Ph-негативные миелопролиферативные новообразования

Настоящее руководство систематизирует современные подходы к лечению Ph-негативных миелопролиферативных новообразований, в частности истинной полицитемии (ИП), эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) и первичного миелофиброза (ПМФ). Документ основан на актуальных клинических рекомендациях и предназначен для практикующих врачей-гематологов. Цель руководства — предоставить структурированную информацию для оптимизации терапевтической тактики, улучшения контроля над заболеванием и, как следствие, повышения качества и продолжительности жизни пациентов.

1. Терапевтическая стратегия при истинной полицитемии (ИП)

Стратегическое управление истинной полицитемией направлено на решение двух ключевых задач. Первая и основная — минимизация риска тромботических и геморрагических осложнений, которые являются главной причиной смертности и инвалидизации пациентов. Вторая, не менее важная задача, — контроль симптомов заболевания и предотвращение его долгосрочного прогрессирования в постполицитемический миелофиброз или бластный криз. Эффективная терапия требует индивидуализированного, риск-адаптированного подхода.

1.1. Ключевые цели терапии

Современная терапия ИП преследует следующие цели:

• Предотвращение и лечение тромботических осложнений, как артериальных, так и венозных.
• Контроль симптомов опухолевой интоксикации, таких как снижение массы тела, потливость и лихорадка.
• Минимизация рисков трансформации заболевания в миелофиброз (пост-ИП МФ) или острый миелоидный лейкоз (бластный криз).
• Предупреждение осложнений при особых состояниях, включая беременность и плановые хирургические вмешательства.

1.2. Риск-адаптированный подход к лечению

Стратификация риска при ИП в первую очередь направлена на оценку вероятности тромботических осложнений, которые вносят наибольший вклад в смертность и инвалидизацию, и определяет интенсивность терапии. Основой для выбора тактики является разделение пациентов на группы риска на основании возраста, наличия тромбозов в анамнезе и сердечно-сосудистых факторов риска (курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипидемия).

Выделяют три группы риска:

• Низкий риск: Возраст ≤60 лет и отсутствие тромбозов в анамнезе.
• Промежуточный риск: Наличие только сердечно-сосудистых факторов риска (при возрасте ≤60 лет и отсутствии тромбозов в анамнезе).
• Высокий риск: Возраст >60 лет и/или наличие тромбозов в анамнезе. Тактика для группы низкого риска

Стандартный подход для пациентов низкого риска включает наблюдение и симптоматическую терапию, направленную на поддержание гематокрита на целевом уровне (<45%) и профилактику тромбозов. Основными методами являются:

• Кровопускания (флеботомии) или эритроцитаферез.
• Прием низких доз ацетилсалициловой кислоты (75-100 мг/сутки). Переход к медикаментозной циторедуктивной терапии в этой группе рассматривается при плохой переносимости кровопусканий, необходимости их проведения чаще 1 раза в 3 месяца, появлении признаков прогрессирования болезни (нарастание лейкоцитоза/тромбоцитоза, симптоматическая спленомегалия) или при тромбоцитозе >1000х10⁹/л.

Тактика для групп промежуточного и высокого риска

Пациентам из этих групп показано проведение циторедуктивной терапии в дополнение к кровопусканиям и антиагрегантам. Выбор препарата зависит от возраста, сопутствующей патологии и переносимости предыдущего лечения.

• **Препараты первой линии:**Гидроксикарбамид является стандартом для большинства пациентов, особенно старше 60 лет.
• Интерферон альфа-2b (включая пэгилированные формы) предпочтителен для молодых пациентов (<60 лет). Помимо контроля показателей крови и симптомов, он обладает потенциалом снижения аллельной нагрузки мутации JAK2V617F, что может влиять на долгосрочное течение заболевания.Препараты второй линии (при резистентности или непереносимости терапии первой линии):
• Руксолитиниб показан пациентам с резистентностью/непереносимостью гидроксикарбамида.
• Бусульфан может рассматриваться как опция для пациентов старше 70 лет.

