Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром)

1.0 Введение: Определение и клиническая значимость ВДКН

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) представляет собой гетерогенную группу генетически обусловленных заболеваний, в основе которых лежит нарушение биосинтеза стероидных гормонов. Понимание этиологических и патогенетических механизмов этого состояния имеет стратегическое значение для современной клинической практики. Оно является фундаментом для разработки точных методов диагностики, включая программы неонатального скрининга, а также для выбора оптимальной терапевтической тактики, направленной на компенсацию гормонального дефицита и минимизацию последствий избыточной продукции андрогенов.

Согласно устоявшемуся определению, врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) — это группа аутосомно-рецессивных заболеваний, характеризующихся дефектом одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в синтезе кортизола в коре надпочечников. Этот фундаментальный дефект запускает каскад патофизиологических реакций, формирующих разнообразную клиническую картину заболевания.

Далее в обзоре будут детально рассмотрены генетические основы, ключевые патогенетические звенья и эпидемиологические особенности различных форм ВДКН, что позволит сформировать целостное представление о данном заболевании.

2.0 Этиопатогенез ВДКН: От генетического дефекта к клиническому фенотипу

В основе всех форм ВДКН лежат патогенные варианты генов, кодирующих ферменты или транспортные белки, которые участвуют в многоступенчатом процессе стероидогенеза. Нарушение синтеза кортизола является центральным звеном патогенеза, запускающим цепь компенсаторных и патологических реакций организма. Глубина анализа этих механизмов определяет точность диагностики, возможность прогнозирования клинического течения и эффективность терапевтического вмешательства.

2.1 Общий патогенетический механизм

В основе патогенеза всех форм ВДКН лежит классический пример срыва механизма отрицательной обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, что запускает предсказуемый каскад компенсаторных и патологических реакций:

1. Первичное звено — генетически обусловленная недостаточность одного из ферментов стероидогенеза, что приводит к нарушению синтеза кортизола.
2. Компенсаторная реакция — снижение уровня кортизола в крови по механизму отрицательной обратной связи стимулирует гипофиз к избыточной секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ).
3. Гиперплазия надпочечников — хроническая гиперстимуляция коры надпочечников АКТГ вызывает ее значительное разрастание (гиперплазию).
4. Биохимические последствия — несмотря на гиперплазию, ферментативный блок не позволяет надпочечникам синтезировать достаточное количество кортизола. Вместо этого происходит накопление стероидных предшественников, расположенных «выше» дефектного фермента. Эти предшественники перенаправляются в альтернативные, не заблокированные пути метаболизма, в первую очередь в путь синтеза андрогенов. Именно этот избыток андрогенов, наряду с дефицитом кортизола (и в некоторых формах альдостерона), обуславливает ключевые клинические проявления ВДКН.

2.2 Дефицит 21-гидроксилазы: Генетическая основа и патофизиология

Дефицит фермента 21-гидроксилазы является наиболее распространенной причиной ВДКН, составляя более 90% всех случаев. Это состояние обусловлено патогенными вариантами в гене CYP21A2, который локализован на коротком плече 6-й хромосомы (6р21.3) в пределах HLA-комплекса.

Анализ структуры мутаций показывает, что большинство из них (75–80%) представляют собой точечные микроконверсии — результат обмена генетическим материалом между геном CYP21A2 и его неактивным гомологичным псевдогеном CYP21A1P (также известным как CYP21P). Оставшиеся 20–25% мутаций являются более крупными перестройками, такими как делеции (удаление участка гена) и конверсии, которые, как правило, приводят к полному отсутствию ферментативной активности и, соответственно, к более тяжелым формам заболевания.

2.3 Фенотип-генотипические корреляции при дефиците 21-гидроксилазы

В большинстве случаев наблюдается четкая взаимосвязь между конкретным генотипом и клиническим фенотипом. Степень тяжести заболевания напрямую зависит от остаточной активности фермента 21-гидроксилазы:

• Неклассическая форма: Развивается при сохранении более 5% активности фермента.
• Классические формы (вирильная и сольтеряющая): Проявляются при снижении активности фермента до 0–2%. Для наглядности, корреляция между наиболее частыми патогенными вариантами и формами ВДКН представлена в таблице.

