Острый лимфобластный лейкоз

1.0 Общая информация о заболевании

1.1 Вводный анализ: Определение и эпидемиология

Стратегическая важность точного определения и глубокого понимания эпидемиологии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), лимфобластной лимфомы (ЛБЛ) и острого лейкоза неоднозначной линейности (ОЛНЛ) не может быть переоценена. Эти аспекты формируют основу для правильной маршрутизации пациентов, адекватной оценки масштаба проблемы в детской онкологии и разработки эффективных протоколов лечения. Корректная дифференциальная диагностика на начальном этапе напрямую влияет на выбор терапевтической тактики и, как следствие, на прогноз для пациента.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — это злокачественное заболевание кроветворной системы, которое характеризуется неконтролируемой пролиферацией опухолевого клона из клеток-предшественников лимфоидной линии. Диагноз устанавливается, когда эти опухолевые клетки составляют не менее 25% от всех ядерных клеточных элементов костного мозга. Заболевание имеет тенденцию к распространению в различные органы и системы, включая лимфоидную ткань, центральную нервную систему (ЦНС) и яички.

Лимфобластная лимфома (ЛБЛ) представляет собой злокачественное новообразование из предшественников Т- или В-лимфоцитов, при котором поражение костного мозга либо отсутствует, либо ограничено (<25% бластных клеток). Несмотря на то, что ОЛЛ и ЛБЛ часто рассматриваются как разные проявления одного заболевания, анализ экспрессии генов выявил четкие различия между Т-клеточными вариантами этих нозологий. Различия в сигнальных путях, регулирующих рост клеток, частично объясняют разницу в клинических проявлениях, что оправдывает рассмотрение ЛБЛ как отдельной клинической единицы.

Острый лейкоз неоднозначной линейности (ОЛНЛ) — это биологически гетерогенная группа острых лейкозов, которые либо демонстрируют признаки нескольких линий гемопоэза одновременно (острый лейкоз со смешанным фенотипом, ОЛСФ), либо не имеют четких маркеров какой-либо одной линии дифференцировки (острый недифференцированный лейкоз, ОНЛ).

ОЛЛ является самым частым онкологическим заболеванием детского возраста, составляя около 25% всех злокачественных опухолей у пациентов до 18 лет. Заболеваемость оценивается примерно в 4 случая на 100 000 детского населения, с пиком в возрасте 2–5 лет. Мальчики болеют несколько чаще девочек. На долю ЛБЛ приходится около 20–25% всех неходжкинских лимфом у детей, а ОЛНЛ является редким вариантом, составляя от 1% до 5% всех случаев острых лейкозов в педиатрической практике.

Патогенез ОЛЛ основан на мутации стволовой кроветворной клетки, которая теряет способность к нормальной дифференцировке и приобретает аномальные характеристики пролиферации и апоптоза. Этот мутантный клон быстро вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, что приводит к развитию анемии, гранулоцитопении и тромбоцитопении. В дальнейшем опухолевые клетки могут инфильтрировать различные органы и ткани, такие как селезенка, печень, лимфоузлы и ЦНС, обусловливая экстрамедуллярные проявления болезни.

Четкое разграничение этих заболеваний на основе морфологических, иммунофенотипических и генетических характеристик является первым и ключевым шагом к выбору адекватной терапевтической стратегии.

1.2 Классификация

Современная классификация ОЛЛ/ЛБЛ и ОЛНЛ, основанная на рекомендациях Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), является краеугольным камнем для стратификации пациентов по группам риска и выбора персонализированной терапевтической тактики. С развитием молекулярно-генетических методов количество прогностически значимых вариантов заболевания неуклонно расширяется, что требует все более точной диагностики.

