заболеваний рекомендуется проведение ежегодного обследования:
о Определение антител к ВИЧ (Определение антител классов М, О (IgM, 10) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Нишап 1шшипос1еГ1С1епсу упиз Н1У 1) в крови; Определение антител классов М, О (IgM, 10) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Нишап ттипобеГгаепсу упиз Н1У 2) в крови.
о Определение антигена (НЬзА) вируса гепатита В (Hepatitis B уциз) в крови и о Определение антител к вирусу гепатита С (Hepatitis C упиз) в крови.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Все пациенты с НАО потенциально могут получать препараты крови человека, сопряженные с риском передачи трансмиссивных инфекций: свежезамороженная плазма и ингибитор С1-эстеразы человека. На сегодняшний день не зарегистрировано ни одного случая передачи с препаратом ВИЧ, гепатитов ВиСи парвовируса В19 при введении концентрата ингибитора С1-эстеразы человека.

• Всем пациентам с НАО рекомендуется определение основных групп по системе АВО и определение антигена О системы Резус (резус-фактор) для обеспечения возможности быстрого введения свежезамороженной плазмы при возникновении такой необходимости

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Пациентам с нормальными показателями С ПИНГ и его функциональной активности при двукратном исследовании, но имеющим характерную для НАО клиническую

картину и/или семейный анамнез, с целью поиска клинически-значимых мутаций для подтверждения диагноза НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования:

о 1 этап: поиск частых клинически-значимых мутаций в генах Р12 и РЬО о 2 этап (при отсутствии клинически-значимых мутаций в генах Р12и РЬО) - полноэкзомное секвенирование (таблица 2).

Комментарии: в случае НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ, данный вид обследования является единственным методом верификации диагноза.

Всем родственникам (в особенности детям) пациента с НАО с нормальным уровнем С1ИНГ (даже при отсутствии клинических проявлений заболевания) с целью своевременной диагностики НАО рекомендуется поиск ранее выявленной у пробанда патогенной мутации молекулярно-генетическими методами с целью прицельного поиска мутации (таблица 2).

Комментарии: требуется прием (консультация) врача-генетика первичный (для определения тактики ДНК-диагностики) и повторный (для интерпретации полученных результатов ДНК-диагностики). Корректно определить необходимый метод, последовательность этапов ДНК-диагностики, а также казуативность выявленных изменений может только врач-генетик.

Инструментальные диагностические исследования

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) и/или КТ органов брюшной полости рекомендуется пациентам с НАО при выраженных болях в животе с целью проведения дифференциальной диагностики с заболеваниями с клиникой острого живота и отсутствии эффекта от проводимой терапии.
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Иные диагностические исследования

Для взрослых пациентов с НАО в качестве инструментов для принятия решения о назначении долгосрочной профилактики и оценки эффективности назначенной терапии рекомендуются следующие шкалы, тесты и опросники:

АЕ-ОоЬ (Ап1оес1ета иа1;у оГ НГе/Оценка качества жизниу пациента с АО) (Приложение Г1)
АА828 (Апюес1ета асйуку зсоге 28/ Шкала активности АО 28) (Приложение Г2)
АЕСТ (Апюес1ета соп!го11ез1:/ тест контроль АО) (Приложение ГЗ).

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств -5)

• Прием (осмотр, консультация) врача-аллерголога-иммунолога первичный рекомендован пациентам с подозрением на НАО с обязательным назначением комплекса для диагностики наследственного ангионевротического отека (дефектов системе комплемента).

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств -5)

• Всем пациентам с установленным диагнозом НАО для контроля течения заболевания, коррекции терапии, своевременного выявления и контроля осложнений рекомендуется проведение консультаций врача аллерголога-иммунолога не реже 1 раза в год. Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

• Всем родственникам пациентов с НАО с подтвержденным молекулярно генетическими методами диагнозом рекомендуется прием (осмотр, консультация) врачагенетика с целью проведения медико-генетического консультирования для планирования семьи.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

• Прием (осмотр, консультация) врача-хирурга первичный; прием (осмотр, консультация) врача - детского хирурга первичный; рекомендован пациентам с выраженной абдоминальной атакой и отсутствием эффекта от использования препаратов для купирования атак при НАО.

Прием (осмотр, консультация) врача-оториноларинголога первичный и/или осмотр (консультация) врачом-анестезиологом-реаниматологом первичный и/или осмотр врачом скорой медицинской помощи (врачом-специалистом) при оказании скорой медицинской помощи рекомендован пациентам с признаками отёка верхних дыхательных путей с целью объективизации жалоб и оценки проходимости дыхательных путей.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)
Пациентам с НАО рекомендуется проведение коррекции сопутствующей патологии врачами других специальностей, так как это может приводить к утяжелению течения НАО.
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)
Беременным женщинам с НАО I и II типа рекомендуется совместное ведение беременности под наблюдением врача-аллерголога-иммунолога и врачаакушера-гинеколога для снижения риска осложнений.
Уровень убедительности рекомендацийС (уровень достоверности доказательств - 5)
Беременным пациенткам с НАО I и II типа рекомендуется проводить родоразрешение в стационаре для обеспечения полноценного контроля за состоянием матери и плода.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5) Комментарии: метод родоразрешения определяется по акушерским показаниям.

Алгоритм диагностики НАО I н II типов у родственников пациента.

При получении сомнительных результатов обследования при наличии расхождения между данными клинической картины и данными обследования необходимо проведение обследовании по алгоритму как у первого выявленного пациента в семье.

диагнозом НАО с дефицитом С 1-ингибитора с установленным типом

У пациента АО, способный привести к асфиксии или выраженная абдоминальная атака или тяжелый периферический отёк

Лечение

Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии,

диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и

Пациентам с НАО I и II типов с АО, способными привести к асфиксии, абдоминальными атаками и периферическими АО, сопряженными с риском развития осложнений, рекомендуется назначение препаратов для купирования АО с целью контроля над симптомами (таблица 5, приложение Б-2) .
Для взрослых и детей от 8 лет: уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

Для детей младше 8 лет: уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: икатибапт - высокоселективный антагонист брадикининовых регпторов 2 типа (препараты, применяемые при наследственном ангионевротическом отеке)_. Ингибитор С1-эстеразы человека - концентрат, получаемый из донорской крови.

Пациентам с НАО I и II типов с АО, способными привести к асфиксии, абдоминальными атаками и периферическими АО, сопряженными с риском развития осложнений, рекомендуется назначение препаратов для купирования АО в максимально короткие сроки после попадания пациента в лечебно профилактическую медицинскую организацию: икатибант или ингибитор С1эстеразы человека с целью купирования АО (таблица 5, приложение Б-2).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Беременным и кормящим женщинам с НАО I и II типа рекомендуется использование ингибитора С1-эстеразы человека для купирования АО. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Таблица 5. Препараты, назначаемые пациентам с НАО для купирования АО

Препарат	Взрослые	Дети
Икатибант	30 мг п/к	С 2-х лет, в зависимости от
		массы тела.
		12 кг - 25 кг 10 мг
		26 к г-4 0 кг 15 мг
		41 кг - 50 кг 20 мг
		51 кг - 65 кг 25 мг
		> 65 кг 30 мг
		доза должна быть

			скорректирована согласно весу

Ингибитор	С1-эстеразы	20 МЕ/кг в/в	С 2-х лет:
человека (для	внутривенного		20 МЕ/кг в/в
введения)
Свежезамороженная плазма		400 мл в/в	10 мл/кг массы тела в/в
(только при	отсутствии
других опций)

Пациентов с НАО I и II типов (в том числе на доклинической стадии) рекомендуется обеспечить препаратами для купирования АО на дому и обучить технике самостоятельного введения для раннего купирования АО и предотвращения фатального исхода.

