Первичная надпочечниковая недостаточность

1. Общая информация о заболевании

Понимание фундаментальных аспектов первичной надпочечниковой недостаточности (1-НН) является стратегически важным, поскольку это жизнеугрожающее состояние, требующее точной диагностики и пожизненной заместительной терапии. Несвоевременное распознавание или неадекватное лечение могут привести к развитию аддисонического криза с высоким риском летального исхода. В данном протоколе систематизированы ключевые подходы к ведению пациентов с 1-НН, основанные на актуальных клинических данных. Успешное ведение пациентов начинается с точной и своевременной диагностики, методы которой будут рассмотрены далее.

1.1. Определение и классификация

Первичная надпочечниковая недостаточность (1-НН), также известная как Болезнь Аддисона, — это тяжелое жизнеугрожающее заболевание, характеризующееся неспособностью коры надпочечников произвести достаточное количество глюкокортикоидов (ГК), минералокортикоидов (МК) и андрогенов.

Заболевание классифицируется по нескольким признакам:

• **По течению:**Острая 1-НН (аддисонический криз)
• Хроническая 1-ННПо причине возникновения:
• Наследственная
• Приобретенная

1.2. Этиология и патогенез

Наиболее распространенной причиной 1-НН у взрослых является аутоиммунная деструкция коры надпочечников, которая составляет более 90% всех случаев. Прочие этиологические факторы включают инфекционные, инфильтративные, медикаментозные и генетические причины.

Патогенез заболевания обусловлен дефицитом ключевых гормонов коры надпочечников:

• Дефицит альдостерона (МК) ведет к потере натрия и воды через почки и ЖКТ. Это вызывает дегидратацию, гиповолемию (уменьшение объема циркулирующей крови) и гипотонию. Одновременно происходит задержка калия, что приводит к гиперкалиемии.
• Дефицит кортизола (ГК) снижает способность организма адаптироваться к стрессовым факторам (инфекции, травмы), что часто и провоцирует манифестацию заболевания. Нарушается глюконеогенез, что может приводить к гипогликемии. По механизму обратной связи дефицит кортизола стимулирует гипофиз к избыточной выработке адренокортикотропного гормона (АКТГ), что является причиной гиперпигментации кожи и слизистых.

1.3. Кодирование по МКБ-10

Для кодирования первичной надпочечниковой недостаточности используются следующие коды:

• E27.1 - Первичная недостаточность коры надпочечников
• E27.2 - Аддисонов криз
• E27.3 - Медикаментозная недостаточность коры надпочечников
• E27.4 - Другая и неуточненная недостаточность коры надпочечников
• E27.8 - Другие уточненные нарушения надпочечников
• E35.1 - Нарушения надпочечников при болезнях, классифицированных в других рубриках
• E89.6 - Гипофункция коры надпочечников, возникшая после медицинских процедур

2. Диагностический алгоритм

Своевременная и точная диагностика является краеугольным камнем успешного ведения пациентов с 1-НН, позволяя предотвратить развитие жизнеугрожающего аддисонического криза. Диагностический процесс включает оценку клинической картины, лабораторное подтверждение гормонального дефицита и установление этиологии заболевания. Установленный диагноз является безусловным показанием к немедленному началу заместительной терапии.

2.1. Клиническая картина и физикальное обследование

Клинические проявления 1-НН часто развиваются постепенно и носят неспецифический характер, что затрудняет раннюю диагностику. Важно обращать внимание на сочетание нескольких симптомов, особенно у пациентов из групп риска (с другими аутоиммунными заболеваниями, туберкулезом, ВИЧ-инфекцией).

• **Основные жалобы:**Прогрессирующая усталость, мышечная слабость.
• Необъяснимое снижение веса и потеря аппетита (анорексия).
• Тяга к соленой пище.
• Абдоминальный дискомфорт, тошнота.
• Постуральное головокружение.
• Депрессия, чувство тревоги.
• Тяжелое течение интеркуррентных заболеваний.Ключевые клинические признаки:
• Гиперпигментация: потемнение кожных складок (ладонных линий), слизистых оболочек (десен, щек), рубцов и участков кожи, подверженных трению или инсоляции.
• Артериальная гипотония: включая ортостатическую гипотензию (значительное снижение АД при переходе в вертикальное положение).
• У женщин: отсутствие или поредение лобкового и подмышечного оволосения из-за дефицита надпочечниковых андрогенов.