1. ОЛЛ/ЛБЛ из В-клеток предшественников (ВП-ОЛЛ/В-ЛБЛ)

• Без специфических характеристик (NOS)

• **Цитогенетические подгруппы:**t(9;22)(q34;q11.2); BCR::ABL1 (Ph-позитивный ОЛЛ)

• t(v;11q23); перестройка KMT2A (ранее MLL)

• t(12;21)(p13;q22.1), ETV6::RUNX1 (ранее TEL-AML)

• с гипердиплоидией

• с гиподиплоидией

• t(5;14)(q31.1;q32.1); IGH::IL3

• t(1;19)(q23;p13.3), TCF3::PBX1

• t(17;19)(q22;p13), TCF3::HLF

• BCR::ABL1-подобный (Ph-подобный) ОЛЛ

• iAMP21 (внутрихромосомная амплификация части 21 хромосомы)

• ETV6::RUNX1-подобный ОЛЛ

• ОЛЛ/ЛБЛ с другими определенными генетическими аномалиями 2. ОЛЛ/ЛБЛ из Т-клеток предшественников (Т-ОЛЛ/Т-ЛБЛ)

• Без специфических характеристик (NOS)

• ОЛЛ из ранних Т-клеток-предшественников (ETP-ALL) 3. Острый лейкоз неоднозначной линейности (ОЛНЛ) Классификация ОЛНЛ постоянно совершенствуется, и современные подходы ВОЗ и Международного консенсуса (ICC) выделяют варианты, определяемые как генетически, так и иммунофенотипически.

Сложность данной классификации подчеркивает необходимость комплексного диагностического подхода, позволяющего точно идентифицировать каждый из подтипов заболевания для назначения наиболее эффективного лечения.

2.0 Диагностика и стратификация риска

2.1 Вводный анализ: Принципы диагностического подхода

Целью диагностического процесса является не только морфологическая и иммунологическая верификация диагноза, но и сбор полного набора прогностических факторов. Эти данные — возраст пациента, количество лейкоцитов, наличие специфических генетических аномалий и ответ на начальную терапию — лежат в основе стратификации пациентов по группам риска. Именно эта стратификация определяет интенсивность последующей программной химиотерапии. Учитывая агрессивное течение заболевания, диагностический период для выполнения основных исследований не должен превышать 2 суток.

Критерии установления диагноза четко определены:

• ОЛЛ и ОЛНЛ: Диагноз устанавливается при обнаружении в костном мозге ≥25% бластных клеток. Линейная принадлежность (лимфоидная, смешанная или неопределенная) уточняется с помощью цитохимических, иммунофенотипических и молекулярно-генетических исследований.
• ЛБЛ: Диагноз устанавливается на основании патолого-анатомического исследования биопсийного материала из лимфатического узла или другого очага поражения, которое выявляет инфильтрацию опухолевыми лимфобластами. При этом содержание бластных клеток в костном мозге не превышает 25%. После установления диагноза начинается последовательный процесс всестороннего обследования пациента для оценки распространенности заболевания и общего состояния организма.

2.2 Первичное обследование

Первичная оценка состояния пациента начинается с тщательного сбора жалоб и анамнеза. Клиническая картина ОЛЛ и ОЛНЛ обусловлена инфильтрацией костного мозга и экстрамедуллярным распространением опухоли. Ключевые симптомы включают слабость, лихорадку, боли в костях (оссалгии) и суставах, бледность и геморрагический синдром (кровоточивость, кожные кровоизлияния). При сборе анамнеза важно уточнить наличие сопутствующих заболеваний, недавней лекарственной терапии и эпидемиологического окружения, включая условия проживания и наличие инфекционных заболеваний у родственников. Для ЛБЛ характерны такие проявления, как увеличение лимфоузлов, кашель или одышка при поражении средостения.

Физикальное обследование направлено на уточнение распространенности заболевания и выявление очагов инфекции. В ходе осмотра необходимо:

• Оценить общее физическое состояние, рост и массу тела.
• Тщательно документировать размеры всех пальпируемых групп лимфатических узлов.
• Измерить и зафиксировать размеры печени и селезенки (в сантиметрах ниже края реберной дуги).
• Провести осмотр и пальпацию яичек у мальчиков для оценки их размеров и консистенции.
• Выполнить детальный неврологический осмотр для выявления признаков поражения ЦНС. Данные первичного осмотра являются отправной точкой для назначения углубленных лабораторных и инструментальных исследований, необходимых для окончательного подтверждения диагноза и стадирования.

2.3 Лабораторная диагностика

Лабораторные исследования играют центральную роль в диагностике ОЛЛ. Они позволяют не только верифицировать диагноз и определить иммунофенотипический и генетический вариант лейкоза, но и оценить функциональное состояние жизненно важных органов перед началом интенсивной химиотерапии.