Комментарии: Икатибант и ингибитор С1-эстеразы человека могут быть использованы самостоятельно пациентами в домашних условиях . Самостоятельное введение препаратов имеет решающее значение для эффективной терапии острых приступов, поскольку раннее лечение при развитии приступа более эффективно и предотвращает развитие осложнений. Позднее назначение препаратов может привести к фатальному исходу при АО верхних дыхательных путей. Пациенты на доклинической стадии заболевания должны быть также обеспечены препаратами для купирования АО.

Беременных женщин с НАО I и II типа рекомендуется обеспечить ингибитором С1-эстеразы для раннего купирования АО и предотвращения фатального исхода.
Беременным с НАО I и II типа рекомендуется обеспечить доступность ингибитора С1-эстеразы в количестве для купирования не менее, чем двух атак на весь период родов для его немедленного введения при развитии острого приступа.
Пациентам с НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ с АО, способными привести к асфиксии, абдоминальными атаками и тяжелыми периферическими АО, сопряженными с развитием осложнений (например, АО половых органов с острой задержкой мочи у мужчин) рекомендуется ввести икатибант и/или ингибитор С1-эстеразы человека с цельЕо купирования АО (дозировки смотри в таблице 5, приложение Б-2) . Для взрослых: Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств -4)

Для детей: Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств -5)

Комментарии: Для НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ данных рандомизированных исследований по оценке эффективности икатибанта, концентрата ингибитора С1эстеразы человека, свежезамороженной плазмы пет. Данные об эффективности применения икатибанта и ингибитора С1-эстеразы человека противоречивы. При неэффективности указанных препаратов следует проводить симптоматическую терапию.

Пациентам с НАО с нормальным уровнем С ПИНГ с АО, способными привести к асфиксии, абдоминальными атаками и периферическими АО, сопряженными с риском развития осложнений, рекомендуется назначение препаратов для купирования АО в максимально короткие сроки после поступления в лечебно-профилактическую медицинскую организацию: икатибант или ингибитор С1-эстеразы человека с целью купирования АО (таблица 5, приложение Б-2).

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств -4)

• Рекомендуется обеспечить доступность для пациентов с НАО (в том числе на доклинической стадии) для самостоятельного введения препаратов икатибант и /или ингибитор С1-эстеразы человека для купирования не менее чем двух атак для достижения разрешения АО при неэффективности первого введения препаратов и/или для купирования рецидивов.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5) Комментарии: В большинстве случаев однократного введения патогенетических препаратов (икатибант, препарат ингибитора С1-эстеразы человека) достаточно для

25 купирования симптомов НАО. Однако в некоторых случаях однократного введения препарата (особенно при позднем введении) бывает недостаточно для купирования АО, также не исключено развитие повторных, в том числе жизнеугрожающих, приступов.

Пациентам с НАО с АО, способными привести к асфиксии, абдоминальными атаками и периферическими АО, сопряженными с риском развития осложнений рекомендуется использовать свежезамороженную плазму крови в случае отсутствия быстрого доступа к концентрату ингибитора С1-эстеразы и икатибанту (дозировки смотри в таблице 5, приложение Б-2).
Для пациентов с НАО I и II типов: уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств 4)

Для пациентов с НАО с нормальным уровнем С1-ингибитора: уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств 5) Комментарии: свежезамороженная плазма не может рассматриваться как эквивалент патогенетической терапии, так как не стандартизирована по количеству ингибитора С1-эстеразы и компонентов, потенциально способных вызвать АО у пациента с НАО. Введение плазмы сопряжено с риском передачи трансмиссивных инфекций, а также развития большого числа нежелательных реакций (в том числе анафилактического шока)_.

Беременным женщинам с НАО I и II типа рекомендуется использование свежезамороженной плазмы для купирования АО и для краткосрочной профилактики в случае отсутствия ингибитора С1-эстеразы. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Пациентам с НАО I и II типов не рекомендуется назначение транексамовой кислоты и даназола для купирования острых АО.
Пациентам с НАО I и II типов настоятельно не рекомендуется назначение кортикостероидов системного действия, эпинефрина, антигистаминных средств системного действия для купирования симптомов НАО.
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств
-5)

Пациентам с НАО с АО в области гортани при нарастании АО или неэффективности проводимой терапии настоятельно рекомендуется госпитализация в отделение оториноларингологии или реанимационное отделение с целью создания условий для проведения реанимационных мероприятий.
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств -5)
Пациентам с НАО с АО в области гортани при неэффективности проводимой терапии и признаках нарастающей обструкции дыхательных путей рекомендуется раннее проведение кониотомии/постановка временной трахеостомы или проведение интубации трахеи для обеспечения проходимости дыхательных путей. (Приложение Б- 3).
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств -4 )

Алгоритмы действий врача

Источник: оригинальный PDF КР МЗ РФ, Приложение Б (2 стр.)Открыть в новой вкладке ↗

Профилактика и ДН

Краткосрочная профилактика

Прием препаратов для долгосрочной профилактики не отменяет необходимости назначения краткосрочной профилактики. НАО не может рассматриваться как противопоказание к стоматологическому/диагностическому/оперативному вмешательству, вакцинации.

Пациентам с НАО I и II типов (в том числе пациентам на доклинической стадии заболевания) рекомендуется проводить краткосрочную профилактику (таблица 6) перед любыми оперативными вмешательствами (в том числе малыми, такими как стоматологические манипуляции), инвазивными медицинскими исследованиями, особенно в области дыхательных путей, верхних отделах пищеварительного тракта (при отсутствии медицинских противопоказаний) для предотвращения развития АО

Комментарии: АО, связанные с данными процедурами, обычно возникают в течение 48 часов от момента проведения манипуляции.

Таблица 6. Препараты, назначаемые пациентам с НАО I и II типов для краткосрочной профилактики.

Препарат Взрослые Дети

Ингибитор С1-эстеразы	1000 МЕ в/в	С 2-х лет:
человека		15-30 МЕ/кг массы тела
		в/в
Свежезамороженная плазма	400 мл в/в	10 мл/кг массы тела
(только при отсутствии
ингибитора С1-эстеразы
человека)
Даназол	200-600 мг за 4 дня до и 4 дня	Даназол только при
	после. Если пациент уже	отсутствии других
	получает долгосрочную	препаратов:
	профилактику даназолом,	2,5-10 мг/кг массы тела
	доза должна быть увеличена	за 5 дней до и 2 дня
	вдвое (не более, чем до 600	после (максимальная
	мг в сутки, разделенная на 2-4	суточная доза 600 мг)
	приема).	.

Пациентам с НАО I и II типов перед проведением срочных и плановых оперативных вмешательств (в том числе малых, и стоматологических манипуляций), инвазивных медицинских исследований в качестве премедикации рекомендуется внутривенное введение: препарата ингибитора С1-эстеразы человека для снижения риска развития АО после данных интервенций (дозировки смотри в таблице 6).
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств

Комментарии: у детей даназол может быть использован в качестве метода краткосрочной профилактики только если отсутствует ингибитор С1-эстеразы человека. Даназол категорически запрещен для использования у беременных и кормящих женщин на весь период беременности и лактации, так как даназол проникает и через плаценту, и в грудное молоко. К их побочным эффектам относятся маскулинизация плода женского пола, плацентарная недостаточность и задержка роста плода._.

Пациентам с НАО I и II типов для подготовки к срочным и плановым оперативным вмешательствам (в том числе малым, такими как стоматологические манипуляции), инвазивным медицинским исследованиям в случае отсутствия ингибитора С1эстеразы и //даназола рекомендуется вводить свежезамороженную плазму (дозировки смотри в таблице 6).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств

Всех пациентам с НАО I и II типов (включая пациентов на доклинической стадии), проходящих любые инвазивные медицинские вмешательства, рекомендуется обеспечить препаратами для купирования не менее 2-х атак: икатибант или ингибитор С1-эстеразы человека.

Комментарии: Любая профилактическая премедикация не исключает развития «прорывных» приступов, поэтому пациенты должны оставаться под наблюдением, при этом должно быть доступно проведение терапии, направленной на купирование приступа.

