Опухоли слюнных желез у детей

1. Введение: Роль молекулярной генетики в современной классификации опухолей слюнных желез

Интеграция молекулярно-генетических данных в рутинную диагностическую практику кардинально изменила подход к классификации и лечению опухолей слюнных желез. Пятое издание классификации опухолей головы и шеи Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2022 года ознаменовало собой парадигмальный сдвиг: генетические маркеры стали неотъемлемой частью определения многих гистологических подтипов. Этот переход от чисто морфологической оценки к комплексному молекулярно-патологическому анализу позволил не только повысить точность диагностики, но и выделить новые, ранее не известные нозологические единицы. В частности, благодаря пониманию молекулярных особенностей были определены такие гистологические подтипы, как микросекреторная, полиморфная и склерозирующая микрокистозная аденокарциномы.

Новая классификация учитывает типичные перестройки генов, специфичные для конкретных типов опухолей. Это не только повышает объективность и воспроизводимость диагноза, особенно в морфологически сложных случаях, но и открывает новые горизонты для таргетной терапии, основанной на уникальном генетическом профиле опухоли. Понимание молекулярного ландшафта новообразований слюнных желез становится ключевым для стратификации рисков и персонализации лечения. В данном руководстве представлен систематизированный обзор ключевых генетических альтераций, имеющих решающее значение для современной клинической практики.

2. Ключевые молекулярно-генетические маркеры злокачественных эпителиальных опухолей

Данный раздел систематизирует ключевые генетические альтерации для различных гистологических подтипов злокачественных опухолей слюнных желез в соответствии с классификацией ВОЗ 2022 года. Понимание этих маркеров критически важно для точной верификации диагноза, особенно в случаях с неклассической морфологией, а также для определения прогноза и потенциальных мишеней для таргетной терапии. Ниже приведены основные молекулярно-генетические аберрации, ассоциированные с конкретными нозологиями.

**Ацинарноклеточная карцинома (8550/3)**Перестройка/активация NR4A3: 86%
Перестройка/амплификация MSANTD3: 4%Мукоэпидермоидная карцинома (8430/3)
Перестройка CRTC1-MAML2: 40–90%
Перестройка CRTC3-MAML2: 6%
Делеция CDKN2A: 25%Аденокистозная карцинома (8200/3)
Перестройка/активация/амплификация MYB: ~80% (Данная мутация включена в критерии определения подтипа опухоли)
Перестройка/активация/амплификация MYBL1: ~10%
Мутации NOTCH: 14%Полиморфная аденокарцинома (8525/3)
Классический подтипМутации PRKD1: 73%Крибриформный подтип
Перестройки PRKD1: 38% (Данная мутация включена в критерии определения подтипа опухоли)
Перестройки PRKD2: 14% (Данная мутация включена в критерии определения подтипа опухоли)
Перестройки PRKD3: 19% *(Данная мутация включена в критерии определения подтипа опухоли)*Эпителиально-миоэпителиальная карцинома (8562/3)
Мутации HRAS: 78%Гиалинизирующий светлоклеточный рак (8310/3)
Перестройки EWSR1-ATF1: 93% (Данная мутация включена в критерии определения подтипа опухоли)
Перестройки EWSR1-CREM: <5%Базальноклеточная аденокарцинома (8147/3)
Мутации CYLD: 29%
Перестройка CTNNB1Сальная аденокарцинома (8410/3)
Потеря MSH2: 10%Секреторная карцинома (8502/3)
Перестройка ETV6-NTRK3: >90% (Данная мутация включена в критерии определения подтипа опухоли)
Перестройка ETV6-RET: 2–5%
Перестройка ETV6-MET: <1%
Перестройка ETV6-MAML3: <1%
Перестройка VIM-RET: <1%Микросекреторная аденокарцинома
Перестройка MEF2C-SS18: >90% *(Данная мутация включена в критерии определения подтипа опухоли)*Внутрипротоковая карцинома
Карцинома вставочных протоковПерестройки RET: 47%Апокриновый подтип
Мутации PIK3CA
Мутации HRASРак протоков слюнных желез (8500/3)
Амплификация HER2: 31%
Амплификация FGFR1: 10%
Мутация TP53: 56%
Мутация PIK3CA: 33%
Мутация HRAS: 33%
Увеличение копийности AR: 35%
Потеря PTEN: 38%
Потеря CDKN2A: 10%**Аденокарцинома, БДУ (8140/3)**Миоэпителиальная карцинома (8982/3)
Перестройки PLAG1: 38%
Перестройки EWSR1: 13%Муцинозная аденокарцинома (папиллярный, коллоидный, перстневидный и смешанный подтипы)
Мутации AKT1 E17K: 100% (Данная мутация включена в критерии определения подтипа опухоли)
Мутации TP53: 88%Склерозирующая микрокистозная аденокарцинома
*Мутация CDK11B (1 случай)*Карцинома в плеоморфной аденоме (8941/3)
Перестройки/амплификация PLAG1: 73%
Перестройки/амплификация HMGA2: 14%
Мутации TP53: 60%**Карциносаркома (8980/3)****Плоскоклеточный рак (8070/3)****Лимфоэпителиальная карцинома (8082/3)****Сиалобластома (8974/1)**Рак слюнных желез БДУ
Низкодифференцированная карцинома (8020/3)
Онкоцитарная карцинома (8290/3) Представленное разнообразие генетических аберраций подчеркивает, что диагноз злокачественной опухоли слюнной железы все чаще становится молекулярно-обоснованным. Наличие определяющих мутаций, таких как MEF2C-SS18 в микросекреторной аденокарциноме или AKT1 E17K в муцинозной аденокарциноме, трансформирует диагностический процесс. Он переходит от морфологической интерпретации, порой неоднозначной, к диагнозу молекулярной определенности. Это обуславливает необходимость генетического тестирования как ключевого инструмента для верификации диагноза и определения клинических показаний к его проведению.