2.2. Лабораторная диагностика

Лабораторная диагностика является основополагающей для подтверждения диагноза 1-НН.

Шаг 1: Первичное гормональное обследование

• Рекомендация: Исследование уровней общего кортизола и АКТГ в крови, взятой утром (с 6:00 до 10:00).
• **Диагностические критерии:**Диагноз 1-НН подтверждается при: утреннем уровне кортизола < 140 нмоль/л в сочетании с уровнем АКТГ, превышающим верхнюю границу референсного значения в два и более раза.
• Диагноз 1-НН исключается при: утреннем уровне кортизола > 500 нмоль/л.Комментарий эксперта: Важно подчеркнуть, что указанные пороговые значения не являются абсолютными. Различия между методами измерения кортизола (иммуноанализ, масс-спектрометрия) оказывают существенное влияние на результаты, что требует осторожной интерпретации в контексте референсных значений конкретной лаборатории. Кроме того, доказательная база для этих порогов ограничена, так как большинство исследований проводилось не на пациентах с 1-НН. В редких случаях при доказанной 1-НН уровень АКТГ может быть повышен незначительно, не достигая двукратного превышения референса.

Шаг 2: Оценка минералокортикоидной функции

• Рекомендация: Одновременное исследование активности ренина плазмы (или прямого ренина) и уровня альдостерона в крови.
• Характерные изменения: Для 1-НН типично сочетание повышенного уровня ренина с низконормальным или сниженным уровнем альдостерона, что отражает дефицит МК и компенсаторную активацию ренин-ангиотензиновой системы.

Шаг 3: Провокационные тесты (при сомнительных результатах)

• Показания: Проведение стимуляционных тестов необходимо в случаях, когда результаты базовых гормональных исследований неоднозначны (например, уровень кортизола находится в "серой зоне" между 140 и 500 нмоль/л).
• **Методы:**Тест со стимуляцией АКТГ (Синактеном): "Золотой стандарт" диагностики. Оценивается уровень кортизола в крови до и после введения синтетического аналога АКТГ.
• Инсулинотолерантный тест (ИТТ): Проводится в условиях стационара. Индуцированная гипогликемия является мощным стрессовым стимулом для всей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.Диагностический порог: Пиковый уровень кортизола > 500 нмоль/л в ходе любого из этих тестов позволяет исключить надпочечниковую недостаточность.

2.3. Установление этиологии заболевания

После лабораторного подтверждения диагноза 1-НН следующим обязательным шагом является установление ее причины.

1. Исследование на антитела к СУР21А2 (АТ к 21-гидроксилазе): Положительный результат является специфическим маркером и подтверждает аутоиммунный генез заболевания. Это наиболее частая причина 1-НН.
2. При отрицательных АТ к СУР21А2 у мужчин: Рекомендуется исследование уровня длинноцепочечных жирных кислот (ДЦЖК) в крови для исключения адренолейкодистрофии (АЛД) — серьезного Х-сцепленного генетического заболевания.
3. При отрицательных результатах предыдущих тестов: Показано проведение КТ или МРТ надпочечников. Эти методы позволяют выявить структурные изменения, такие как атрофия, гиперплазия, кальцинаты (характерны для туберкулеза), инфильтративные заболевания, метастазы или кровоизлияния.

3. Лечение хронической первичной надпочечниковой недостаточности

Целью заместительной терапии является максимально точная имитация физиологического ритма секреции гормонов для обеспечения высокого качества жизни, предотвращения острых кризов и минимизации рисков, связанных с хронической передозировкой препаратов. Неадекватная терапия или воздействие сильных стрессовых факторов могут спровоцировать развитие аддисонического криза, требующего неотложной медицинской помощи.

