Острые лимфобластные лейкозы

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) представляет собой гетерогенную группу злокачественных заболеваний системы крови, возникающих из клеток-предшественниц лимфопоэза. Этот бюллетень обобщает ключевые положения современных клинических рекомендаций и предназначен для практикующих врачей с целью систематизации подходов к диагностике и лечению ОЛЛ у взрослых пациентов.

1. Определение и классификация

Точная и своевременная классификация острого лимфобластного лейкоза является фундаментальной основой для последующей стратификации рисков и выбора оптимальной терапевтической тактики. Для этого необходима комплексная интеграция морфологических, иммунофенотипических, цитогенетических и молекулярно-генетических данных, что позволяет максимально персонализировать лечение.

1.1. Определение

Острый лимфобластный лейкоз / лимфобластная лимфома (ОЛЛ/ЛБЛ) — это группа клональных злокачественных заболеваний, происходящих из лимфоидных клеток-предшественниц. Заболевание характеризуется преимущественным поражением костного мозга (КМ) с прогрессирующим вытеснением нормального кроветворения. Согласно общепринятым критериям, для установления диагноза ОЛЛ необходимо выявление 25% и более бластных клеток в пунктате костного мозга (в отличие от 20% порога, принятого для других острых лейкозов).

1.2. Этиология и патогенез

Точная этиология ОЛЛ на сегодняшний день не установлена. Патогенез заболевания объясняется клоновой теорией, согласно которой все лейкемические клетки являются потомками одной мутировавшей родоначальной клетки. Эта клетка утрачивает способность к дальнейшей дифференцировке, что в сочетании с неконтролируемой пролиферацией приводит к угнетению нормального гемопоэза и инфильтрации различных органов и тканей.

1.3. Современная классификация ВОЗ

Современная классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) выделяет несколько основных категорий ОЛЛ/ЛБЛ в зависимости от линейной принадлежности и степени зрелости опухолевых клеток:

• Лимфобластный лейкоз/лимфома из В-предшественниковB-лимфобластный лейкоз/лимфома, без дополнительного уточнения (БДУ)
• B-лимфобластный лейкоз/лимфома, определяемый рекуррентными генетическими аномалиями, в том числе:B-лимфобластный лейкоз/лимфома с t(9:22)(q34;q11.2)/BCR::ABL1 (Ph+-ОЛЛ)
• B-лимфобластный лейкоз/лимфома, BCR::ABL1-подобный (Ph-like)
• B-лимфобластный лейкоз/лимфома с t(v;11q23)/KMT2A
• B-лимфобластный лейкоз/лимфома с t(12;21)(p13;q22)/ETV6::RUNX1
• B-лимфобластный лейкоз/лимфома с гипердиплоидией
• B-лимфобластный лейкоз/лимфома с гиподиплоидиейЛимфобластный лейкоз/лимфома из Т-предшественников
• Лимфобластный лейкоз из ранних Т-клеточных предшественников (ETP-ALL)Зрелоклеточный В-ОЛЛ / лимфома Беркитта (BIV) Выявление конкретного генетического подтипа имеет прямое прогностическое значение и является определяющим фактором при выборе терапевтической стратегии.

2. Диагностический алгоритм

Диагностика ОЛЛ — это комплексный многоэтапный процесс, направленный не только на верификацию диагноза, но и на получение прогностически значимой информации для индивидуализации терапии. От полноты и точности первичного обследования напрямую зависит эффективность последующего лечения.

2.1. Первичная оценка и клиническая картина

Клинические проявления ОЛЛ часто неспецифичны и обусловлены вытеснением нормального кроветворения. Основные жалобы пациентов включают слабость, лихорадку, не связанную с инфекцией, оссалгии, а также проявления геморрагического синдрома (петехии, экхимозы, кровоточивость). При физикальном обследовании могут выявляться бледность кожных покровов, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия. Обязательной является оценка соматического статуса пациента по шкале ECOG, что имеет прямое значение для выбора интенсивности последующей химиотерапии.

2.2. Лабораторная диагностика

Лабораторные исследования играют центральную роль в постановке диагноза и стратификации рисков при ОЛЛ.

