Острые миелоидные лейкозы

1. Введение: Определение, этиология и эпидемиология ОМЛ

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) представляет собой клональное опухолевое заболевание кроветворной ткани, патогенез которого обусловлен мутацией в клетке-предшественнице гемопоэза. Эта мутация приводит к блоку дифференцировки и неконтролируемой пролиферации незрелых миелоидных клеток, которые вытесняют нормальное кроветворение. Глубокое понимание фундаментальных характеристик ОМЛ является стратегически важным для своевременной диагностики, точной стратификации рисков и выбора оптимальной терапевтической тактики для каждого пациента.

В большинстве случаев конкретная причина возникновения ОМЛ остается неизвестной. Однако установлен ряд предрасполагающих факторов, которые значительно увеличивают риск развития заболевания.

• Ионизирующая радиация и предшествующая терапия. Доказана четкая взаимосвязь между воздействием ионизирующей радиации и развитием ОМЛ. Кроме того, химио- и радиотерапия, проводимая по поводу других злокачественных новообразований, является причиной возникновения так называемых вторичных ОМЛ, риск развития которых наиболее высок в период от 2 до 9 лет после завершения лечения.
• Курение. Установлена дозовая зависимость между курением и риском развития ОМЛ, которая особенно очевидна для лиц старше 60 лет.
• Воздействие бензола. Длительное воздействие бензола на организм человека обладает доказанным канцерогенным и лейкемогенным эффектом.
• Генетически обусловленные заболевания. Риск развития ОМЛ повышен при ряде наследственных синдромов, включая синдром Дауна, анемию Фанкони, синдром Ли-Фраумени и тяжелую врожденную нейтропению. Взрослое население заболевает ОМЛ со средней частотой 3-5 случаев на 100 тыс. человек в год. Медиана возраста на момент постановки диагноза составляет 65 лет, при этом заболеваемость резко возрастает у пожилых пациентов. В детской популяции ОМЛ составляет около 20% от всех острых лейкозов, а его заболеваемость оценивается в 0,7–1,2 случая на 100 000 детей в год.

Многообразие этиологических факторов находит отражение в сложной системе классификации заболевания, которая является ключом к определению прогноза и выбору адекватной программы лечения.

2. Классификация и прогностические факторы

Современная классификация ОМЛ, согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) от 2016 года, основана на цитогенетических и молекулярно-генетических особенностях опухолевых клеток. Эти характеристики имеют решающее значение для стратификации пациентов по группам риска и выбора лечебной тактики. Таким образом, точная классификация варианта ОМЛ является фундаментальным условием для реализации персонализированного подхода к лечению.

Ниже представлена обобщенная структура классификации ОМЛ по ВОЗ (2016).

Оценка прогноза при ОМЛ является многофакторным процессом, учитывающим как биологические характеристики опухоли, так и факторы, связанные с лечением.

Факторы, связанные с заболеванием

Клинико-гематологические параметры, такие как лейкоцитоз >100х10⁹/л в дебюте заболевания или недостижение полной ремиссии (ПР) после первого индукционного курса, ассоциированы с неблагоприятным прогнозом.

Одним из важнейших прогностических факторов является кариотип лейкемических клеток. Цитогенетическое исследование позволяет стратифицировать пациентов на три основные прогностические группы, что напрямую влияет на выбор постремиссионной терапии (например, высокодозный цитарабин или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток).

• Благоприятного прогноза: например, t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1, inv(16)(p13.1q22).
• Промежуточного прогноза: например, нормальный кариотип (требующий дальнейшей молекулярной стратификации), t(9;11)(p21.3;q23.3).
• Неблагоприятного прогноза: например, inv(3)(q21.3q26.2), t(6;9)(p23;q34.1), комплексный или моносомный кариотип. У пациентов с нормальным кариотипом (около 50% случаев) решающее значение приобретают молекулярно-генетические исследования для выявления мутаций в генах NPM1, CEBPA и FLT3, которые позволяют рестратифицировать риск. Например, наличие мутации в гене NPM1 при отсутствии FLT3-ITD переводит пациента в группу благоприятного прогноза, тогда как сочетание мутации FLT3-ITD с диким типом гена NPM1 ассоциировано с неблагоприятным прогнозом.

Факторы, связанные с терапией

К факторам неблагоприятного прогноза, связанным с лечением, относятся редукция доз цитостатических препаратов и удлинение интервалов между курсами химиотерапии. Основной причиной нарушения протокола лечения и, как следствие, ухудшения прогноза, являются инфекционные осложнения. Они остаются главной причиной смертности пациентов, получающих интенсивную терапию.