Верификация диагноза и линейной принадлежности

• Гематологические и цитологические исследования: Основой диагностики являются общий (клинический) анализ крови и цитологическое исследование костного мозга (миелограмма). Миелограмма позволяет подтвердить наличие ≥25% бластных клеток. Для получения репрезентативного материала пункция костного мозга должна проводиться как минимум из 3–4 анатомических точек (гребни подвздошных костей). Стернальная пункция у детей недопустима из-за высокого риска осложнений.
• Цитохимическое исследование: Этот метод имеет важное значение для дифференциальной диагностики. Обязательным является проведение реакций на миелопероксидазу и неспецифическую эстеразу. При ОЛЛ активность этих ферментов в бластных клетках отсутствует, что помогает отличить его от острого миелоидного лейкоза.
• Иммунофенотипирование: Многоцветная проточная цитометрия является обязательным и ключевым методом для точного определения линейной принадлежности бластных клеток (В- или Т-линейный ОЛЛ), стратификации на группы риска и последующего мониторинга минимальной остаточной болезни (МОБ). Классификация иммунофенотипических вариантов представлена ниже.
• Таблица: Иммунофенотипическая классификация ОЛЛ по EGIL | В-линейные ОЛЛ (CD19+ и iCD79a+ и/или iСD22+) | | | :--- | :--- | | ВI | CD10‒, iIG‒, sIG‒ | | ВII | CD10+, iIG‒, sIG‒ | | BIII | iIG+, sIG‒ | | BIV | sIG+ | | Т-линейные ОЛЛ (CD7+ и iCD3+) | | | TI | CD2‒, CD5‒, CD1a‒, ТкР‒ | | TII | CD1a‒, CD2+ и/или CD5+, ТкР‒ | | TIII | CD1a+ | | TIV | CD1a‒, ТкР+ | i – внутриклеточная экспрессия, s – поверхностная экспрессия
• Для диагностики острых лейкозов со смешанным фенотипом (ОЛСФ) используются строгие критерии, основанные на экспрессии маркеров разных линий гемопоэза.
• Таблица: Критерии диагностики ОЛСФ (ВОЗ) | Линия | Критерий | | :--- | :--- | | В-линия | Яркая экспрессия CD19 и как минимум одного из: CD10, CD22, iCD79a ИЛИ слабая экспрессия CD19 и яркая экспрессия как минимум двух из: CD10, CD22, iCD79a | | Т-линия | Цитоплазматическая экспрессия CD3 (определенная методом проточной цитометрии) | | Миелоидная линия | Миелопероксидаза (определенная любым методом) ИЛИ не менее двух моноцитарных антигенов (CD11c, CD64, CD14, лизоцим) |

Цитогенетические и молекулярно-генетические исследования

Эти исследования абсолютно необходимы для стратификации риска и выбора таргетной терапии. Ключевые генетические аномалии, имеющие клиническое значение, включают:

• t(9;22)(q34;q11)/BCR::ABL1 (Филадельфийская хромосома, Ph+)
• Перестройки гена KMT2A
• t(12;21)(p13;q22)/ETV6::RUNX1
• Высокая гипердиплоидия (более 50 хромосом)
• Гипоплоидный кариотип
• Внутрихромосомная амплификация хромосомы 21 (iAMP21)
• BCR-ABL1-подобный ОЛЛ
• Делеция гена IKZF1

Оценка поражения ЦНС

Исследование ликвора путем спинномозговой пункции является обязательной процедурой для исключения нейролейкемии. Пункция должна проводиться опытным врачом под общей анестезией для минимизации риска травмы и заноса бластных клеток из периферической крови. Статус ЦНС классифицируется следующим образом:

1. CNS1: Отсутствие лейкемических клеток в нетравматичном ликворе (<10 эритроцитов/мкл).
2. CNS2: Менее 10 лейкоцитов/мкл в нетравматичном ликворе, но с возможным наличием лейкемических клеток.
3. CNS3: ≥10 лейкоцитов/мкл в нетравматичном ликворе, наличие лейкемических клеток после цитоцентрифугирования.
4. TLP+: Травматичная пункция с примесью лейкемических клеток.
5. TLP-: Травматичная пункция без примеси лейкемических клеток.