1.3. Обзор методов лечения

1. Немедикаментозные методы: Ключевым методом является кровопускание (флеботомия). Цель процедуры — поддержание уровня гематокрита <45%. Стандартный объем эксфузии составляет 250–500 мл. Процедуры проводятся с интервалом от одного дня до двух раз в неделю в зависимости от состояния пациента до достижения целевого гематокрита. Альтернативой является аппаратный эритроцитаферез.
2. Медикаментозная терапия:

1.4. Критерии оценки эффективности и переносимости

Клинико-гематологический ответ****Полный ответ: Достижение и поддержание всех пяти критериев:

• Гематокрит <45% без необходимости кровопусканий.
• Количество тромбоцитов ≤400х10⁹/л.
• Количество лейкоцитов ≤10х10⁹/л.
• Нормальные размеры селезенки.
• Отсутствие симптомов заболевания (кожный зуд, головная боль, нарушения микроциркуляции).

1. Частичный ответ: Гематокрит <45% без кровопусканий ИЛИ достижение ответа по трем или более другим критериям (лейкоциты, тромбоциты, селезенка, симптомы).
2. Отсутствие ответа: Любой результат, не соответствующий критериям полного или частичного ответа.Критерии резистентности и непереносимости гидроксикарбамида (ELN) Соответствие любому из следующих критериев является основанием для констатации резистентности или непереносимости и перехода на другую линию терапии:
3. Необходимость в кровопусканиях для поддержания гематокрита <45% после 3 месяцев терапии гидроксикарбамидом в дозе ≥2000 мг/день.
4. Неконтролируемая миелопролиферация (тромбоциты >400х10⁹/л и лейкоциты >10х10⁹/л) после 3 месяцев терапии в дозе ≥2000 мг/день.
5. Невозможность уменьшить массивную спленомегалию (>10 см ниже реберной дуги) на 50% от исходного размера после 3 месяцев терапии.
6. Невозможность облегчить симптомы, связанные с массивной спленомегалией, после 3 месяцев терапии.
7. Развитие цитопении (нейтрофилы <1,0х10⁹/л, тромбоциты <100х10⁹/л или гемоглобин <100 г/л) при минимальной дозе препарата, необходимой для достижения ответа.
8. Появление язв на голенях или другой токсичности (изменения кожи/слизистых, лихорадка, пневмонит), связанной с приемом гидроксикарбамида, при любой дозе. Хотя подходы к лечению ИП и эссенциальной тромбоцитемии во многом схожи, особенно в части стратификации риска и применения циторедуктивных агентов, терапевтические акценты и целевые показатели для ЭТ имеют свои особенности.

2. Терапевтическая стратегия при эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ)

Основная стратегия лечения эссенциальной тромбоцитемии сосредоточена на профилактике тромбогеморрагических событий, которые являются главным риском для пациентов. Дополнительными целями являются контроль симптомов интоксикации и предотвращение долгосрочной трансформации заболевания в миелофиброз или острый лейкоз. Ключевое значение имеет точная стратификация риска, которая определяет необходимость и интенсивность циторедуктивной терапии.

2.1. Ключевые цели терапии

• Предупреждение тромботических и геморрагических осложнений.
• Контроль симптомов интоксикации, связанных с заболеванием.
• Минимизация риска прогрессирования в пост-ЭТ миелофиброз или бластный криз.
• Обеспечение безопасности при беременности и хирургических вмешательствах. Ориентиром эффективности циторедуктивной терапии является поддержание целевого уровня тромбоцитов <400х10⁹/л.

2.2. Риск-адаптированный подход к лечению

Стратификация риска при ЭТ основывается на оценке вероятности тромботических осложнений и определяет необходимость назначения циторедуктивной терапии. Для этой цели используется международный прогностический индекс IPSET-thrombosis. Он учитывает следующие факторы:

• Возраст > 60 лет: 1 балл
• Тромбозы в анамнезе: 2 балла
• Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (сахарный диабет, артериальная гипертензия, курение): 1 балл
• Наличие мутации JAK2V617F: 2 балла Сумма баллов определяет группу риска и, соответственно, терапевтическую тактику.