Понимание прогностических факторов невозможно без точной и всесторонней диагностики, которая начинается с оценки клинической картины заболевания.

3. Клиническая картина и дифференциальная диагностика

Клинические проявления ОМЛ, как правило, неспецифичны и обусловлены двумя основными патологическими процессами: вытеснением нормального кроветворения опухолевыми клетками (что приводит к цитопении) и инфильтрацией различных органов лейкемическими бластами. Это требует высокой настороженности со стороны врача при выявлении характерных синдромов, особенно в их сочетании.

Основные клинические проявления можно сгруппировать следующим образом:

• **Проявления, связанные с цитопенией:**Анемия: проявляется слабостью, повышенной утомляемостью, бледностью кожных покровов.

• Тромбоцитопения: приводит к развитию геморрагического синдрома — от петехиальных высыпаний и кровоточивости десен до тяжелых кровотечений.

• Гранулоцитопения: обуславливает склонность к тяжелым инфекциям и развитие лихорадки.Проявления, связанные с инфильтрацией:

• Гепатоспленомегалия и лимфаденопатия: увеличение печени, селезенки и лимфатических узлов.

• Гиперплазия десен: характерна для моно- и миеломонобластных вариантов ОМЛ.

• Инфильтрация кожи (лейкемиды): появление багрово-синюшных уплотнений или узелков в коже.Внекостномозговые проявления:

• Нейролейкоз: поражение центральной нервной системы (ЦНС), характеризующееся менингеальным (головная боль, ригидность затылочных мышц) и гипертензионным (рвота, отек дисков зрительных нервов) синдромами.

• Миелоидная саркома (ранее "хлорома"): локализованные экстрамедуллярные опухолевые образования в мягких тканях или органах. Дифференциальная диагностика ОМЛ проводится с широким спектром заболеваний, включая:

• Другие острые лейкозы (острый лимфобластный лейкоз).

• Миелодиспластический синдром (МДС).

• Апластическая анемия.

• Тяжелые инфекции и сепсис, которые могут сопровождаться цитопенией и лейкемоидной реакцией.

• Инфекционный мононуклеоз.

• Метастазы других злокачественных новообразований в костный мозг. При подозрении на ОМЛ, основанном на клинической картине, решающую роль для верификации диагноза играет комплексная лабораторная и инструментальная диагностика.

4. Диагностический алгоритм

Постановка диагноза ОМЛ и определение прогностической группы требуют комплексного многоэтапного подхода. Современное лечение ОМЛ невозможно без полноценной диагностики, выполненной в дебюте заболевания. Основным критерием для установления диагноза является наличие ≥20% бластных клеток в костном мозге или периферической крови. Исключением являются случаи с наличием специфических хромосомных аномалий, таких как t(8;21), inv(16) или t(15;17), при которых диагноз ОМЛ устанавливается независимо от процента бластов.

Ключевые диагностические исследования включают:

1. Сбор анамнеза и физикальное обследование: Целенаправленный опрос для выявления жалоб, связанных с цитопенией (слабость, кровоточивость, инфекции), и тщательный осмотр для выявления признаков "пролиферативного" синдрома (гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, инфильтрация кожи и десен).Лабораторные исследования:

• Общий анализ крови: Выявляет цитопении (анемию, тромбоцитопению), лейкоцитоз или лейкопению, а также наличие бластных клеток в периферической крови.
• Биохимический анализ крови и коагулограмма: Необходимы для оценки функции печени, почек, уровня электролитов и состояния системы гемостаза перед началом терапии.
• Исследование костного мозга: Является "золотым стандартом" диагностики. Включает:Миелограмма: Цитологическое исследование для подсчета процента бластных клеток.
• Цитохимия: Определение линейной принадлежности бластов. Например, реакция на миелопероксидазу, положительная в ≥3% бластных клеток, указывает на миелоидную линию.
• Иммунофенотипирование: Высокоточное определение линейной принадлежности и аберрантного иммунофенотипа опухолевых клеток методом проточной цитометрии.
• Биобанкинг: Обязательное сохранение образцов костного мозга (ДНК/РНК) для будущих молекулярных исследований.

2. Цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование: Играет критическую роль для классификации заболевания, стратификации риска (поиск t(8;21), inv(16), мутаций FLT3, NPM1, CEBPA) и выявления маркеров для последующего мониторинга минимальной остаточной болезни (МОБ).
3. Люмбальная пункция: Анализ спинномозговой жидкости для диагностики или исключения нейролейкоза.Инструментальные исследования:

• ЭКГ и Эхо-КГ: Базовая оценка функции сердца перед назначением потенциально кардиотоксичной химиотерапии (антрациклинов).
• КТ/МРТ: Используются для выявления экстрамедуллярных очагов (миелоидная саркома), поражения ЦНС и диагностики инфекционных осложнений, особенно в легких. После установления точного диагноза и определения группы риска разрабатывается индивидуальная программа терапии.