Биохимические и коагулологические исследования

Биохимический анализ крови (мочевина, креатинин, АЛТ, АСТ, ЛДГ, электролиты) предоставляет информацию о функции почек, печени и риске развития синдрома лизиса опухоли. Коагулограмма (АЧТВ, протромбиновое время, фибриноген) необходима для оценки рисков кровотечений и тромбозов, которые являются частыми осложнениями как самого заболевания, так и его лечения.

Совокупность лабораторных данных позволяет перейти к инструментальным методам диагностики для оценки экстрамедуллярного распространения болезни.

2.4 Инструментальная диагностика

Инструментальные методы играют ключевую роль в стадировании заболевания, оценке вовлечения экстрамедуллярных очагов (средостение, ЦНС, органы брюшной полости) и выявлении сопутствующей патологии, которая может повлиять на тактику лечения.

• Рентгенография и КТ органов грудной клетки: Эти исследования являются обязательными для выявления и точной оценки размеров опухолевой массы в средостении, что особенно часто встречается при Т-ОЛЛ и Т-ЛБЛ. КТ также необходима для исключения грибкового или бактериального поражения легких перед началом химиотерапии.
• УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза: Применяется для оценки размеров печени, селезенки, лимфатических узлов и других органов, а также для выявления сопутствующей патологии. У мальчиков УЗИ используется для оценки состояния яичек.
• КТ/МРТ головного мозга: Проводятся для исключения или подтверждения поражения ЦНС, особенно при наличии неврологической симптоматики.
• ПЭТ/КТ: Является важным методом при ЛБЛ для первоначального стадирования и оценки ответа на терапию. Позитивные результаты ПЭТ/КТ после индукции с высокой вероятностью указывают на наличие жизнеспособной опухолевой ткани.
• ЭКГ и Эхо-КГ: Оценка функции сердца является обязательной до начала и в процессе терапии, особенно при использовании кардиотоксичных препаратов, таких как антрациклины. Это позволяет своевременно выявлять и корректировать возможные кардиологические осложнения. Совокупность данных, полученных в ходе клинического, лабораторного и инструментального обследования, позволяет сформировать полную картину заболевания, точно определить группу риска и перейти к планированию индивидуализированной программной терапии.

3.0 Программная терапия острого лимфобластного лейкоза

3.1 Вводный анализ: Принципы и цели лечения

Фундаментальные принципы современной терапии ОЛЛ у детей основаны на риск-стратифицированном подходе, который предполагает разную интенсивность лечения в зависимости от прогностических факторов. Лечение проводится строго по стандартизированным многоцентровым протоколам и преследует две основные цели: эрадикацию опухолевого клона и восстановление нормального кроветворения для достижения длительной бессобытийной выживаемости. Неукоснительное соблюдение доз, сроков и комбинаций препаратов является залогом успеха.

Программная терапия состоит из нескольких последовательных фаз:

• Индукция ремиссии: Цель — максимально быстрое и существенное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии (<5% бластов в костном мозге).
• Консолидация ремиссии: Направлена на закрепление достигнутого эффекта и дальнейшее уменьшение числа остаточных лейкемических клеток.
• Поддерживающая терапия: Длительная, менее интенсивная цитостатическая терапия, направленная на уничтожение возможного остаточного опухолевого клона и предотвращение рецидива. В Российской Федерации основными протоколами лечения являются ALL-MB-2015 и ALL IC-BFM 2002 для ОЛЛ, а также LBL-2018 для ЛБЛ. Для пациентов с ОЛНЛ, ввиду отсутствия стандартов, применяются протоколы для лечения ОЛЛ.

3.2 Лечение по протоколу ALL-MB 2015: Стратификация и терапевтические планы

Протокол ALL-MB 2015 предполагает стратификацию пациентов на терапевтические группы на основе иммунофенотипа, возраста, инициального лейкоцитоза, цитогенетических маркеров и раннего ответа на терапию.