3.1. Заместительная терапия глюкокортикоидами (ГК)

• Препараты и дозы: Препаратами выбора являются гидрокортизон (суточная доза 15–25 мг) или кортизон (суточная доза 20–35 мг). Рекомендуется разделять суточную дозу на 2-3 приема, с приемом наибольшей дозы утром сразу после пробуждения, а последующих — в середине дня и/или ранним вечером.
• **Альтернативные препараты:**Преднизолон (суточная доза 3–5 мг) может рассматриваться как альтернатива, особенно у пациентов с низкой приверженностью к многократному режиму приема препаратов.Предостережение:
• Не рекомендуется использовать дексаметазон для рутинной заместительной терапии. Его длительный период полувыведения и отсутствие минералокортикоидной активности значительно повышают риск хронической передозировки и развития ятрогенного синдрома Иценко-Кушинга.Мониторинг:
• Адекватность дозы ГК оценивается исключительно по клиническим признакам. Врач должен обращать внимание на динамику веса, уровень артериального давления, наличие слабости, отеков, бессонницы или других симптомов избытка или дефицита ГК. Рутинное исследование уровня кортизола или АКТГ в крови для контроля терапии нецелесообразно, так как их уровни могут оставаться повышенными даже при адекватном лечении и не коррелируют с клиническим состоянием пациента.

3.2. Заместительная терапия минералокортикоидами (МК)

• **Препарат и дозы:**Препаратом выбора является флудрокортизон.
• Стартовая суточная доза обычно составляет 50–100 мкг (0,05–0,1 мг) один раз в день.
• Пациентам рекомендуется не ограничивать потребление поваренной соли.Мониторинг: Адекватность терапии МК оценивается на основании комплексных данных:
• Клинические критерии: Отсутствие тяги к соленой пище, отсутствие ортостатической гипотензии и периферических отеков.
• Лабораторные критерии: Нормальные уровни натрия и калия в сыворотке крови.
• Дополнительно: Уровень ренина плазмы, который должен находиться в верхнем диапазоне референсных значений, является полезным маркером компенсации.Тактика при артериальной гипертензии: Если у пациента на фоне терапии развивается или усугубляется артериальная гипертензия, в первую очередь следует уменьшить дозу флудрокортизона. Только в случае, если артериальное давление остается повышенным после коррекции дозы МК, следует назначать гипотензивную терапию.

3.3. Ведение беременности

• Коррекция дозы ГК: Во время беременности потребность в ГК возрастает. Рекомендуется повышение суточной дозы гидрокортизона на 20–40%, особенно в третьем триместре (начиная с 24-й недели).
• Ведение родов: Роды являются значительным физиологическим стрессом. Показано парентеральное введение стрессовой дозы гидрокортизона:100 мг гидрокортизона внутривенно болюсно в начале активной родовой деятельности.
• Далее — 200 мг в сутки в виде непрерывной внутривенной инфузии до завершения родов.

4. Аддисонический криз: неотложная помощь

Аддисонический криз (АК) — это острое, жизнеугрожающее состояние, требующее экстренной медицинской помощи. Лечение должно быть начато незамедлительно при клиническом подозрении, не дожидаясь результатов лабораторного подтверждения диагноза. Своевременное купирование криза и последующая стабилизация состояния позволяют перейти к долгосрочному ведению пациента и профилактике рецидивов.

4.1. Клинические признаки и триггеры

Клиническая картина аддисонического криза характеризуется быстрым нарастанием симптомов:

• Выраженная артериальная гипотензия, вплоть до рефрактерного шока.
• Сильные боли в животе, тошнота, неукротимая рвота (клиника "острого живота").
• Лихорадка.
• Нарушения сознания: спутанность, сопор, кома. Наиболее частыми триггерами являются инфекционные заболевания (особенно желудочно-кишечные и респираторные), травмы, хирургические вмешательства, а также неадекватная коррекция дозы ГК в стрессовых ситуациях.

4.2. Алгоритм неотложной терапии

Лечебные мероприятия должны проводиться одновременно и в максимально короткие сроки. Немедленное парентеральное введение ГК:

• **Гидрокортизон 100 мг внутривенно болюсно.**Дальнейшая терапия ГК:
• Продолжить инфузию гидрокортизона в дозе 200 мг в сутки. Препарат можно вводить либо в виде непрерывной внутривенной инфузии, либо болюсно по 50 мг каждые 6 часов.Инфузионная терапия:
• Начать быструю инфузию 1000 мл 0,9% раствора натрия хлорида в течение первого часа. Дальнейший объем и скорость инфузии определяются состоянием гемодинамики, степенью дегидратации и уровнем натрия.Мониторинг:
• Необходим постоянный контроль гемодинамических показателей (АД, ЧСС).
• Частое (ежедневно или чаще, по показаниям) исследование уровней натрия, калия и глюкозы в крови.Снижение дозы:
• После стабилизации состояния пациента (нормализация АД, улучшение самочувствия) дозу парентерального гидрокортизона снижают. На следующий день после купирования криза продолжают введение 200 мг/сутки, далее дозу ежедневно уменьшают примерно на 30% (150 мг, 100 мг, 75 мг, далее 50 мг) с последующим переходом на пероральный прием поддерживающих доз.