Доказательной базы о необходимости и эффективности краткосрочной профилактики у пациентов с НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ нет.

Долгосрочная профилактика

Основная задача долгосрочной профилактики - уменьшение частоты и интенсивности атак НАО и минимизация влияния заболевания на повседневную активность пациента. Терапию рекомендуется индивидуализировать в зависимости от особенностей течения, наличия противопоказаний, технических возможностей для получения той или иной терапии. Пять групп препаратов используются для долгосрочной профилактики НАО I, II типа (таблица 7): ланаделумаб, ингибитор С1-эстеразы человека для внутривенного/подкожного введения, даназол, транексамовая кислота, гестагены.

Таблица 7. Препараты, назначаемые пациентам с НАО I и II типов для долгосрочной профилактики.

Препараты	Препараты		Взрослые	Дети
Ланаделумаб			300 мг 1 раз в 2 недели	С 12 лет:
			(интервал введения может	300 мг 1 раз в 2 недели (интервал
			быть увеличен до 1 раза в 4	введения может быть увеличен до
			недели)	1 раза в 4 недели)
Ингибитор		С1 -	60 МЕ/кг массы тела два	С 12 лет:
эстеразы		человека	раза в неделю (каждые 3-4	60 МЕ/кг массы тела два раза в
(для	ПОДКОЖНОГО		дня).	неделю (каждые 3-4 дня).
введения)

Ингибитор	С1-	500-3000 МЕ в/в 2 раза в	500-3000 МЕ в/в 2 раза в	С 2-х лет 20 МЕ/кг массы тела 2
эстеразы	для	неделю		раза в неделю
внутривенного
введения [2,20,44,78-
81].
Даназол		200 мг/сутки	перорально	Только детям, достигшим V стадии
		(разделенные	на 2-4	полового созревания по Таннепу
		приема), с	возможным	#2,5 мг/кг массы тела в сутки
		постепенным снижением		перорально (максимальная
		при отсутствии	обострений	суточная доза 200 мг)
		или повышением до 600 в
		сутки при	отсутствии
		достаточного эффекта
Транексамовая		20-50 мг/кг массы тела в		Не применяется
кислота**		сутки, разделенные на 2-3
		приема (макисмум до 4-6 г
		в сутки)
Г естагены		Только для	женщин	Не применяются
		детородного возраста.
		Дезогестрел	перорально
		0,075 мг в сутки
		Шинэстренол	перорально
		10 мг в сутки
		.

Решение о назначении долгосрочной профилактики принимают па основании анализа индивидуальных параметров пациента: оценки частоты и тяжести АО, наличия коморбидной патологии, при недостаточном эффекте препаратов для купирования АО, в случаях ограниченного доступа к средствам купирования АО, с учетом предпочтений пациента и его навыков применения лекарственных препаратов для лечения НАО. Дополнительным инструментом оценки потребности пациента в проведении долгосрочной профилактики является анализ уровня качества жизни.

Выбор препарата для долгосрочной профилактики должен быть персонифицированным, основаться на индивидуальной эффективности и доступности конкретного лекарственного препарата. При выборе препарата следует учитывать особенности пациента (возраст, пол, для женщин - фактор кормления, наличие беременности) (приложение АЗ.2)

У пациентов, получающих постоянно препараты долгосрочной профилактики, необходимо регулярно оценивать эффективность и безопасность терапии, по показаниям - пересматривать дозу и/или интервалы лечения в соответствии с клиническим ответом.

Все пациенты, получающие долгосрочную профилактику, также должны иметь доступ к лекарствам для купирования АО.

Критерии назначения долгосрочной профилактики у детей и взрослых

Основные (для назначения долгосрочной профилактики достаточно наличие одного критерия)

Наличие значительного отека в области лица-шеи, особенно с нарушением проходимости дыхательных путей (2 и более в течение последних 3-х месяцев)
Наличие абдоминальных атак (2 и более в течение последних 3-х месяцев)
Наличие сочетания различных типов жизнеугрожающих атак (например, лицо-шея и абдоминальные атаки) (2 и более в течение последних 3-х месяцев)
Наличие выраженных периферических отеков, мешающих обычной жизненной активности или периферических отеков с выраженным болевым синдром (2 и более ежемесячно на протяжении не менее 3-х месяцев или не менее 6-ти за последние 3 месяца)

Дополнительные (для назначения долгосрочной профилактики достаточно наличие одного критерия)

Отсутствие ответа и/или наличие побочных эффектов от препаратов для купирования, не позволяющие использовать их для купирования острых атак
Наличие в течение года госпитализации по экстренным показаниям в связи с атаками, несмотря на использование препаратов неотложной помощи в домашних условиях

о Рекомендуется всем пациентам с НАО I и II типов оценивать необходимость назначения препаратов для долгосрочной профилактики на каждом визите.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5 )

Комментарии: В качестве дополнительного инструмента для оценки степени тяжести течения заболевания у взрослых могут быть использованы тесты и шкалы активности ангиоотеков АА828 (Приложение Г2), АЕСТ (приложение ГЗ), а также опросник по качеству жизни АЕ()оЬ (Приложение Г1) в некоторых случаях может быть целесообразно назначение препаратов для долгосрочной профилактики на короткие периоды воздействия триггерного фактора, которое ухудшает течение заболевания (сессия, переезд, инфекционные заболевания)

Взрослым и детям старше 12 лет с НАО I и II типов при необходимости проведения долгосрочной профилактики рекомендуется назначение препарата для подкожного введения - ланаделумаба или ингибитора С1-эстеразы человека, в качестве первой линии профилактики

Уровень убедительности рекомендаций — А (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: рекомендуемая начальная доза ланаделумаба составляет 300 мг 1 раз/2 нед. Пациентам, у которых на фоне терапии стабильно отсутствуют приступы, доза ланаделумаба может быть снижена до 300 мг 1 раз/4 нед. Резким введения ланаделумаба может быть пересмотрен в сторону уменьшения после достижения стабильного состояния. Учитывая высокий профиль эффективности/безопасности, подкожный способ введения препарата, ланаделумаб - препарат первой линии для терапии пациентов старше 12 лет при тяжёлом течении НАО.

Взрослым пациентам и детям старше четырех лет с НАО I и II типов при необходимости проведения долгосрочной профилактики АО рекомендуется рассмотреть назначение ингибитора С1-эстеразы для внутривенного введения (дозировка см. таблицу 7).

Комментарии: для достижения желаемого эффекта дозу рекомендуется адаптировать к индивидуальным потребностям пациента. Препарат необходимо вводить не реже, чем 2 раза в неделю, так как период полувыведения составляет 48 часов.

Беременным и кормящим женщинам с НАО I и II типа при необходимости долгосрочной профилактики рекомендуется использование ингибитора С1эстеразы человека.
Уровень убедительности реком ендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: ингибитор С1-эстеразы человека наиболее безопасный препарат, который может быть использован у беременных и кормящих женщин.

Взрослым пациентам с НАО I и II типа при необходимости проведения долгосрочной профилактики рекомендуется назначение транексамовой кислоты для профилактики развития АО (дозировки смотри в таблице 7, приложение АЗ.З, приложение АЗ.4).

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств -4).

Комментарии: транексамовая кислота имеет более высокий профиль безопасности по сравнению с даназолом, однако в качестве долгосрочной профилактики НАО эффективны только у небольшого числа пациентов. Учитывая возможное влияние антифибринолитических средств (Итранексамовая кислота) на свертывающую систему крови, всем взрослым пациентам, получающим антифибринолитические средства в качестве долгосрочной профшактики, проводится обследование на наличие противопоказаний к приему данной группы препаратов.

Беременным и кормящим женщинам с НАО I и II типа при нетяжелом течении и хорошей переносимости рекомендуется использование транексамовой кислоты** для долгосрочной профилактики. **Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Пациенткам в возрасте от 18 до 45 лет с НАО I и II типов при необходимости проведения долгосрочной профилактики рекомендуется назначение гестагенов для долгосрочной профилактики АО (дозировки смотри в таблице 7, приложение АЗ.З, приложение АЗ.4, приложение АЗ.5).