2.2.1. Базовые исследования

• Общий (клинический) анализ крови: Характерны значительные вариации в количестве лейкоцитов (от лейкопении до гиперлейкоцитоза), анемия и тромбоцитопения. Тромбоцитопения ниже 50,0×10⁹/л встречается у 60% пациентов.
• Биохимический анализ крови и коагулограмма: Необходимы для оценки функции печени, почек, выявления метаболических нарушений (синдром лизиса опухоли) и исходного состояния системы гемостаза. Мониторинг коагулограммы особенно важен при планировании терапии аспарагиназой.
• Исследование костного мозга (миелограмма): Является основным методом верификации диагноза. Диагностическим критерием ОЛЛ служит обнаружение 25% и более бластных клеток в пунктате костного мозга.
• Цитохимическое исследование: Играет важную роль в дифференциальной диагностике с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). Для ОЛЛ характерна негативная реакция бластных клеток на миелопероксидазу.

2.2.2. Углубленные исследования для стратификации риска

1. Иммунофенотипирование: Ключевой метод для определения линейной принадлежности бластных клеток (B- или T-клеточный) и варианта ОЛЛ. Позволяет выявлять прогностически неблагоприятные варианты, такие как лимфобластный лейкоз из ранних Т-клеточных предшественников (ETP-ALL), который относится к группе высокого риска.
2. Цитогенетическое исследование (кариотип) и FISH: Является обязательным для выявления прогностически значимых хромосомных аномалий. Наиболее важными из них являются транслокация t(9;22)/BCR::ABL1 (Филадельфийская хромосома, Ph+) и перестройки гена KMT2A (11q23), наличие которых определяет принадлежность пациента к группе высокого риска. Учитывая выделение прогностически неблагоприятного BCR::ABL1-подобного (Ph-like) ОЛЛ, крайне желательно скрининговое исследование методом FISH на перестройки с вовлечением генов CRLF2, ABL1/2, JAK2, что имеет прямые терапевтические импликации.
3. Молекулярно-генетические исследования: Направлены на детекцию химерных транскриптов (например, BCR::ABL1) и других молекулярных маркеров. Эти исследования критически важны для последующего мониторинга минимальной остаточной болезни (МОБ), который является основным инструментом оценки глубины ответа на терапию.

2.3. Оценка вовлечения ЦНС и экстрамедуллярных очагов

При всех вариантах ОЛЛ высока вероятность поражения центральной нервной системы (ЦНС). В связи с этим всем пациентам при постановке диагноза обязательно выполнение диагностической люмбальной пункции с цитологическим исследованием ликвора. Для выявления других экстрамедуллярных очагов поражения (лимфоузлы, средостение, селезенка и др.) применяются инструментальные методы, такие как КТ, МРТ и ПЭТ-КТ.

Полная и всесторонняя диагностика позволяет точно классифицировать заболевание, определить группу риска и сформировать оптимальную лечебную стратегию.

3. Стратегия лечения

Современная терапия ОЛЛ у взрослых строится на принципе дифференцированного подхода, основанного на генетическом подтипе заболевания, факторах риска и динамической оценке ответа на лечение, в первую очередь, на основе мониторинга минимальной остаточной болезни.

3.1. Общие принципы и этапы терапии

Программная химиотерапия ОЛЛ имеет стандартную структуру и включает несколько последовательных этапов:

• Индукция ремиссии: Цель — достижение полной ремиссии (ПР), то есть элиминация основной массы опухолевых клеток (менее 5% бластов в КМ).
• Консолидация: Цель — закрепление достигнутой ремиссии и дальнейшая эрадикация остаточных лейкемических клеток для предотвращения раннего рецидива.
• Поддерживающая терапия: Длительный этап (около 2 лет) низкодозной химиотерапии, направленный на предотвращение поздних рецидивов.
• Профилактика нейролейкемии: Является обязательным компонентом лечения, который проводится на всех его этапах путем интратекального введения химиопрепаратов.

3.2. Стратификация риска и значение минимальной остаточной болезни (МОБ)

Стратификация на группы риска является ключевым элементом для определения тактики лечения, в частности, показаний к аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК).

К основным факторам неблагоприятного прогноза для Ph-негативного ОЛЛ относятся:

• Возраст 30-35 лет и старше (особенно для В-ОЛЛ)
• Высокий инициальный лейкоцитоз (≥30×10⁹/л для В-ОЛЛ, ≥100×10⁹/л для Т-ОЛЛ)
• Неблагоприятные генетические маркеры (например, перестройки гена KMT2A)
• Иммунофенотип ETP-ALL Важно подчеркнуть, что обнаружение МОБ после этапа индукции является самым мощным негативным прогностическим фактором. Персистенция МОБ свидетельствует о химиорезистентности опухолевого клона и является прямым показанием к интенсификации терапии, включая применение таргетных препаратов и рассмотрение вопроса о проведении алло-ТГСК.