• **ОЛЛ из В-клеток-предшественников (ВП-ОЛЛ):**Группа "1221-SR" (стандартный риск): Пациенты с t(12;21), лейкоциты <30×10⁹/л, селезенка <4 см, статус ЦНС I/II.
• Группа "1221-IR" (промежуточный риск): Пациенты с t(12;21) и хотя бы одним из следующих признаков: лейкоциты ≥30×10⁹/л, селезенка ≥4 см, статус ЦНС III.
• Группа "A" (стандартный риск): Возраст <15 лет, без t(12;21), лейкоциты <30×10⁹/л, селезенка <4 см, статус ЦНС I/II.
• Группа "B" (промежуточный риск): Возраст <15 лет, без t(12;21) и хотя бы одним из следующих признаков: лейкоциты ≥30×10⁹/л, селезенка ≥4 см, статус ЦНС III.
• Группа "C": Пациенты в возрасте ≥15 лет.
• Группа "D1": Пациенты с инициальным лейкоцитозом ≥100×10⁹/л (кроме t(12;21)).
• Группа "D2": Пациенты с перестройками гена KMT2A.
• Группа "E" (высокий риск): Пациенты с t(17;19), iAMP21, гипоплоидией, мутациями ТР53, а также пациенты других групп без достижения ремиссии на 36 день терапии.
• Группа "F": Пациенты с Ph-позитивным ОЛЛ (t(9;22); BCR-ABL1) или BCR-ABL1-подобным ОЛЛ (перестройки ABL-класса).Т-линейный ОЛЛ (Т-ОЛЛ):
• Группа "T-LR" (низкий риск): Иммунофенотип «CD1a+, TCR‒», лейкоциты <500×10⁹/л и хороший ответ на терапию на 8, 15 и 36 дни.
• Группа "T-IR" (промежуточный риск): Иммунофенотип «СD1a+, TCR+» или «CD1a‒, TCR‒» и хороший ответ на 15 и 36 дни.
• Группа "T-HR" (высокий риск): Иммунофенотип «CD1a‒, TCR+» или плохой ответ на терапию в группах T-LR и T-IR. Пациенты групп «А», «В», «1221-SR», «1221-IR» и "D1" получают индукцию, три фазы консолидации и поддерживающую терапию. Краниальное облучение (12 Гр) предусмотрено для пациентов группы «В» в возрасте ≥10 лет, группы «D1», группы «F», а также для пациентов с инициальным поражением ЦНС (статус CNS III). Пациенты групп высокого риска ("E", "T-HR") получают интенсивную блочную химиотерапию с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

3.3 Основные курсы химиотерапии

Неукоснительное соблюдение доз, сроков и комбинаций препаратов является залогом эффективности лечения. Ниже представлены ключевые компоненты терапии по протоколу ALL-MB 2015.

• **Индукция (дни 1-36)**Дексаметазон: 6 мг/м²/сутки per os (дни 1-28).
• Пэгаспаргаза: 1 000 Ед/м² в/в на 3-й день (на 5-й день для группы D1).
• Винкристин: 1,5 мг/м² (max 2 мг) в/в на 8, 15, 22, 29, 36 дни.
• Даунорубицин: 45 мг/м² в/в на 8 и 22 дни (второе введение для групп А и 1221-SR только при >10% бластов на 15 день).
• Интратекальная терапия (метотрексат, цитарабин, преднизолон) вводится на 1, 8, 15, 22, 29, 36 дни. Дозы зависят от возраста: | Возраст | Метотрексат (мг) | Цитарабин (мг) | Преднизолон (мг) | |:---|:---:|:---:|:---:| | Менее 1 года | 6 | 20 | 4 | | 1–2 года | 8 | 30 | 6 | | 2–3 года | 10 | 40 | 8 | | Старше 3 лет | 12 | 50 | 10 |Консолидация 1, 2, 3 Каждая фаза консолидации включает реиндукционный блок и последующий 6-недельный курс.
• **6-недельный курс:**Меркаптопурин: 50 мг/м²/сутки per os ежедневно.
• Метотрексат: 30 мг/м² в/м еженедельно.
• Аспарагиназа/пэгаспаргаза: в/м еженедельно/1 раз в 2 недели.Реиндукционный блок:
• Дексаметазон: 6 мг/м²/сутки per os (10 дней).
• Винкристин: 1,5 мг/м² (max 2 мг) в/в (2 введения).
• Даунорубицин: 30 мг/м² в/в (вводится по графику в зависимости от группы риска).Протокол Ib (для Т-ОЛЛ) Этот курс проводится после индукции и включает Циклофосфамид, Цитарабин и Меркаптопурин.Терапия высокого риска (блоки F1, F2, HR-1, HR-2, HR-5, HR-6) Это интенсивные короткие курсы, включающие комбинации высокодозных препаратов:
• Блок F1: Дексаметазон, Винкристин, Метотрексат (5 г/м²), Пэгаспаргаза.
• Блок F2: Дексаметазон, Винкристин, Цитарабин (2 г/м²), Пэгаспаргаза.
• Блок HR-1: Комбинация F1 и F2 с добавлением Циклофосфамида.
• Блок HR-2: Дексаметазон, Метотрексат, Пэгаспаргаза, Винкристин, Ифосфамид, Даунорубицин.
• Блок HR-5 (терапия 2-й линии): Дексаметазон, Клофарабин (52 мг/м²), Циклофосфамид, Этопозид.
• Блок HR-6 (терапия 2-й линии для Т-ОЛЛ): Дексаметазон, Неларабин (1400 мг/м²), Цитарабин, Циклофосфамид.