Комментарии: Назначение гестагенов возможно только после приема (осмотра, консультации) врача-акушера-гинеколога первичного. Гестагены оказывают положительный эффект на течение заболевания вплоть до полного отсутствия АО без необходимости приема других препаратов более, чем в 60% случаев (а при приеме гестагенов с выраженным антигонадотропным эффектом - более чем в 80% случаев)_. Препаратами выбора являются гестагены в виде монопрепаратов (так как прием препаратов, содерэ/сащих эстрогены пациентам с НАО запрещен) . Необходимо динамическое наблюдение акушера-гинеколога на весь период проведения лечения гестагенами.

Взрослым пациентам и детям, достигшим V стадии полового созревания по Таннеру, с НАО I и II типов, при необходимости проведения долгосрочной профилактики рекомендуется назначение даназола (дозировки смотри в таблице 7,

приложение АЗ.З, приложение А3.4) для профилактики развития АО.

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: даназол взрослым назначают в стартовой дозе 200 мг в сутки, а затем постепенно снижают дозу до минимальной необходимой для отсутствия клинических проявлений заболевания или постепенно повышают при отсутствии достаточного клинического эффекта (максимально до 600 мг в сутки). В любом случае необходимо выявить и применять наименьшую эффективную дозу, что позволяет снизить риск развития побочных эффектов. Даназол не следует назначать в качестве препарата первой линии женщинам детородного возраста. Детям даназол назначается в качестве долгосрочной профилактики только при отсутствии возможности применения ланаделумаба и ингибитора С1-эстеразы человека и не моэ/сет быть рассмотрен в качестве терапии первой линии

Пациентам, получающим даназол в качестве долгосрочной профилактики, перед началом терапии и на протяжении всего периода приема препарата рекомендуется проведение регулярных обследований для оценки наличия противопоказаний и контроля побочных эффектов (приложение АЗ.З. приложение АЗА).

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5 )

Беременным женщинам с НАО I и II типа настоятельно не рекомендуется использование даназола для долгосрочной профилактики. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: даназол категорически запрещен для использования у беременных и кормящих эюенщин на весь период беременности и лактации, так как даназол проникает и через плаценту, и в грудное молоко. К их побочным эффектам относятся маскулинизация плода женского пола, плацентарная недостаточность и задерэюка роста плода. Если пациентка с НАО, получающая в качестве базисной терапии даназол, планирует беременность, необходимо заранее подобрать другую стратегию долгосрочной профилактики.

Всем пациентам с НАО I и II типа рекомендуется оценивать эффективность подобранной терапии на каждом визите с интервалом 3-6 месяцев или при стабильном состоянии не реже 1 раза в год для коррекции дозы и/или интервала введения препарата и для оценки побочных эффектов от терапии.
Всем пациентам с НАО I и II типа не рекомендуется прерывать прием препаратов для долгосрочной профилактики на время введения препаратов для купирования АО и краткосрочной профилактики для достижения лучшего контроля над активностью заболевания.
Пациентам с НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ рекомендуется с целью долгосрочной профилактики АО применение:
транексамовой кислоты (только взрослым пациентам) от 1,5 до 4 г в сутки.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств -4)

Комментарии: У пациентов с НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ транексамовая кислота более эффективна, чем у пациентов с НА ОIи II типа.

или:

ланаделумаба (дозировка см. таблицу 7).

или

ингибитора С1-эстеразы человека для подкожного введения (дозировка см. таблицу 7).

или

ингибитора СЬэстеразы человека для внутривенного введения (дозировка см. таблицу 7).

Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности доказательств

Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Всем семьям с НАО I и II типа и НАО с нормальным уровнем С ПИНГ рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный с целью получения информации о планировании семьи.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств -5)

Комментарии: у пациентов с НАО I и II типа вероятность рождения ребенка с подобным заболеванием составляет 50%_. В семьях пациентов с НАО I и II типа и НАО без дефицита С1-ИНГ с выявленной патогенной мутацией в одном из генов возможно проведение пренатальной диагностики с целью выявления генетического дефекта плода и решения вопроса о продолжении беременности, таю/се возможно проведение преимплантационного генетического тестирования. Молекулярно генетический поиск специфической мутации проводится в клетках из образца ворсин хориона, взятого после 10-й недели беременности или из образца околоплодных вод, после 15 недели беременности.

• Рекомендуется информировать пациентов с НАО о всех возможных триггерах заболевания с целью максимального ограничения их воздействия.

4)

• Всем пациентам с НАО не рекомендуется использование препаратов из группы ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II с целью предотвращения провокации АО.

5)

Комментарии: препараты из данных групп приводят к накоплению брадикинина, поэтому могут служить факторами, утяжеляющими течение заболевания и явиться триггерами развития фатальных атак.

Всем пациентам с НАО I и II типа и с НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ не рекомендуется использование препаратов, содержащих эстрогены в связи с риском возникновения жизнеугрожающих АО.

4)

Комментарии: У 80 % пациенток с НАО наблюдается ухудшение течения заболевания на фоне приема препаратов, содержащих эстрогены (включая комбинированные препараты) . Необходимо заменить препарат, содержащий эстроген, на препарат, содержащий гестагены.

• Всем пациентам с НАО рекомендуется проведение вакцинации в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок для профилактики вакциноуправляемых инфекций.

5)

Всем пациентам с НАО рекомендуется проведение вакцинации от гепатита В для снижения риска заражения этими заболеваниями в результате трансмиссии этих инфекций с препаратами крови (в особенности свежезамороженной плазмы). Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств

Приложение А3.5. Гестагены в качестве долгосрочной профилактики

Препарат	Дозировка
Дезогестрел	0,075 мг/сутки
Линэстренол (в высоких дозах)	10 мг/сутки

Организация медицинской помощи

Организация оказания медицинской помощи

Пациентам с рецидивирующими АО, в зависимости от необходимости, может быть оказана медицинская помощь любого вида, условия, формы, предусмотренных законодательством Российской Федерации.
Все пациенты с рецидивирующими АО должны быть проконсультированы врачом-аллергологом-иммунологом.
После постановки диагноза пациент:

Должен получить паспорт больного наследственным АО (Приложение В-2);
Должен быть внесен в регистр редких (орфанных) заболеваний Минздрава
РФ.

Пациент с установленным диагнозом НАО должен находиться на диспансерном наблюдении врача-специалиста (предпочтительно у врача-аллерголога-иммунолога, а при его отсутствии у врача другой специальности) по месту жительства и являться для контроля терапии 1 раз в 3 месяца. При контрольном посещении врача должны быть зарегистрированы локализация, частота и тяжесть симптомов, частота использования и эффективность терапии для купирования острых приступов. Необходимо провести общий осмотр и соответствующее лабораторное обследование.
В соответствии с Постановлением Правительства РФ от 26.04.2012 N 403 "О порядке ведения Федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, и его регионального сегмента" (вместе с "Правилами ведения Федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, и его регионального сегмента") пациенты (включая пациентов без клинических проявлений) должны быть обеспечен препаратами для профилактики и препаратами для купирования острых состояний. У пациента (в том числе у пациента без

клинических проявлений НАО) на руках всегда должно быть препараты для купирования не менее чем двух атак: икатибант или ингибитора С1-эстеразы человека из расчета 20 МЕ/кг массы тела. При использовании препаратов пациент должен быть им вновь обеспечен. Пациенты должны быть обучены технике введения препаратов.

Пациентам с установленным диагнозом должны быть введены препараты для купирования жизнеугрожающих АО (Икатибант или ингибитор С1-эстеразы человека), которые предоставил сам пациент в случае отсутствия этих препаратов в медицинском учреждении.