3.3. Лечебные подходы при основных подтипах ОЛЛ

3.4. Терапия рецидивов и рефрактерных форм

Прогноз при рецидиве ОЛЛ у взрослых остается неблагоприятным. Выбор терапии зависит от сроков развития рецидива и предшествующего лечения.

Основные терапевтические опции включают:

• Салвадж-химиотерапия (схемы FLAG-Ida, Hyper-CVAD и др.).
• Таргетная и иммунотерапия: блинатумомаб, инотузумаб озогамицин, венетоклакс, а также неларабин (для Т-ОЛЛ).
• CAR-T клеточная терапия (для пациентов до 25 лет с рецидивом В-ОЛЛ).
• Аллогенная ТГСК: Является единственным методом, позволяющим добиться излечения у большинства пациентов с рецидивом, достигших второй полной ремиссии. Таким образом, достижение второй ремиссии является критической целью, после которой необходимо незамедлительно рассматривать проведение алло-ТГСК как единственный метод, дающий шанс на излечение.

4. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Аллогенная ТГСК является ключевым методом интенсификации лечения, позволяющим преодолеть химиорезистентность и снизить риск рецидива у пациентов из групп высокого риска.

Показания к проведению алло-ТГСК в первой полной ремиссии: Пациенты из группы очень высокого риска в первой ПР:

• Ph-позитивный ОЛЛ (t(9;22)/BCR::ABL1).
• ОЛЛ с перестройками гена KMT2A (11q23).
• ETP-вариант Т-ОЛЛ.

1. Персистенция МОБ: Обнаружение МОБ после индукционных/консолидирующих курсов является показанием к проведению ТГСК, желательно после достижения МОБ-негативного статуса с помощью иммуно- или таргетной терапии.
2. Вторая и последующие ремиссии: Достижение второй ПР после рецидива является стандартным показанием для проведения алло-ТГСК.
3. Неадекватное выполнение протокола: Грубые нарушения схемы и сроков проведения химиотерапии являются основанием для рассмотрения ТГСК из-за высокого риска рецидива. Аутологичная ТГСК имеет ограниченное применение и может рассматриваться в основном при Ph+ ОЛЛ у МОБ-негативных пациентов при отсутствии донора для алло-ТГСК.

Успех интенсивного лечения, включая ТГСК, во многом зависит от качества и своевременности сопроводительной терапии.

5. Ключевые аспекты сопроводительной терапии

Адекватная сопроводительная терапия является неотъемлемой частью лечения ОЛЛ. Она направлена на профилактику и лечение осложнений, напрямую влияет на переносимость противоопухолевой терапии и, как следствие, на ее результаты.

Ключевые направления сопроводительной терапии включают:

• Трансфузионная поддержка: Трансфузии эритроцитов проводятся для поддержания уровня гемоглобина ≥80 г/л. Профилактические трансфузии тромбоцитов показаны при снижении их количества <10×10⁹/л.
• Профилактика и лечение инфекций: Обязательной является профилактика пневмоцистной пневмонии ко-тримоксазолом на протяжении всего периода лечения. При развитии фебрильной нейтропении незамедлительно начинается эмпирическая антибактериальная терапия препаратами широкого спектра действия.
• Профилактика синдрома лизиса опухоли: Включает адекватную гидратацию и применение аллопуринола, особенно на начальных этапах терапии у пациентов с большой опухолевой массой.
• Коррекция коагулопатии: Терапия аспарагиназой сопряжена с риском тромботических и геморрагических осложнений, что требует тщательного мониторинга системы гемостаза и, при необходимости, заместительной терапии (например, антитромбином III).
• Противорвотная терапия: Профилактическая антиэметическая терапия назначается в соответствии со степенью эметогенности применяемых химиопрепаратов для предотвращения тошноты и рвоты.

6. Заключение

Современный подход к лечению ОЛЛ у взрослых основан на точной молекулярно-генетической диагностике, риск-адаптированной терапии с активным использованием таргетных и иммунных препаратов, а также на высококачественной сопроводительной помощи. Конечной целью лечения является достижение глубокой, МОБ-негативной ремиссии, что является залогом долгосрочной выживаемости и излечения пациентов.