Врожденная дисфункция коры надпочечников(Адреногенитальный синдром)

1. Определение и патогенез ВДКН

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) представляет собой гетерогенную группу наследственных заболеваний, объединенных общим нарушением синтеза стероидных гормонов. Понимание фундаментальных механизмов, лежащих в основе этих состояний, является краеугольным камнем для своевременной и точной диагностики, а также для эффективного ведения пациентов на протяжении всей их жизни.

Врожденная дисфункция коры надпочечников (синонимы: адреногенитальный синдром, врожденная надпочечниковая гиперплазия) — это группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в биосинтезе кортизола в коре надпочечников.

Ключевой патогенетический механизм при всех формах ВДКН заключается в нарушении синтеза кортизола. Возникающий дефицит этого жизненно важного гормона по принципу отрицательной обратной связи приводит к компенсаторному повышению уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ), секретируемого гипофизом. Постоянная стимуляция коры надпочечников избытком АКТГ вызывает ее гиперплазию — увеличение в размерах. В результате этой стимуляции происходит избыточное накопление стероидов-предшественников, синтез которых предшествует ферментативному блоку. Таким образом, клиническая картина каждой формы ВДКН определяется уникальным сочетанием двух факторов:

1. Дефицита конечных гормонов (прежде всего, кортизола и, в ряде случаев, альдостерона).
2. Избытка стероидов-предшественников, которые могут обладать собственной гормональной активностью (например, андрогенной) или служить субстратом для альтернативных путей метаболизма. Это сложное взаимодействие дефицита и избытка формирует разнообразные клинические проявления, в основе которых лежат специфические генетические дефекты.

2. Этиология и генетические основы

В основе всех форм ВДКН лежат генетические мутации, что делает молекулярно-генетическую диагностику стратегически важным инструментом для окончательного подтверждения диагноза, прогнозирования тяжести заболевания и проведения медико-генетического консультирования семьи.

Причиной заболевания являются патологические вариантные замены в генах, кодирующих ферменты или коферменты стероидогенеза, а также в гене STAR, который кодирует белок, участвующий в транспорте холестерина внутрь митохондрий — исходного субстрата для синтеза всех стероидных гормонов.

Для всех форм ВДКН доказан аутосомно-рецессивный тип наследования. Это означает, что для клинического проявления заболевания необходимо, чтобы ребенок унаследовал две мутантные копии (аллеля) соответствующего гена — одну от матери и одну от отца. Родители при этом, как правило, являются здоровыми гетерозиготными носителями.

Важнейшей концепцией в понимании ВДКН является генотип-фенотипическая корреляция. Выраженность клинических проявлений напрямую зависит от степени нарушения функции фермента, которая, в свою очередь, определяется характером конкретной мутации. "Тяжелые" мутации, приводящие к полному отсутствию активности фермента, обуславливают развитие классических форм заболевания с дебютом в неонатальном периоде. Менее "тяжелые" мутации, сохраняющие частичную активность фермента, приводят к развитию неклассических (стертых) форм, клиническая картина которых может развиваться в более позднем детском возрасте, в период пубертата или даже у молодых взрослых.

Таким образом, разнообразие генетических дефектов, лежащих в основе ВДКН, обуславливает не только широкий спектр клинических проявлений, но и различную частоту встречаемости этих заболеваний в разных популяциях.

3. Эпидемиология

Распространенность различных форм ВДКН неравномерна как в мире, так и на территории Российской Федерации, что имеет прямое практическое значение для организации программ неонатального скрининга и поддержания высокой клинической настороженности у врачей.

Дефицит 21-гидроксилазы является доминирующей формой заболевания.

• Самая частая форма: На дефицит 21-гидроксилазы приходится более 90% всех случаев ВДКН.
• Мировая распространенность: По данным программ неонатального скрининга, средняя частота классических форм в мире составляет 1 случай на 14 000 новорожденных.
• Распространенность в России: В Российской Федерации средняя частота заболевания выше и составляет 1 случай на 9 638 новорожденных.
• Региональные различия в РФ: Отмечается значительная вариабельность между регионами: максимальная частота зафиксирована в Уральском ФО (1:6749), а минимальная — в Северо-Западном ФО (1:14876).
• Неклассическая форма: Распространенность неклассической формы в мире оценивается в 0,1—0,2%. В некоторых популяциях, например, среди евреев-ашкенази, она встречается значительно чаще — до 1—2%. Расчетные данные для Московской области показывают частоту 1 случай на 2206 новорожденных. Другие формы ВДКН встречаются значительно реже. Например, дефицит 11β-гидроксилазы, вторая по частоте форма, регистрируется примерно в 10 раз реже, чем классический дефицит 21-гидроксилазы. Однако для некоторых редких форм характерна высокая частота в отдельных популяциях, что объясняется эффектом основателя и высокой частотой близкородственных браков. Ярким примером является дефицит 3β-гидроксистероид-дегидрогеназы в Республике Осетия, где его распространенность достигает 1 случая на 22 679 новорожденных. Это является яркой демонстрацией того, как аутосомно-рецессивный тип наследования в условиях генетической изоляции может приводить к аномально высокой концентрации редких мутаций в популяции.