3.4 Особенности терапии специфических подгрупп

Наличие определенных генетических маркеров или рефрактерность к стандартной терапии требует применения таргетных и иммунотерапевтических подходов для повышения эффективности лечения.

• Ph-позитивный ОЛЛ (t(9;22)): Терапия этой группы высокого риска включает стандартную химиотерапию с обязательным добавлением ингибиторов тирозинкиназы (ТКИ), начиная с 15-го дня индукции. Препаратом первой линии является иматиниб. В случае рефрактерности или непереносимости возможен переход на ТКИ 2-го (дазатиниб) и 3-го (понатиниб) поколений.
• BCR-ABL1-подобный ОЛЛ: Для подгруппы пациентов с мутациями в генах ABL-класса (ABL1, ABL2, PDGFRB, CSF1R) показано добавление ТКИ (иматиниб или дазатиниб) к стандартной химиотерапии для таргетного воздействия на активированные сигнальные пути.
• Иммунотерапия Блинатумомабом: Применение биспецифического антитела блинатумомаба показано пациентам с ВП-ОЛЛ в следующих случаях:При наличии минимальной остаточной болезни (МОБ) после индукционной терапии с целью ее элиминации.
• В случаях невозможности проведения стандартной химиотерапии из-за развития тяжелой токсичности или инфекционных осложнений.
• Стандартная дозировка для детей весом до 45 кг: 5 мкг/м²/сутки в течение 7 дней, затем 15 мкг/м²/сутки в течение 21 дня в виде непрерывной инфузии.Профилактика и лечение нейролейкемии: Этот аспект является обязательным компонентом терапии. Он включает регулярное интратекальное введение химиопрепаратов (метотрексат, цитарабин, преднизолон) на всех этапах лечения. Краниальное облучение применяется только у ограниченной группы пациентов высокого риска (например, с инициальным поражением ЦНС) из-за риска отдаленных побочных эффектов. Современные подходы, сочетающие химио-, таргетную и иммунотерапию, позволяют значительно улучшить результаты лечения даже в самых неблагоприятных подгруппах пациентов. Однако тактика ведения при рецидивах требует еще более сложных и передовых методов.

4.0 Терапия рецидивов и передовые методы лечения

4.1 Вводный анализ: Подходы к лечению рецидивов

Рецидив ОЛЛ представляет собой серьезный клинический вызов, требующий немедленной смены терапевтической стратегии. Подход к лечению рецидива основан на времени его возникновения (ранний или поздний) и локализации (костномозговой, экстрамедуллярный или комбинированный). Терапия второй линии включает использование специализированных противорецидивных протоколов и передовых методов, таких как клеточная и иммунотерапия, с целью достижения второй ремиссии и последующей ее консолидации, как правило, с помощью трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Таблица: Определение стратегической группы от S1 до S4 | Время | Тип ОЛЛ | Изолированный экстрамедуллярный | Комбинированный КМ | Изолированный КМ | |:---:|:---:|:---:|:---:|:---:| | Очень ранний | ВП-ОЛЛ | S2 | S4 | S4 | | | Т-ОЛЛ | S2 | S4 | S4 | | Ранний | ВП-ОЛЛ | S2 | S2 | S3 | | | Т-ОЛЛ | S2 | S4 | S4 | | Поздний | ВП-ОЛЛ | S1 | S2 | S2 | | | Т-ОЛЛ | S1 | S4 | S4 |