При компаунд-гетерозиготных состояниях (наличие двух разных мутантных аллелей) клиническая картина чаще всего определяется более «легким» вариантом. Важно отметить, что фенотипические проявления у взрослых могут быть менее тяжелыми, чем прогнозируется на основании генотипа. Это обусловлено физиологическими возрастными изменениями, в частности, более высокой чувствительностью минералокортикоидных рецепторов у взрослых, ввиду чего патогенные варианты, приводящие в детстве к сольтеряющей форме, могут манифестировать у взрослых пациентов как простая вирильная форма.

Анализ данных по взрослым пациентам в РФ демонстрирует эту вариабельность:

• Генотип I2spl/I2spl: 85% случаев проявляются как сольтеряющая форма, 15% — как вирильная.
• Генотип I172N/I172N: 21% случаев — сольтеряющая форма, 78% — вирильная.
• Генотипы E3del/E3del и R356W/R356W: В 100% случаев приводят к развитию сольтеряющей формы.

2.4 Дефицит 11β-гидроксилазы (гипертоническая форма): Генетика и патогенез

Гипертоническая форма ВДКН, вторая по частоте, вызвана патогенными вариантами в гене CYP11B1, локализованном на 8-й хромосоме. Наиболее частым генетическим вариантом является R448H.

Патогенез этой формы аналогичен дефициту 21-гидроксилазы, однако ферментативный блок расположен на более позднем этапе стероидогенеза. Ключевое отличие заключается в нарушении конверсии дезоксикортикостерона (ДОК) в кортикостерон. Это приводит к двум основным последствиям:

1. Дефицит кортизола и, как следствие, гиперандрогения.
2. Накопление ДОК — предшественника с выраженной минералокортикоидной активностью. Именно избыток ДОК считается основной причиной развития артериальной гипертензии при данной форме ВДКН. Эти патогенетические различия не только формируют уникальную клиническую картину, но и определяют значительно меньшую популяционную частоту данной формы, что будет рассмотрено в последующем эпидемиологическом анализе.

3.0 Эпидемиологический анализ распространенности ВДКН

Эпидемиологический ландшафт ВДКН демонстрирует выраженную этническую и географическую гетерогенность, что представляет собой не только фундаментальную научную проблему, связанную с генетикой популяций, но и прямую прикладную задачу для систем здравоохранения по оптимизации программ неонатального скрининга и аллокации ресурсов.

3.1 Распространенность дефицита 21-гидроксилазы

Эпидемиологические показатели наиболее частой формы ВДКН существенно различаются для классических и неклассической форм.

• **Классические формы (сольтеряющая и вирильная):**Мировая распространенность составляет от 1:14000 до 1:18000 новорожденных.
• В Российской Федерации, по данным неонатального скрининга, частота несколько выше и составляет в среднем 1:9638 новорожденных, варьируя в отдельных регионах от 1:5000 до 1:12000.Неклассическая форма:
• Встречается значительно чаще — от 1:500 до 1:1000 в общей популяции.
• В некоторых изолированных этнических группах с высоким процентом близкородственных браков, таких как евреи Ашкенази, распространенность достигает аномально высоких значений — от 1:50 до 1:100.

3.2 Распространенность дефицита 11β-гидроксилазы и других редких форм

Гипертоническая форма ВДКН, обусловленная дефицитом 11β-гидроксилазы, является второй по частоте. Ее распространенность составляет примерно 1 на 100 000 новорожденных в общей популяции. Однако, как и в случае неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы, существуют популяции с более высокой частотой заболевания, например, среди евреев из Марокко, где она достигает 1 на 5000–7000 новорожденных. В России распространенность этой формы ВДКН на данный момент не изучена.

Остальные, более редкие, формы ВДКН описаны лишь в виде отдельных клинических наблюдений и не подлежат систематическому эпидемиологическому анализу. Это эпидемиологическое разнообразие напрямую отражается в широком спектре клинических проявлений заболевания.

4.0 Механизмы формирования клинических проявлений

Клинический полиморфизм ВДКН определяется фундаментальной двойственностью ее патогенеза: с одной стороны — симптомами надпочечниковой недостаточности различной степени тяжести (дефицит кортизола и/или альдостерона), а с другой — проявлениями гиперандрогении, обусловленной шунтированием стероидных предшественников. Этот симптомокомплекс является прямым следствием лежащего в основе заболевания биохимического дефекта и формирует уникальную картину для каждой формы.