Подавляющее преобладание дефицита 21-гидроксилазы объясняет, почему основная часть клинических рекомендаций и программ скрининга сосредоточена именно на этой форме заболевания. Тем не менее, для понимания всего спектра патологии необходима их четкая систематизация.

4. Классификация врожденной дисфункции коры надпочечников

Важно понимать, что ВДКН — это не одно заболевание, а спектр состояний. Их классификация, основанная на типе ферментативного дефекта, имеет решающее значение для понимания клинических проявлений, выбора диагностической тактики и назначения патогенетически обоснованного лечения.

На сегодняшний день известно 7 форм ВДКН, каждая из которых связана с дефектом определенного белка:

1. Липоидная гиперплазия коры надпочечников (мутации гена, кодирующего белок StAR)
2. Дефицит 20,22-десмолазы (11а-гидроксилазы)
3. Дефицит 17а-гидроксилазы/17,20-лиазы
4. Дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы
5. Дефицит 21-гидроксилазы
6. Дефицит 11β-гидроксилазы
7. Дефицит оксидоредуктазы Внутри каждой из этих форм выделяют классические и неклассические варианты. Это деление основано на тяжести и сроках клинических проявлений, что, как уже отмечалось, напрямую обусловлено степенью снижения активности фермента из-за конкретной мутации.

Наиболее детально разработана классификация для самой частой формы — дефицита 21-гидроксилазы, в рамках которой выделяют три клинических варианта:

• Сольтеряющая форма: Обусловлена практически нулевой активностью фермента. Характеризуется тотальным дефицитом глюкокортикоидов (кортизола) и минералокортикоидов (альдостерона), что приводит к развитию жизнеугрожающего сольтеряющего состояния в период новорожденности. У девочек отмечается выраженная внутриутробная вирилизация.
• Вирильная (простая) форма: Связана с сохранением остаточной активности фермента на уровне 1-10%. Синтез минералокортикоидов при этой форме не нарушен, поэтому сольтеряющий синдром не развивается. Однако избыток андрогенов приводит к внутриутробной вирилизации плодов женского пола.
• Неклассическая форма: Характеризуется сохранением остаточной активности фермента на уровне более 10%. Внутриутробная вирилизация отсутствует. Клинические проявления (постнатальная вирилизация) манифестируют после рождения, обычно в виде преждевременного адренархе, ускорения роста и костного возраста. Для наглядного сопоставления всех форм ВДКН и их ключевых характеристик ниже представлена сводная таблица.

5. Сводная клинико-гормональная характеристика различных форм ВДКН

Комплексная оценка клинических, гормональных и генетических маркеров имеет решающую диагностическую ценность. Представленная ниже таблица является ключевым справочным инструментом для проведения дифференциальной диагностики между различными формами ВДКН. Она наглядно демонстрирует, как конкретный ферментативный дефект определяет уникальный гормональный профиль и клинический фенотип. В таблице используются сокращения: МК – минералокортикоиды, ПС – половые стероиды.

Данная таблица систематизирует сложные взаимосвязи между генетическим дефектом, гормональным профилем и клиническим фенотипом, служа надежным ориентиром для клинициста. Для обеспечения преемственности оказания помощи и ведения медицинской статистики необходимо использовать стандартизированную систему кодирования этих состояний.

6. Кодирование по Международной классификации болезней (МКБ-10)

Стандартизированное кодирование адреногенитальных расстройств в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) является обязательным для ведения медицинской статистики, обеспечения преемственности оказания помощи между различными учреждениями и для решения административных задач.

• E25 - Адреногенитальные расстройстваE25.0 - Врожденные адреногенитальные нарушения, связанные с дефицитом ферментов
• E25.8 - Другие адреногенитальные нарушения
• E25.9 - Адреногенитальное нарушение неуточненное Таким образом, врожденная дисфункция коры надпочечников представляет собой клинически разнообразный спектр заболеваний, объединенных единым патофизиологическим механизмом — нарушением синтеза кортизола. Дефицит 21-гидроксилазы, ввиду его высокой распространенности, занимает центральное место в диагностике и скрининге, однако клиницистам необходимо сохранять настороженность в отношении более редких форм, каждая из которых имеет уникальные клинические и гормональные особенности. Как показывает данный бюллетень, систематический подход, сочетающий клиническую оценку, гормональный профиль и, при необходимости, молекулярно-генетический анализ, является краеугольным камнем современной диагностики и ведения пациентов с ВДКН.