Таблица: Классификация рецидивов по времени возникновения | Время возникновения | После первичного диагноза | После окончания первичной терапии | | :--- | :--- | :--- | | Поздний | > 30 месяцев | ≥ 6 месяцев | | Ранний | ≥ 18 - 30 месяцев | < 6 месяцев | | Очень ранний | < 18 месяцев | < 6 месяцев |

Таблица: Классификация рецидивов по месту возникновения | | Костный мозг < 5% бластов | Костный мозг 5-25% бластов | Костный мозг ≥ 25% бластов | | :--- | :--- | :--- | :--- | | Экстрамедуллярный: нет | Нет рецидива | Требует наблюдения | Изолированный костномозговой | | Экстрамедуллярный: да | Изолированный экстрамедуллярный | Комбинированный | Комбинированный |

Общая тактика лечения рецидивов включает применение интенсивных противорецидивных протоколов (например, ALL-REZ BFM), направленных на достижение второй ремиссии. Важнейшим компонентом является локальный контроль очагов рецидива, который может включать облучение (например, ЦНС) или хирургическое вмешательство (орхиэктомия при тестикулярном рецидиве). Достижение второй ремиссии, особенно МОБ-негативной, является предпосылкой для применения инновационных методов терапии.

4.2 Передовые терапевтические опции

• CAR-T терапия: Терапия Т-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR-T) представляет собой революционный метод клеточной иммунотерапии. Суть метода заключается в генетической модификации собственных Т-лимфоцитов пациента, в результате чего они начинают экспрессировать на своей поверхности рецептор (CAR), способный распознавать и уничтожать опухолевые клетки (чаще всего с антигеном CD19). Эта технология является высокоэффективным и перспективным методом лечения рефрактерных и рецидивных форм В-линейного ОЛЛ, позволяя достигать полной ремиссии у 70-90% пациентов.
• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК): Аллогенная ТГСК (от донора) остается ключевым методом консолидации ремиссии у пациентов с высоким риском последующего рецидива.**Показания к алло-ТГСК в первой ремиссии:**Пациенты, изначально стратифицированные в группу высокого риска (например, с неблагоприятными генетическими маркерами, такими как перестройка KMT2A).
• Пациенты с плохим ответом на индукционную терапию (отсутствие ремиссии или персистенция МОБ).Показания к алло-ТГСК при рецидивах:
• Проведение ТГСК является обязательным для всех пациентов с ранними рецидивами после достижения второй ремиссии.
• Для пациентов с поздними рецидивами решение о ТГСК принимается в зависимости от ответа на противорецидивную терапию и уровня МОБ.При отсутствии HLA-идентичного родственного донора рассматриваются альтернативные источники стволовых клеток, включая гаплоидентичного (частично совместимого) донора или пуповинную кровь. Для успешной реализации всех этапов лечения, от индукции до передовых методов, абсолютно необходимой является качественная сопроводительная терапия.

5.0 Сопроводительная терапия и управление осложнениями

5.1 Вводный анализ: Краеугольный камень успешного лечения

Адекватная сопроводительная терапия является не вспомогательным, а обязательным и неотъемлемым компонентом лечения острого лимфобластного лейкоза. Ее основная задача — позволить безопасно провести интенсивную химиотерапию, минимизировать риск жизнеугрожающих осложнений и поддержать качество жизни пациента. Комплексный подход к сопроводительной терапии включает профилактику и лечение инфекций, управление метаболическими и гемостатическими нарушениями, а также контроль побочных эффектов цитостатиков.

В данном разделе будут рассмотрены ключевые направления сопроводительной терапии: обеспечение венозного доступа, профилактика синдрома лизиса опухоли, управление инфекционными и коагулопатическими осложнениями, противорвотная, трансфузионная и нутритивная поддержка.