Показания к плановой госпитализации

При неэффективности проводимой терапии, пациентам с тяжелым течением НАО показана госпитализация в стационар для коррекции тактики лечения и определения индивидуальной дозы.

Показания к экстренной госпитализации

1. Наличие признаков компрессии дыхательных путей;
1. Тяжелая абдоминальная атака;
1. Отсутствие или недостаточный эффект амбулаторного лечения при тяжелом

АО или АО жизнеугрожающей локализации.

Показания к выписке пациента из стационара

1. Купирование АО;
1. Подбор адекватной эффективной терапии

Критерии оценки качества

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества первичной медико-санитарной помощи взрослым и детям при наследственном ангиоотеке (коды по МКБ - 10: 084.1)

№ п/п	Критерии оценки качества	Оценка
		выполнения
1	Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-аллерголога-
	иммунолога первичный пациента с подозрением на НАО с
	обязательным назначением комплекса для диагностики	Да/Нет
	наследственного ангионевротического отека (дефектов системе
	комплемента)
2	Назначено проведение молекулярно-генетического обследования с целью верификации диагноза НАО.	Да/Нет
3	Прием (осмотр, консультация) врача-оториноларинголога
	первичный и/или осмотр (консультация) врачом-анестезиологом-
	реаниматологом первичный и/или осмотр врачом скорой медицинской помощи (врачом-специалистом) при оказании скорой	Да/Нет
	медицинской помощи рекомендован пациентам с признаками
	отёка верхних дыхательных путей.
4	Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-хирурга/врача-
	детского хирурга первичный при выраженной абдоминальной атаке и отсутствии эффекта от использования препаратов для	Да/Нет
	купирования атак при НАО.
5	Проведена терапия икатибантом и/или ингибитором С1-эстеразы
	человека или свежезамороженной плазмой (при отсутствии
	данных препаратов и при отсутствии медицинских
	противопоказаний) пациенту с установленным диагнозом НАО	Да/Нет
	при АО, способном привести к асфиксии, абдоминальной атаке и
	периферическом АО, сопряженными с риском развития
	осложнений.
6	Назначена краткосрочная профилактика ингибитором С1-эстеразы
	человека или свежезамороженной плазмой, или даназолом при
	наследственном ангиоотеке I и II типов (в том числе на
	доклинической стадии) перед любыми оперативными
	вмешательствами (в том числе малыми, такими как	Да/Нет
	стоматологические манипуляции), инвазивными медицинскими
	исследованиями, особенно в области дыхательных путей, верхних
	отделах пищеварительного тракта (при отсутствии медицинских
	противопоказаний) для предотвращения развития АО.
7	Пациент с НАО (в том числе на доклинической стадии) был
	обеспечен препаратами икатибант и /или ингибитор С1-эстеразы	Да/Нет
	человека для самостоятельного введения для купирования не
	менее, чем двух атак.
8	Пациентка с НАО I и II типа на период беременности и родов была обеспечена ингибитором С 1 -эстеразы человека	Да/Нет
9	Пациенту с НАО, получающему терапию ингибиторами АПФ,
	антагонистами рецепторов ангиотензина II, эстроген	Да/Нет
	содержащими препаратами выполнена отмена этих препаратов.
10	Пациент с АО в области гортани при нарастании отёка или
	неэффективности проводимой терапии госпитализирован в	Да/Нет
	отделение оториноларингологии или реанимационное отделение
11	Пациенту выполнено определение основных групп крови по
	системе АВО и определение антигена Б системы Резус (резус-	Да/Нет
	фактор) (при диагностике)

Критерии оценки качества специализированной медицинской помощи взрослым и	Критерии оценки качества специализированной медицинской помощи взрослым и	Критерии оценки качества специализированной медицинской помощи взрослым и
детям	при наследственном ангиоотеке (коды по МКБ - 10: Р84.1)
№ п/п	Критерии оценки качества	Оценка
		выполнения
1	Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-аллерголога- иммунолога первичный	Да/Нет
2	Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-
	оториноларинголога или осмотр (консультация) врачом- анестезиологом-реаниматологом (при отеке верхних дыхательных	Да/Нет
	путей)
3	Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-хирурга/врача- детского хирурга (при выраженной абдоминальной атаке)	Да/Нет
4	Проведена терапия икатибантом и/или ингибитором С1-эстеразы
	человека или свежезамороженной плазмой (при отсутствии данных препаратов) с учетом медицинских показаний и	Да/Нет
	медицинских противопоказаний.
5	Выполнена кониотомия или постановка временной трахеостомы
	или интубация трахеи при угрожающей жизни компрессии дыхательных путей и при неэффективности лекарственной	Да/Нет
	терапии
6	Проведена краткосрочная профилактика ингибитором С1-эстеразы
	человека или свежезамороженной плазмой или даназолом перед
	хирургическим вмешательством или ином инвазивном	Да/Нет
	медицинском вмешательстве при наследственном ангиоотеке I и II
	типов (в том числе пациентам на доклинической стадии)
7	Пациенту с НАО, получающему терапию ингибиторами АПФ,
	антагонистами рецепторов ангиотензина II, эстроген	Да/Нет
	содержащими выполнена отмена этих препаратов
8	Проведено ультразвуковое исследование органов брюшной
	полости (комплексное) и/или КТ органов брюшной полости
	пациенту при выраженных болях в животе с целью проведения	Да/Нет
	дифференциальной диагностики с заболеваниями с клиникой
	острого живота и отсутствии эффекта от проводимой терапии

О рекомендации

Дополнительная информация, (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

АО гортани при неоказании своевременной и адекватной терапии фатален.
Прогноз благоприятный при адекватной пожизненной терапии.

Беременность непредсказуемо влияет на течение заболевания и может смягчать, утяжелять или не оказывать никого воздействия. Кроме того, течение предыдущей беременности не позволяет прогнозировать течение следующей.

Приложение А1 Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

Члены рабочей группы:

Анисимова Инга Вадимовна - к.м.н. врач-генетик, заведующая отделом организации медицинской помощи ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков
Близнец Елена Александровна - к.м.н. старший научный сотрудник лаборатории ДНК-диагностики ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова».
Викторова Екатерина Андреевна - заместитель главного врача, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, врач иммунолог-аллерголог, педиатр
Вишнева Елена Александровна - д.м.н. профессор РАН, заместитель руководителя по науке, врач аллерголог-иммунолог НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 (ЦКБ РАН) ФГБНУ «РНЦХ им.акад.Б.В.Петровского», профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.
Джобава Элисо Мурмановна - д.м.н. профессор, член Ассоциации гинекологов - эндокринологов России, Ассоциации «Квантовая медицина», Российской ассоциации акушеров-гинекологов, врач акушер-гинеколог
Ильина Наталья Ивановна - д.м.н. профессор, вице-президент Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ), заместитель директора ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России по клинической работе - главный врач.
Кузьменко Наталья Борисовна - к.м.н. врач аллерголог-иммунолог, педиатр, зав. отд. эпидемиологии и мониторинга иммунодефицитов ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» М3 РФ,
Куцев Сергей Иванович - академик РАН, д.м.н. директор ФГБНУ «Медико генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова», президент Ассоциации медицинских генетиков;
Латышева Елена Александровна - д.м.н. заведующая отделением иммунопатологии ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, доцент кафедры клинической иммунологии факультета МБФ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.
Латышева Татьяна Васильевна - д.м.н. профессор, заведующая отделением интенсивной терапии и реанимации ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России. 11. Манто Ирина Александровна - научный сотрудник отделения иммунопатологии взрослых ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России.
Медуницына Екатерина Николаевна - старший научный сотрудник отделения иммунопатологии ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России.
Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна - академик РАН, профессор, д.м.н. президент Союза педиатров России; паст-президент ЕРА/1Л4ЕР8А; руководитель НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 (ЦКБ РАН) ФГБНУ «РНЦХ им.акад.Б.В.Петровского», заведующая кафедрой факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, главный внештатный детский специалист по профилактической медицине Минздрава России.
Ненашева Наталья Михайловна - д.м.н. профессор, заведующая кафедрой аллергологии и иммунологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России
Пампура Александр Николаевич - д.м.н. профессор, руководитель отдела аллергологии и клинической иммунологии ОСП «НИКИ педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России
Поляков Александр Владимирович - д.б.н. проф. чл.-корр. РАН, заведующий лабораторией ДНК-диагностики ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»
Репина Светлана Афанасьевна врач-генетик — к.м.н. врач-генетик отдела организации медицинской помощи ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков
Свиридова Валерия Валерьевна - врач-генетик отдела организации медицинской помощи ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков
Селимзянова Лилия Робертовна - к.м.н. заведующая отделом стандартизации и основ доказательной медицины НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 (ЦКБ РАН) ФГБНУ «РНЦХ им.акад.Б.В.Петровского», доцент кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Субботин Дмитрий Михайлович - врач-генетик, специалист отдела организации медицинской помощи ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков
Щербина Анна Юрьевна - д. м. н. профессор, заместитель директора Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, заведующая отделением клинической иммунологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.
Фомина Дарья Сергеевна - к.м.н. доцент, руководитель Московского городского центра аллергологии и иммунологии ДЗМ, ГБУЗ «ГКБ 52 ДЗМ», доцент кафедры клинической аллергологии и иммунологии «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Приложение А2 М етодология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