4.1 Классификация форм ВДКН

В настоящее время описано семь генетически и биохимически различных форм ВДКН, каждая из которых связана с дефектом конкретного фермента или белка:

1. Липоидная гиперплазия коры надпочечников (дефицит StAR-протеина)
2. Дефицит 20,22-десмолазы
3. Дефицит 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы
4. Дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы
5. Дефицит 21-гидроксилазы
6. Дефицит 11β-гидроксилазы
7. Дефицит оксидоредуктазы Несмотря на это разнообразие, доминирующей формой, встречающейся более чем в 90% случаев, является дефицит 21-гидроксилазы. Именно ее клинические варианты определяют основной спектр проявлений ВДКН в клинической практике.

4.2 Клинический спектр дефицита 21-гидроксилазы

Клиническая картина при дефиците 21-гидроксилазы складывается из двух ключевых компонентов: надпочечниковой недостаточности (дефицит кортизола и альдостерона) и гиперандрогении (избыток половых стероидов). В зависимости от степени сохранности активности фермента выделяют классические (сольтеряющую, вирильную) и неклассическую формы.

• Сольтеряющая форма Это наиболее тяжелая форма, при которой имеется выраженный дефицит как глюкокортикоидов (кортизол), так и минералокортикоидов (альдостерон). Дефицит альдостерона нарушает реабсорбцию натрия в почках, что приводит к его потере с мочой, обезвоживанию, снижению объема циркулирующей крови и падению артериального давления. В сочетании с дефицитом кортизола это может привести к развитию смертельно опасного состояния — сольтеряющего криза.
• Вирильная форма При этой форме дефицит минералокортикоидов отсутствует или минимален, а клиническая картина обусловлена изолированным дефицитом кортизола на фоне выраженной гиперандрогении. Проявления надпочечниковой недостаточности включают мышечную слабость, повышенную утомляемость и характерное потемнение кожных покровов (гиперпигментацию) из-за избытка АКТГ.
• Неклассическая форма Это наиболее мягкая форма заболевания, при которой симптомы надпочечниковой недостаточности отсутствуют. Ведущими проявлениями являются признаки умеренной гиперандрогении, которые обычно манифестируют в подростковом или взрослом возрасте. К ним относятся нарушения менструального цикла, бесплодие, невынашивание беременности или избыточное оволосение (гирсутизм).

4.3 Клинические особенности гипертонической формы (дефицит 11β-гидроксилазы)

Клиническая картина гипертонической формы ВДКН во многом схожа с простой вирильной формой дефицита 21-гидроксилазы, поскольку также характеризуется симптомами, связанными с дефицитом кортизола и избытком андрогенов.

Однако ключевым отличительным признаком является артериальная гипертензия (АГ), которая встречается у двух третей пациентов. Механизм ее развития связан с накоплением дезоксикортикостерона (ДОК), обладающего сильной минералокортикоидной активностью. АГ может проявляться в разном возрасте, носить как умеренный, так и тяжелый характер и приводить к серьезным сердечно-сосудистым осложнениям, таким как гипертрофия левого желудочка и ретинопатия.

5.0 Заключение

Врожденная дисфункция коры надпочечников представляет собой гетерогенную группу наследственных заболеваний с четко установленными генетическими причинами и подробно изученными патофизиологическими механизмами. В основе всех форм лежит ферментативный дефект в цепи синтеза кортизола, который по принципу обратной связи приводит к гиперстимуляции и гиперплазии надпочечников, а также к избыточной продукции андрогенов.

Анализ фенотип-генотипических корреляций, особенно при наиболее частой форме — дефиците 21-гидроксилазы, позволяет прогнозировать тяжесть клинических проявлений в зависимости от остаточной активности фермента. Эпидемиологические данные, демонстрирующие значительные различия в распространенности разных форм ВДКН между популяциями, подчеркивают важность целенаправленных программ неонатального скрининга для своевременного выявления и лечения жизнеугрожающих состояний.

Таким образом, глубокое понимание этиологии и патогенеза ВДКН является не только академической задачей, но и практической основой для проведения точной дифференциальной диагностики и выбора адекватной терапевтической тактики, направленной на коррекцию гормонального дисбаланса и улучшение качества жизни пациентов.