3. Клиническая значимость и показания к молекулярно-генетическим исследованиям

Практическая ценность молекулярно-генетического анализа выходит далеко за рамки уточнения диагноза. Эти исследования являются ключевым инструментом для определения лечебной тактики, особенно при выборе молекулярно-направленной (таргетной) терапии. Выявление специфических мутаций или генных перестроек позволяет идентифицировать молекулярные мишени, на которые могут воздействовать современные препараты, что особенно важно при распространенных или неоперабельных формах заболевания.

Проведение молекулярно-генетического исследования биопсийного или операционного материала рекомендовано в следующих клинических ситуациях:

Оценка возможностей таргетной терапии при распространенном заболевании. У пациентов с метастатической или неоперабельной опухолью, когда возможности хирургического лечения и лучевой терапии исчерпаны, молекулярное профилирование становится обязательным для поиска потенциальных терапевтических мишеней. Идентификация таких альтераций, как перестройки генов NTRK, RET или амплификация HER2, открывает доступ к персонализированной терапии.
Верификация диагноза в сложных случаях и подтверждение молекулярно-определяемых подтипов. Для ряда опухолей, таких как секреторная карцинома, выявление характерной перестройки ETV6-NTRK3 является не просто биомаркером, а ключевым диагностическим критерием, определяющим саму нозологию. В сложных с морфологической точки зрения случаях обнаружение специфической мутации позволяет установить окончательный и точный диагноз. Важно подчеркнуть, что опции химиотерапевтического лечения, включая таргетную терапию, рассматриваются преимущественно в тех случаях, когда возможности хирургического лечения и лучевой терапии уже исчерпаны. Таким образом, молекулярное профилирование становится неотъемлемой частью мультидисциплинарного подхода к ведению пациентов с местно-распространенными и метастатическими опухолями слюнных желез.

4. Заключение

Молекулярно-генетическое профилирование прочно утвердилось в качестве стандарта в диагностике и лечении злокачественных эпителиальных опухолей слюнных желез. Переход к классификации, интегрирующей генетические данные, позволил значительно повысить точность и объективность диагностики, что напрямую влияет на выбор терапевтической стратегии и прогноз для пациента. Глубокое понимание молекулярных основ этих новообразований становится обязательным требованием для онкологов и патологоанатомов, стремящихся обеспечить наиболее эффективное и персонализированное лечение.