5. Долгосрочное ведение и обучение пациентов

Основная цель долгосрочного ведения — минимизация риска повторных кризов и поддержание высокого качества жизни. Это достигается через адекватную коррекцию терапии в различных жизненных ситуациях и, что не менее важно, через всестороннее обучение пациента принципам самоуправления своим заболеванием.

5.1. Профилактика аддисонических кризов (Правила коррекции дозы)

Пациенты и их лечащие врачи должны четко понимать правила увеличения дозы ГК при интеркуррентных заболеваниях и стрессе.

• **При лихорадке:**При температуре тела > 38°С — увеличить пероральную суточную дозу гидрокортизона в 2 раза.
• При температуре тела > 39°С — увеличить дозу в 3 раза.
• Возврат к обычной дозе осуществляется после нормализации температуры.При гастроэнтерите (рвота, диарея):
• Так как пероральный прием препаратов невозможен или их всасывание нарушено, необходимо немедленно перейти на парентеральное введение гидрокортизона (например, 100 мг внутримышечно в сутки, разделенные на несколько инъекций).При малых хирургических вмешательствах (например, эндоскопия, стоматологические процедуры):
• Ввести 25-50 мг гидрокортизона внутримышечно за 1-2 часа до процедуры.При больших хирургических вмешательствах (под общим наркозом):
• Ввести 100 мг гидрокортизона внутривенно непосредственно перед началом операции.
• Далее продолжать введение в дозе 200 мг в сутки до стабилизации состояния, с последующим постепенным снижением дозы.

5.2. Обучение пациента и диспансерное наблюдение

Ключевым элементом профилактики кризов является обучение пациента. Каждый пациент с 1-НН должен быть обучен следующим правилам:

• Необходимость и техника самостоятельного парентерального (внутримышечного) введения гидрокортизона в экстренных ситуациях (например, при травме, рвоте).

• Обязательное ношение идентификационной карточки, медицинского браслета или кулона с указанием диагноза и необходимости введения ГК в экстренной ситуации.

• Постоянное наличие при себе ампулы с инъекционной формой ГК и шприца. План диспансерного наблюдения:

• Периодичность: Плановый осмотр врачом-эндокринологом должен проводиться не реже 1 раза в год.

• Цели осмотра: Клиническая оценка адекватности заместительной терапии (вес, АД, самочувствие), обсуждение эпизодов ухудшения состояния, повторный инструктаж по правилам коррекции дозы.

• Скрининг: У пациентов с аутоиммунным генезом 1-НН необходимо проводить ежегодное обследование для раннего выявления сопутствующей аутоиммунной патологии. Высокий риск развития других аутоиммунных нарушений диктует необходимость проактивного скрининга, который должен включать:Аутоиммунные заболевания щитовидной железы (АЗЩЖ) и сахарный диабет 1 типа (СД1): Учитывая высокую распространенность (АЗЩЖ у ~50% женщин и 25% мужчин; СД1 у ~10-15%), ежегодно исследовать уровень ТТГ, глюкозы и гликированного гемоглобина.

• Аутоиммунный гастрит и дефицит витамина B12: Ежегодно выполнять развернутый общий анализ крови и определять уровень витамина B12. При подозрении на дефицит рекомендуется расширенное обследование (гомоцистеин, метилмалоновая кислота, АТ к париетальным клеткам желудка и внутреннему фактору Кастла).

• Гипопаратиреоз: Ежегодно исследовать уровни общего кальция и альбумина в крови (с расчетом альбумин-скорректированного кальция).

• Преждевременная недостаточность яичников: Женщин следует информировать о риске (8-20%). Для оценки овариального резерва рекомендовано ежегодное исследование уровня антимюллерова гормона в крови.

• Дефицит витамина D: Учитывая высокую распространенность, рекомендовано ежегодное исследование уровня 25-ОН витамина D в крови.

• Целиакия: При появлении клинических симптомов показано исследование антител к тканевой трансглютаминазе и общего IgA.