Тактика лечения ЭТ в зависимости от группы риска (IPSET-thrombosis)

• **Низкий риск (0-1 балл):**Рекомендована тактика наблюдения.
• Рассматривается назначение ацетилсалициловой кислоты.
• Циторедуктивная терапия показана только при особых обстоятельствах (например, тромбоцитоз >1000х10⁹/л, прогрессирование заболевания, перед плановыми операциями).Промежуточный риск (2 балла):
• Пациенты <60 лет: 1-я линия — интерферон альфа-2b, анагрелид. 2-я линия — гидроксикарбамид.
• Пациенты >60 лет: 1-я линия — гидроксикарбамид. 2-я линия — анагрелид, интерферон альфа-2b.Высокий риск (≥3 баллов):
• Пациенты <40 лет: 1-я линия — интерферон альфа-2b. 2-я линия — гидроксикарбамид.
• Пациенты >40 лет: 1-я линия — гидроксикарбамид. 2-я линия — анагрелид, интерферон альфа-2b.

2.3. Критерии оценки эффективности и переносимости

Клинико-гематологический ответ

• Полный ответ: Достижение всех четырех критериев (сохранение ответа в течение 12 недель):Тромбоциты ≤400х10⁹/л.
• Лейкоциты ≤10х10⁹/л.
• Отсутствие симптомов, связанных с заболеванием.
• Нормальные размеры селезенки.

1. Частичный ответ: Не соответствует критериям полного ответа, при этом количество тромбоцитов ≤600х10⁹/л или снизилось более чем на 50% от исходного уровня.
2. Отсутствие ответа: Любой результат, не соответствующий критериям частичного ответа.
3. Молекулярный ответ Концепция молекулярного ответа основана на снижении аллельной нагрузки мутантного гена (например, JAK2V617F). Выделяют полный (неопределяемый уровень) и частичный (значимое снижение) ответ. Однако на данный момент прогностическая значимость достижения молекулярного ответа в рутинной клинической практике все еще оценивается.Критерии резистентности/непереносимости гидроксикарбамида

• Количество тромбоцитов >600х10⁹/л после 3 месяцев терапии в дозе 2000 мг/день.
• Количество тромбоцитов >400х10⁹/л при развитии цитопении (лейкоциты <2,5х10⁹/л или гемоглобин <100 г/л) на любой дозе препарата.
• Развитие язв на голенях или другой специфической токсичности (например, лихорадка) на любой дозе гидроксикарбамида. Переходя от ИП и ЭТ, где основной фокус направлен на контроль показателей крови и профилактику тромбозов, терапевтические задачи при первичном миелофиброзе значительно сложнее и часто включают не только контроль симптомов, но и попытку повлиять на выживаемость пациентов.

3. Терапевтическая стратегия при первичном миелофиброзе (ПМФ)

Лечение первичного миелофиброза является наиболее сложной задачей в терапии МПН. Это обусловлено значительной гетерогенностью заболевания, его склонностью к прогрессированию и выраженным влиянием на продолжительность жизни. Выбор терапевтической тактики строго индивидуален и зависит от множества факторов, включая прогностическую группу риска, возраст пациента, выраженность симптоматики (анемия, спленомегалия, конституциональные симптомы) и возможность проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) — единственного метода, способного излечить заболевание.

3.1. Ключевые цели терапии и факторы выбора лечения

Цели терапии ПМФ:

• Контроль заболевания: увеличение общей и безрецидивной выживаемости, предотвращение прогрессирования.

• Облегчение симптоматики: лечение анемии и других цитопений, уменьшение размеров селезенки, контроль симптомов интоксикации.

• Улучшение качества жизни.

• Предупреждение осложнений в особых ситуациях (хирургические вмешательства, беременность). Ключевые факторы, влияющие на выбор лечения:

• Группа риска по прогностическим шкалам (IPSS, DIPSS, DIPSS+).

• Наличие и степень выраженности симптомов заболевания.

• Возраст и соматический статус пациента.

• Сопутствующие заболевания.

• Наличие совместимого донора и возможность проведения алло-ТГСК.

3.2. Риск-адаптированный подход к лечению

Стратификация риска при ПМФ с использованием шкал IPSS/DIPSS является фундаментальной, поскольку она напрямую определяет прогноз выживаемости и агрессивность терапевтической стратегии — от выжидательной тактики до рассмотрения алло-ТГСК. Пациенты с низким и промежуточным-1 риском У пациентов из этой группы, как правило, более длительная ожидаемая продолжительность жизни. При отсутствии клинических симптомов (анемии, симптоматической спленомегалии, конституциональных симптомов) оправдана тактика активного наблюдения. Терапию следует начинать при появлении или прогрессировании симптомов. Варианты лечения включают:

• Интерферон альфа-2b: может быть рекомендован пациентам моложе 60 лет на ранней стадии заболевания без массивной спленомегалии.
• Гидроксикарбамид: используется для контроля лейкоцитоза и тромбоцитоза.
• Ингибиторы JAK (руксолитиниб): применяются при прогрессирующей спленомегалии или симптомах интоксикации, особенно при неэффективности других методов.Пациенты с промежуточным-2 и высоким риском Эта группа характеризуется неблагоприятным прогнозом и высоким риском бластной трансформации.
• Для пациентов моложе 60 лет без серьезных сопутствующих заболеваний основным методом лечения, способным изменить течение болезни, является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК).
• При невозможности проведения трансплантации (из-за возраста, сопутствующей патологии или отсутствия донора) терапия направлена на контроль симптомов и увеличение продолжительности жизни. Препаратами выбора в этой ситуации являются ингибиторы JAK.Руксолитиниб назначается в качестве первой линии терапии при наличии симптоматической спленомегалии и/или выраженных симптомов интоксикации.
• Федратиниб является опцией при непереносимости или резистентности к руксолитинибу.

3.3. Обзор методов лечения

3.3.1. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК)

• Показания: Промежуточный-2 или высокий риск по шкалам DIPSS/DIPSS+, а также вторичный миелофиброз (пост-ИП/пост-ЭТ МФ). У пациентов низкого/промежуточного-1 риска с мутациями высокого молекулярного риска также может рассматриваться алло-ТГСК.
• Подготовка: У пациентов со значительной спленомегалией терапия ингибиторами JAK перед трансплантацией направлена на уменьшение размеров селезенки и улучшение общего состояния, что способствует лучшему приживлению трансплантата и снижает риск осложнений.

3.3.2. Таргетная терапия (ингибиторы JAK)

• Руксолитиниб является препаратом выбора для пациентов групп промежуточного-2 и высокого риска с симптоматической спленомегалией и/или конституциональными симптомами.Подбор дозы: Начальная доза зависит от уровня тромбоцитов:100–200х10⁹/л: 15 мг 2 раза в день.
• 50–100х10⁹/л: 5 мг 2 раза в день.Коррекция дозы: Проводится на основании эффективности и гематологической токсичности (анемия, тромбоцитопения).Синдром «цитокиновой отдачи»: При резкой отмене препарата возможно быстрое возобновление симптомов (лихорадка, спленомегалия). Отмена должна быть постепенной, при необходимости с назначением глюкокортикоидов.Федратиниб — опция второй линии при непереносимости или потере ответа на руксолитиниб.

3.3.3. Управление спленомегалией

• Спленэктомия (удаление селезенки): Показана при рефрактерной симптоматической спленомегалии (компрессионный синдром), тяжелых симптомах, портальной гипертензии с угрозой кровотечения. Операция сопряжена с рисками, в частности, с развитием послеоперационного тромбоцитоза.
• Дистанционная лучевая терапия: Паллиативный метод для контроля размеров селезенки и очагов экстрамедуллярного кроветворения. Эффект, как правило, кратковременный (3-6 месяцев).

3.3.4. Коррекция цитопений

• **Лечение анемии:**Стимуляторы эритропоэза (например, эпоэтин альфа): эффективны у пациентов с низким уровнем эндогенного эритропоэтина.
• Заместительные гемотрансфузии: применяются при симптоматической анемии. Целевой уровень гемоглобина >70 г/л (или >90 г/л при сопутствующей сердечно-сосудистой патологии).
• Хелаторная терапия (деферазирокс): назначается для лечения посттрансфузионной перегрузки железом при регулярных гемотрансфузиях.Лечение тромбоцитопении:
• Переливание тромбоконцентрата: показано при уровне тромбоцитов <10-20х10⁹/л или при наличии геморрагического синдрома.

3.4. Критерии оценки эффективности лечения

Оценка ответа на терапию ПМФ проводится на основе динамики клинических и лабораторных показателей.

Лечение хронических фаз МПН направлено на контроль заболевания и улучшение качества жизни. Однако, к сожалению, заболевание может прогрессировать до терминальной стадии — бластного криза, требующего совершенно иных терапевтических подходов.