врач-акушер-гинеколог; 2. врач-аллерголог-иммунолог; 3. врач-анестезиолог-реаниматолог; 4. врач-гастроэнтеролог; 5. врач-генетик; 6. врач-дерматовенеролог; 7. врач-детский хирург; 8. врач-лабораторный генетик; 9. врач-неонатолог; 10. врач общей практики (семейный врач); 11. врач-ортодонт; 12. врач-оториноларинголог; 13. врач-педиатр;
врач-педиатр городской (районный); 15. врач-педиатр участковый; 16. врач-пластический хирург; 17. врач по гигиене детей и подростков; 18. врач по гигиене труда; 19. врач по общей гигиене; 20. врач приемного отделения; 21. врач скорой медицинской помощи; 22. врач-стоматолог; 23. врач-стоматолог детский; 24. врач-стоматолог-ортопед; 25. врач-стоматолог-терапевт; 26. врач-стоматолог-хирург; 27. врач-терапевт; 28. врач-терапевт подростковый; 29. врач-терапевт участковый; 30. врач-терапевт участковый цехового врачебного участка; 31. врач-трансфузиолог; 32. врач функциональной диагностики; 33. врач-хирург; 34. врач-челюстно-лицевой хирург; 35. врач-эндоскопист; 36. старший врач станции (отделения) скорой медицинской помощи;

Методология разработки клинических рекомендаций

2 члена рабочей группы (Латышева Елена Александровна и Манто Ирина Александровна) независимо друг от друга выполняли систематический поиск и отбор публикаций независимо друг от друга с 01.08.2019 по 23.09.2019. Поиск проводился в поисковой системе РиЬМеб

Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

УДД	Расшифровка
1	Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или
	систематический обзор рандомизированных клинических исследований с
	применением мета-анализа
2	Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные
	рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры
	исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных
	клинических исследований, с применением мета-анализа
3	Исследования без последовательного контроля референсным методом или
	исследования с референсным методом, не являющимся независимым от
	исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования,
	в том числе когортные исследования
4	Несравнительные исследования, описание клинического случая
5	Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКП с применением мета-анализа

2	Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований	любого	любого	дизайна, за
	исключением РКИ, с применением мета-анализа
3	Нерандомизированные сравнительные исследования,	в	т.ч.	когортные
	исследования
4	Несравнительные исследования, описание клинического		случая	или серии
	случаев, исследования «случай-контроль»
5	Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические
	исследования) или мнение экспертов

Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УУР	Расшифровка
А	Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности
	(исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или
	удовлетворительное методологическое качество, их выводы по
	интересующим исходам являются согласованными)
В	Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии
	эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют
	высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их
	выводы по интересующим исходам не являются согласованными)
С	Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества
	(все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются
	неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и
	их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

Порядок обновления клинических рекомендаций.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию - не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение АЗ. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов инструкции по применению лекарственного препарата.

Приложение А3.1. Связанные документы

Федеральный закон от 25.12.2018 № 489-ФЗ «О внесении изменений в статью 40 Федерального закона "Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации" и Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" по вопросам клинических рекомендаций».
Приказ Минздрава России № 10Зн от 28.02.2019 г. «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации». 3. Приказ Минздрава России от 13.10.2017 N 804н "Об утверждении номенклатуры медицинских услуг".
Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 02 мая 2023 г. Ы205н "Об утверждении Номенклатуры должностей медицинских работников и фармацевтических работников".
Постановление Правительства РФ от 26 апреля 2012 г. N 403 "О порядке ведения Федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, и его регионального сегмента"
Приказ Министерства труда и социального развития РФ от 27 августа 2019 г. № 585н "О классификациях и критериях, используемых при осуществлении медико социальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медико социальной экспертизы"
Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. №66н "Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи"
Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 21 апреля 2022 г. Ы274н. "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями"
Государственный реестр лекарственных средств:

Приложение А3.2. Персонифицированный подход при выборе долгосрочной

Приложение В. Информация для пациента

Наследственный ангиооотёк (НАО) - редкое заболевание, связанное со снижением или недостаточной функциональной активностью С1 ингибитора системы комплемента человека, что приводит к развитию частых ангиоотеков различных частей тела: рук, ног, лица, брюшной полости, гортани.

Ангиоотеки органов брюшной полости выражаются сильными болями в животе, тошнотой, рвотой, жидким стулом и нередко ошибочно трактуются как отравление или как острая хирургическая патология, что приводит к необоснованным хирургическим вмешательствам. Отёки гортани могут привести к удушью, поэтому они потенциально опасны для жизни, при их развитии обязательная госпитализация в многопрофильный стационар.

НАО - это наследственное заболевание. При обнаружении заболевания у одного из членов семьи все остальные должны быть обследованы. У четверти пациентов нет предшествующего семейного анамнеза болезни. Риск наследования НАО ребенком составляет около 50%.

Пациенты должны быть обеспечены препаратами для купирования ангиоотёков и обучены технике их введения. Препараты для купирования ангиоотёков должны всегда находиться при пациенте.

Пациентам запрещено применение, ингибиторов АПФ/блокаторов АТ-рецепторов, препаратов, содержащих эстрогены (контрацептивов, заместительной гормональной терапии), так как данные препараты могут привести к появлению ангиоотёков (в том числе жизнеугрожающей локализации).

Рекомендуется избегать механического воздействия (давление, ушиб и т.д.) на мягкие ткани и слизистые оболочки. Категорически запрещены занятия, связанные с физическим, механическим, психоэмоциональным напряжением, переохлаждением. Противопоказана работа, сопряженная с высокой физической нагрузкой, опасностью травматизации. Все указанные факторы могут приводить к обострению заболевания, появлению ангиоотёков (в том числе жизнеугрожающей локализации).

Своевременная и адекватная коррекция любой сопутствующей патологии, в том числе эндокринных, неврологических нарушений. Регулярная санация очагов хронической инфекции. Так как обострение любой сопутствующей патологии может привести к утяжелению течения основного заболевания.

Паспорт больного Наследственным ангиоотёком.

Владелец данного документа страдает редким жизнеугрожающим заболеванием: Дефект в системе комплемента (Э84.1) - Наследственный ангиоотёк (НАО). Клиническим проявлением является развитие отёков различной локализации, в том числе жизнеугрожающих (абдоминальных, отёков гортани).