5.2 Ключевые направления сопроводительной терапии

• Обеспечение венозного доступа: На период интенсивной терапии обязательна установка центрального венозного катетера (ЦВК) или имплантируемой порт-системы. Это обеспечивает надежный и безопасный доступ для введения химиопрепаратов, инфузионной терапии, компонентов крови и частого забора анализов, минимизируя дискомфорт для ребенка.
• Профилактика и лечение синдрома лизиса опухоли (СОЛ): Этот комплекс метаболических нарушений возникает из-за массивного распада опухолевых клеток в начале терапии. Ключевые меры профилактики включают:Интенсивная гидратация: Инфузионная терапия в объеме 3000 мл/м²/сутки для поддержания высокого диуреза.
• Защелачивание мочи: Введение гидрокарбоната натрия для повышения растворимости мочевой кислоты.
• Применение аллопуринола: Назначается для снижения образования мочевой кислоты.Профилактика и лечение инфекций: Инфекции являются одной из главных причин заболеваемости и смертности.
• Профилактика пневмоцистной пневмонии: Обязательное назначение препарата ко-тримоксазол 3 раза в неделю на протяжении всего периода лечения.
• Фебрильная нейтропения: При повышении температуры на фоне низкого числа нейтрофилов (< 0,5×10⁹/л) требуется немедленное начало эмпирической антибактериальной терапии широкого спектра действия.Управление коагулопатией: Применение аспарагиназы сопряжено с риском развития тромботических и геморрагических осложнений из-за снижения уровня белков свертывающей и противосвертывающей систем.
• При снижении активности антитромбина III показана его заместительная терапия для профилактики тромбозов.
• При развитии венозных тромбозов проводится антикоагулянтная терапия препаратами низкомолекулярного гепарина.Профилактика тошноты и рвоты: Перед каждым курсом химиотерапии оценивается его эметогенный потенциал. Назначаются современные противорвотные препараты (группа A04A) для предотвращения и контроля тошноты и рвоты.Трансфузионная поддержка: Переливание компонентов крови (эритроцитарной массы, тромбоконцентрата) проводится по строгим показаниям при развитии анемии или тромбоцитопении для коррекции цитопенического синдрома и профилактики кровотечений.Нутритивная поддержка: На фоне лечения у детей часто развивается нутритивная недостаточность. Важна регулярная оценка нутритивного статуса и его своевременная коррекция с помощью специализированного энтерального или парентерального питания. Успешное завершение активной фазы лечения открывает путь к следующему важному этапу — реабилитации и долгосрочному диспансерному наблюдению.

6.0 Реабилитация и диспансерное наблюдение

6.1 Медицинская реабилитация

Реабилитация является неотъемлемой частью лечебного процесса, которая начинается с момента постановки диагноза и продолжается на всех этапах терапии и после ее завершения. Цель реабилитации — максимально полное восстановление физических, психологических и социальных функций пациента, а также его адаптация к жизни после перенесенного заболевания.

Комплексная реабилитация включает в себя:

• Медицинский компонент: Восстановление функций органов и систем, пострадавших от болезни и лечения.
• Психологический компонент: Помощь в преодолении стресса, адаптации к изменениям во внешности и образе жизни.
• Социальный компонент: Поддержка в обучении, профориентации и реинтеграции в общество. В этом процессе участвует мультидисциплинарная команда специалистов, включая реабилитологов, психологов, педагогов, социальных работников, а также врачей узких специальностей (эндокринологов, кардиологов, ортопедов). Успешная реабилитация закладывает основу для качественной жизни и требует пожизненного диспансерного наблюдения.

6.2 Диспансерное наблюдение

Целями диспансерного наблюдения после завершения терапии являются своевременное выявление возможных рецидивов заболевания и мониторинг отдаленных последствий лечения (кардиотоксичность, эндокринные нарушения, вторичные опухоли). Пациент находится под наблюдением врача-гематолога/онколога и педиатра.

График обследований:

Практические рекомендации для пациентов после завершения терапии:

• Вакцинация: Может проводиться в полном объеме, исключая живые вакцины, после окончания поддерживающей терапии и при условии сохранения полной ремиссии.
• Посещение организованных коллективов (школа, детский сад): Не ограничено после окончания поддерживающей терапии, но зависит от эпидемиологической ситуации.
• Физические нагрузки и занятия спортом: Не ограничены при отсутствии патологии опорно-двигательного аппарата или тяжелых сопутствующих заболеваний, развившихся в период лечения. Комплексный характер ведения пациентов, включающий современную диагностику, программную терапию, реабилитацию и пожизненное наблюдение, позволяет добиваться высоких показателей излечения и обеспечивать достойное качество жизни детей, перенесших острый лимфобластный лейкоз.