4. Терапия бластной фазы (трансформации) МПН

Бластный криз (БК) является терминальной стадией МПН и характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом. Выбор терапевтической тактики зависит от возраста, соматического статуса пациента и целей лечения. Зачастую терапия носит паллиативный характер, направленный на улучшение качества жизни.

1. Диагностический критерий: БК диагностируется при наличии ≥20% бластных клеток в периферической крови или костном мозге.Терапия для пациентов, не являющихся кандидатами на интенсивное лечение: Для пациентов, которым не показана интенсивная химиотерапия, могут применяться менее агрессивные режимы. Перспективными являются комбинации гипометилирующих агентов с ингибиторами BCL2:

• Азацитидин или децитабин в сочетании с венетоклаксом.

2. Терапия для потенциальных кандидатов на трансплантацию: Для пациентов моложе 60-65 лет без тяжелых сопутствующих заболеваний и с удовлетворительным соматическим статусом может рассматриваться аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Проведение трансплантации возможно только после достижения редукции бластных клеток (возвращения в хроническую фазу) с помощью курсовой химиотерапии. Помимо стандартных сценариев течения МПН, существуют специфические ситуации, такие как беременность или необходимость хирургического вмешательства, требующие особого подхода к ведению пациентов.

5. Ведение пациентов в особых клинических ситуациях

Стандартные терапевтические подходы требуют адаптации в особых клинических сценариях, таких как беременность и плановые хирургические вмешательства. Целью является минимизация рисков как для матери и плода, так и для оперируемого пациента, с учетом высокого тромботического потенциала МПН.

5.1. МПН и беременность

Планирование беременности: Беременность у пациенток с МПН должна быть строго запланированной. Ключевые принципы подготовки:

• Достижение клинико-гематологической компенсации: Нормализация показателей крови (гематокрит ≤45%, тромбоциты ≤400–600×10⁹/л).
• Отмена тератогенных препаратов: Гидроксикарбамид и анагрелид должны быть отменены за 3 месяца до планируемого зачатия как у женщин, так и у мужчин.
• Циторедуктивная терапия: При необходимости контроля показателей крови назначается интерферон альфа-2b. Он считается наиболее безопасным препаратом, так как не проникает через плацентарный барьер и не обладает тератогенным действием, что подтверждено многочисленными исследованиями.
• Профилактическая терапия: За 3 месяца до зачатия рекомендуется начать прием малых доз ацетилсалициловой кислоты (50-100 мг/сутки).Ведение во время беременности:
• Стратификация риска: Беременные делятся на группы высокого и низкого риска. К факторам высокого риска относятся: тромбозы в анамнезе, осложненное течение предыдущих беременностей (потери плода, преэклампсия), тромбоцитоз >1500×10⁹/л.
• **Терапевтические подходы:**Ацетилсалициловая кислота: Прием продолжается на протяжении всей беременности.
• Интерферон альфа-2b: Применяется для контроля показателей крови у пациенток высокого риска.
• Антикоагулянтная терапия (НМГ): Назначается пациенткам высокого риска (например, с тромбозами в анамнезе или тромбофилией) в профилактических или лечебных дозах.Послеродовой период: Этот период характеризуется повышенным тромботическим риском и требует пристального наблюдения в течение 6 недель.
• Продолжение терапии: Пациентки продолжают прием интерферона, ацетилсалициловой кислоты и/или НМГ.
• Подавление лактации: Рекомендуется при лечении интерфероном, так как препарат проникает в грудное молоко.
• Дополнительные меры: Ношение компрессионного трикотажа для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений.

5.2. Подходы при хирургических вмешательствах

Подготовка к плановым операциям:

• Нормализация показателей крови: Перед операцией необходимо достичь целевых значений гематокрита, тромбоцитов и лейкоцитов с помощью циторедуктивной терапии.
• Отмена препаратов: Антиагреганты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел) отменяются заблаговременно (как правило, за 5-7 дней), а циторедуктивные препараты — в соответствии с их фармакокинетикой.Профилактика тромбообразования после операции:
• Антитромботические средства: После операции назначается профилактика венозных тромбозов (например, препараты группы гепарина).
• Мониторинг: Необходим ежедневный контроль уровня тромбоцитов.
• Постспленэктомический тромбоцитоз: При значительном повышении тромбоцитов после удаления селезенки назначается циторедуктивная терапия (гидроксикарбамид или анагрелид) и ацетилсалициловая кислота.