ФИО ДАТА РОЖДЕНИЯ НОМЕР СТРАХОВОГО ПОЛИСА ГРУППА КРОВИ И РЕЗУС ФАКТОР ДОМАШНИЙ АДРЕС ФИО РОДСТВЕННИКА ТЕЛЕФОН РОДСТВЕННИКА ФИО ЛЕЧАЩЕГО ВРАЧА

КОНТАКТНЫЙ НОМЕР ЛЕЧАЩЕГО ВРАЧА ДЛЯ ЭКСТРЕННОЙ МЕДИЦИНСКОЙ КОHCVЛЬТАЦИИ

Паспорт выдан в ФГБУ «ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России (число) Подпись врача, выдавшего удостоверение Печать

При возникновении ЖИЗНЕУГРОЖАЮЩИХ отёков в области головы, шеи и выраженного абдоминального синдрома ввести Икатибант 30 мг п/к (максимальная суточная доза 90 мг) или Ингибитор С1-эстеразы человека 20 М Е/кг в/в медленно. При отсутствии указанных препаратов необходимо ввести свежезамороженную плазму 10 мл/кг массы тела. Препараты вводить как можно раньше от начала отека.
Использование антигистаминных препаратов для системного применения, Кортикостероидов для системного применения (ГКС), эпинефрина для купирования отёка нецелесообразно ввиду отсутствия эффективности.
При отсутствии/недостаточном эффекте от терапии пациент должен быть срочно госпитализирован. При отёке гортани обоснована ранняя трахеостомия/коникотомия.
По жизненным показаниям запрещено использование ингибиторов АПФ/антогонистов рецепторов ангиотензина II, препаратов, содержащих эстрогены.
Премедикация до оперативного вмешательства за 1-6 часов: Ингибитор С1-эстеразы человека 1000 МЕ в/в, при отсутствии - свежезамороженная плазма 400 мл. Необходимо обеспечить наличие препаратов для купирования жизнеугрожающих отёков во время проведения оперативного вмешательства (см. п.1).

Владелец данного документа страдает редким жизнеугрожающим заболеванием: Дефект в системе комплемента (084.1) - Наследственный ангиоотёк (НАО). Клиническим проявлением является развитие отёков различной локализации, в том числе жизнеугрожающих (абдоминальных, отёков гортани).

КОНТАКТНЫЙ НОМЕР ЛЕЧАЩЕГО ВРАЧА ДЛЯ ЭКСТРЕННОЙ МЕДИЦИНСКОЙ КОHCVЛЬТАЦИИ

Паспорт выдан в ФГБУ «ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России (число) Подпись врача, выдавшего удостоверение

Печать

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОКАЗАНИЮ НЕОТЛОЖНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ: 1. При возникновении ЖИЗНЕУГРОЖАЮЩИХ отёков в области головы, шеи и выраженного абдоминального синдрома ввести Икатибант п/к из расчёта на массу тела: 12 - 25 кг 10 мг, 26 - 40 кг 15 мг, 41 - 50 кг 20 мг, 51 - 65 кг 25 мг, > 65 кг 30 мг п/к или Ингибитор С1-эстеразы человека 20 М Е/кг в/в. При отсутствии указанных препаратов необходимо ввести свежезамороженную плазму 10 мл/кг массы тела. Препараты вводить как можно раньше от начала отека.

Использование антигистаминных препаратов для системного применения, кортикостероидов для системного применения, эпинефрина для купирования отёка нецелесообразно ввиду отсутствия эффективности.
При отсутствии/недостаточном эффекте от терапии пациент должен быть срочно госпитализирован. При отёке гортани обоснована ранняя трахеостомия/коникотомия. 4. По жизненным показаниям запрещено использование ингибиторов АПФ/антагонистов рецепторов ангиотензина II, эстроегнов.
Премедикация за 1-6 часов до оперативного вмешательства: Ингибитор С1-эстеразы человека 15-30 МЕ/кг массы тела в/в, при отсутствии - свежезамороженная плазма 10 мл/кг массы тела. Необходимо обеспечить наличие препаратов для купирования жизнеугрожающих отёков во время проведения оперативного вмешательства (см. п.1).

Приложение Г1 - Г1Ч. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях

Приложение Г1. АЕ-ОоЬ Ап2юес1ета диаН(у оГ НУс/Оценка качества жизни V пациента с ангиоотеками [66-701

Название на русском языке: Оценка качества жизни пациентов с ангиоотеками Оригинальное название: АЕ-(ЗоЬ Апюе<1еша иа1у оГНГе

Источник : "У/еПег К. и др. ТЬе Апюес1ета С)иаШу оПлГе Оиезбоппане (АЕ-ОоЬ) - аззеззтеп! оГзепзШуйу 1о сЬапе апб гшшта1 сНтсаНу 1шрог1ап1 сНГГегепсе // А11егу. 2016. Т. 71, №8. С. 1203-1209

Тип: (подчеркнуть):

шкала оценки индекс вопросник другое (уточнить'): опросник

Назначение: Оценка качества жизни пациентов с ангиоотеками

Содержание (шаблон): Пациента нужно ознакомить с инструкцией к тесту и попросить выбрать к каждому вопросу один наиболее подходящий ответ из пяти предложенных.

АЕ-()оЬ (Опросник для оценки качества жизни пациентов с ангиоотеками)

Ф.И.О пациента: _

Дата заполнения (дд мм гггг): _

Инструкция по заполнению: в данном опроснике приведен ряд вопросов. Пожалуйста, внимательно прочитайте каждый вопрос и выберите из пяти ответов один наиболее подходящий. Просим Вас не думать долго над каждым вопросом. Постарайтесь ответить на все вопросы, отмечая крестиком только один подходящий ответ.

дин подходящий ответ.
Пожалуйста, укажите, как
часто в течение последних 4-
х недель вы испытывали	Никогда	Редко	Иногд	Часто	Очень
ограничения в приведенных			; а		часто
ниже сферах повседневной
жизни из-за появления
отеков. (Даже если за этот
период отеков у Вас не было)
1. Работа	□	□	□	□	□
2. Физическая активность	□	□	□	□	□
3. Свободное время	□	□	□	□	□
4. Социальная активность	□	□	□	□	□
5. Питание	□	□	□	□	□

С помощью указанных
ниже вопросов мы бы
хотели получить более	Никогда	Редко	Иногд	Часто	Очень
подробную			а		часто
информацию о
трудностях и
проблемах, которые
могут быть связаны с
повторяющимися
отеками
(применительно к
последним 4-м
неделям)
6. Вы трудно засыпаете?	□	□	□	□	□
7. Вы просыпаетесь по	□	□	□	□	□
ночам?
8. Чувствуете ли Вы
себя усталым в течение	□	□	□	□	□
дня, потому что плохо
спали ночью?
9. Трудно ли Вам
сосредоточиться?	□	□	□	□	□
10. Чувствуете ли Вы
себя подавленным?	□	□	□	□	□
11. Вынуждены ли Вы
ограничивать себя в	□	□	□	□	□
выборе напитков и еды?
12. Угнетают/мешают ли
Вам случаи отеков?	□	□	□	□	□
13. Испытываете ли Вы
страх ожидания	а	□	□	□	□
внезапного появления
отека?
14. Боитесь ли Вы того,
что отеки могут	□	□	□	□	□
появляться чаще?
15. Стесняетесь ли Вы
появляться в	□	□	□	□	□
общественных местах
из-за периодически
появляющихся отеков?