5. Современные подходы к лечению ОМЛ

Фундаментальными принципами лечения ОМЛ являются проведение интенсивной полихимиотерапии с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) для пациентов из групп промежуточного и высокого риска. Лечение подразделяется на четкие этапы: индукция ремиссии, консолидация и, в некоторых случаях, поддерживающая терапия.

5.1. Терапия первой линии

Индукционная терапия направлена на достижение полной клинико-гематологической ремиссии (ПР), что означает эрадикацию основной массы опухолевых клеток и восстановление нормального кроветворения. Основные индукционные режимы включают комбинацию цитарабина, антрациклина и этопозида.

Консолидирующая терапия проводится после достижения ПР с целью "углубления" ремиссии и эрадикации МОБ. Она основана на применении высоких доз цитарабина и обычно включает 3-4 курса. Ключевые схемы включают:

• HAM: Высокодозный Цитарабин + Митоксантрон
• HAE: Высокодозный Цитарабин + Этопозид Профилактика и лечение нейролейкоза является неотъемлемой частью терапии. Она включает интратекальное (эндолюмбальное) введение цитарабина на всех этапах лечения. В особых случаях, например при инициальном поражении ЦНС, может применяться краниальное облучение.

5.2. Лечение рецидивов и рефрактерных форм

Основным подходом к лечению рецидивов и рефрактерных форм ОМЛ является проведение высокодозной "терапии спасения". Цель — достижение второй ПР с последующим обязательным проведением алло-ТГСК. Одним из стандартных режимов является FLAIda, включающий флударабин, цитарабин и идарубицин.

Для отдельных групп пациентов доступны таргетные опции:

• При наличии мутации гена FLT3 могут применяться ингибиторы тирозинкиназ (например, сорафениб, гилтеритиниб).
• Для пациентов, которым противопоказана интенсивная химиотерапия (ввиду пожилого возраста или наличия значимых сопутствующих заболеваний), эффективной опцией является комбинация ингибитора BCL-2 Венетоклакса с гипометилирующими агентами.

5.3. Особенности терапии ОМЛ у пациентов с синдромом Дауна

Пациенты с синдромом Дауна имеют повышенный риск развития ОМЛ. При этом их заболевание характеризуется уникальными особенностями: прогноз у них, как правило, лучше, чем у детей без данного синдрома, но они демонстрируют значительно более высокую токсичность к стандартной химиотерапии. Лечение таких пациентов должно проводиться по специальным протоколам (например, ML-DS-2006) со сниженными дозами химиопрепаратов для минимизации риска тяжелых осложнений.

5.4. Сопроводительная терапия

Адекватная сопроводительная терапия имеет критическое значение для выживаемости пациентов и успешного проведения всего курса лечения. Ключевые направления включают:

• Профилактика и лечение инфекций. Развитие фебрильной нейтропении (ФН) требует немедленного начала эмпирической антибиотикотерапии широкого спектра действия. В период нейтропении обязательна противогрибковая профилактика.
• Гемокомпонентная терапия. Трансфузии концентрата тромбоцитов показаны для профилактики при снижении их уровня <20×10⁹/л. При наличии геморрагического синдрома, инфекции, а также перед инвазивными процедурами (например, люмбальная пункция) трансфузии показаны при более высоком уровне тромбоцитов (целевой уровень >30×10⁹/л). Переливание эритроцитной массы проводится при уровне гемоглобина <70 г/л или при наличии клинических симптомов анемии.

6. Диспансерное наблюдение и реабилитация

После завершения активной фазы лечения пациенты с ОМЛ нуждаются в длительном диспансерном наблюдении. Его основной целью является своевременный мониторинг статуса ремиссии и выявление поздних осложнений, связанных с перенесенной полихимиотерапией. Программа наблюдения включает:

• Регулярный общий и биохимический анализ крови.
• Ежегодный контроль функции сердца (ЭКГ, Эхо-КГ) для оценки возможной кардиотоксичности. Специальных методов реабилитации при ОМЛ не существует. Реабилитационные мероприятия проводятся по показаниям при возникновении осложнений со стороны различных органов и систем (кардиотоксичность, нефротоксичность и др.) в рамках соответствующих нозологий. Пациентам рекомендуется ведение здорового образа жизни, отказ от инсоляции и физиотерапевтических процедур.