16. Ощущаете ли Вы
смущение или робость в	□ □	□	□	□
связи с периодически
возникающими
отеками?
17. Опасаетесь ли Вы
того, что лечение	□ □	□	о	□
повторяющихся отеков
может в долгосрочной
перспективе иметь для
Вас негативные
последствия?
юч (интерпретация):
уктура опросника АЕ-Оо	АЕ-ОоЬ состоит из 4 доменов и общего результата
Критерий	Пункты
Функционирование	1. Нарушение работоспособности
	2. Нарушение физической активности
	3. Нарушение досуговой активности
	4. Нарушение социальных связей
Усталость/настроение	6.Трудности при засыпании
	7. Ночные пробуждения
	8. Ощущение усталости в течения дня
	9. Трудности с концентрацией
	10. Ощущение уныния
Страхи/стыд	12. Ощущение угнетенности из-за приступов отеков
	13. Страх перед внезапным развитием отека
	14. Страх перед увеличением частоты отеков
	15. Стесняется посещать публичные места
	16. Смущается из-за внешних	проявлений	отека
	17. Страх неблагоприятных отдаленных
	последствий приема лекарств
Питание	5. Общие ограничения в еде и	употреблении пищи
	11. Ограничения в выборе пищевых продуктов и
	напитков

Общий балл

Пункты с 1 по 17

Предполагается, что ЛЕ-ОоЬ оценивают по 4 критериям (опросник - инструмент для определения профиля), но его можно использовать и для определения суммарного общего балла (опросник - инструмент для определения общего уровня). За каждый вопрос, на который ответил пациент, можно получить от 0 до 4 баллов в зависимости от ответа. За 1 - й вариант ответа начисляется 0 баллов, за 2-й вариант - 1 балл, за 3-й - 2 балла и т.д. Баллы по отдельным критериям АЕ-ОоЬ, а также общий балл АЕ-ОоЬ рассчитывают по следующей формуле:

Так как только вопросы, на которые были даны ответы, учитываются при подсчете (а вычисляемые общие баллы и баллы по отдельным доменам являются не исходными баллами, а линейными преобразованиями по шкале от 0 до 100), пропуски в ответах не влияют или влияют лишь незначительно на полученную оценку. Отдельный балл по определенному домену не должен рассчитываться в случае, если был пропущен более чем один вопрос в данном домене. Общий балл АЕ-ОоБ не следует рассчитывать, если отсутствуют ответы более чем на 25% вопросов (более 4 вопросов). Минимальный и максимальный балл по доменам и общий балл - 0 и 100 соответственно.

Приложение Г2. АА828 (Апщоескта асПуДу зсоге 28/ Ш кала активности АО 28)

Название на русском языке: Шкала активности ангиоотеков АО 28 Оригинальное название: АА828 (апюеёета асбуйу зсоге 28)

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): авторские права: Мох1е ОшЬН (/уулу.тох1е-цтЪЬ.(1е). 'У/еНег К, ОгоШк А, Маег1 М, Тойше N. МагШз Р, Кгаизе К, МеРг М, 81аиЪасЬ Р, Маигег М. Оеуе1ортеп1, уаНс!а1юп, ап<1тШа1 гезиЙз орШе Апюес1ета АсЙУйу Зсоге. А11егу 2013.

Т ип: (подчеркнуть):

шкапа оценки индекс вопросник другое (уточнить):

Назначение: оценка активности ангиоотеков у взрослых пациентов, ретроспективная (за 4 недели).

Содержание (шаблон):

ААЗ состоит из шести вопросов. Ответ на первый вопрос не имеет баллов и не включается в подсчет значений ААЗ, его можно использовать для подсчета количества дней, связанных с ангиоотеком. Для оставшихся пяти вопросов значения между 0 и 3 рассчитываются для каждого поля, которое может быть заполнено пациентом.

АА828 (Апщоейета аеПуДу зсоге 28/ Шкала активности АО 28)

**Ф.И. О. пациента: Дата заполнения (дд.мм.гггг): **

Неделя : Пожалуйста, 1 раз в день отмечайте в указанных ниже таблицах Ваши жалобы за последние 24 часа. Просим Вас давать полные ответы на все вопросы.

					День
		1	2	3	4	5	6	7
Были ли у Вас отеки за	Нет
последние 24часа?	Да
	И
Просим Вас заполнять указанные ниже поля только в том				случае,
если в течение последних 24 часов у Вас наблюдался хотя бы			один		отек!
В течении какого времени	0:00-8:00 ч
присутствовал отек/отеки	8:00-16:00 ч
(пожалуйста, отметьте все	16:00-24:00 ч
подходящиепромежутки времени!)
Насколько сильными являются	Симптомов нет/не было
или являлись вызванные	Легкие
отеком/отекамисимптомы	Средние
(например, боль, жжение, зуд)?	Сильные
	Без ограничений
	Немного
Насколько отек/отеки	Значительно

Все поля, отмеченные пациентом, суммируются. Соответственно минимальное и максимальное значения АА8 равны 0 и 15.

Пожалуйста, найдите значения для каждого поля в форме ниже. Эта форма должна использоваться только для подсчета значений АА8 медицинским персоналом. Пациенты не должны ее видеть.

I Сумма за 23 дней

Пояснения: шкала предназначена для ретроспективной оценки активности ангиоотеков у пациентов старше 18 лет за 4 недели. Оценка тяжести ангиоотеков за 4 недели (АА8 28). Количество баллов по шкале ААЗ 28 менее 25 баллов соответствует легкому течению, 2575 баллов - средней тяжести, более 75 баллов - тяжелому течению.

Приложение ГЗ. АЕСТ А пею еета соп*го1 е${/тест контроль ангиоотеков [67,70,1561

Название на русском языке: Тест контроль ангиоотеков

Оригинальное название: АЕСТ Апроебета соп1го11е$1

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): \Уе11ег К. и др. УаПёайоп оГ 1Ье Апдюебета СопПо1 Тез!: (АЕСТ)—А Рабегй-Керойеб ОШсоте 1пз1гитеп! Гог Аззезз1п Апюебета Соп!го1 // Т А11егу СПп. 1тшипо1. РгасЕ 2020. Т. 8, № б. С. 20502057.е4.

Тип: (подчеркнуть):

шкала оценки индекс вопросник другое (уточнить): тест Назначение:

Тест предназначен для самостоятельного заполнения пациентом, используется для оценки контроля над рецидивирующими ангиоотеками.

Пациента нужно ознакомить с инструкцией к АЕСТ и попросить ответить на 4 вопроса. АЕСТ (Апеш ебета соп<го1 1ез1/ тест контроль ангиоотеков)

Ф. И. О пациента: Дата: (дд ммм гггг):

Инструкции: у Вас периодически возникают рецидивирующие ангиоотеки. Ангиоотеки - это временные отек кожи или слизистых оболочек, которые могут возникать в любой части тела, но чаще всего затрагивают губы, глаза, язык, кисти рук и стопы и могут длиться от нескольких часов до нескольких дней. У некоторых пациентов развивается отек брюшной полости, который не виден, но часто бывает болезненным. Некоторые формы отеков также могут сопровождаться сыпью, известной под названием «крапивница».

В следующих четырех вопросах оценивается Ваше текущее состояние. В каждом пункте выберите наиболее подходящий Вашей ситуации ответ из пяти предложенных вариантов. Пожалуйста, ответьте на все вопросы и дайте только один ответ на каждый вопрос.

1. Как часто в течение последних 3 месяцев у Вас был ангиоотек?

о	очень часто	о		часто	о	ин	о	о	не было
(0	баллов)	(1	балл)		огда		редко	совсем
					(2 балла)		3 балла)	(4 балла)

2. Насколько сильно ангиоотек сказывался на качестве Ваш ей ж изни в течениепоследних 3 месяцев? о очень о сильно о ум ере о о совсем не сильно (1 балл) нно немного сказывался (0 баллов) (2 балла) (3 балла) (4 балла)

3. Насколько сильно Вас беспокоила непредсказуемость ангиоотека в течениепоследних 3

Необходимо посчитать общий уровень АЕСТ. Для этого значения от 0 до 4 присваиваются каждой опции ответа на каждый АЕСТ вопрос, и значения, соответствующие выбранным ответам суммируются. Минимальная и максимальная возможная сумма баллов составляют 0 и 16 баллов соответственно, причем, чем выше суммарный балл, тем лучше контроль над заболеванием. Оба варианта АЕСТ (на 4 недели и на 3 месяца оцениваются одинаково). АЕСТ>10 баллов - хороший контроль над ангиоотеками. АЕСТ<10 баллов - плохой контроль над ангиоотеками