Нейроэндокринные опухоли

Утверждающие организации:

• Российская Ассоциация Эндокринологов
• Российское общество клинической онкологии
• Общероссийский национальный союз "Ассоциация онкологов России" Одобрено: Научно-практическим советом Министерства здравоохранения Российской Федерации

Год утверждения: 2025 г.

Возрастная группа: Взрослые

Коды по МКБ-10: C10, C10.0, C10.1, C10.2, C10.3, C10.4, C10.8, C10.9, C11, C11.0, C11.1, C11.2, C11.3, C11.8, C11.9, C14, C14.0, C14.1, C14.2, C14.8, C15, C15.0, C15.1, C15.2, C15.3, C15.4, C15.5, C15.8, C15.9, C16, C16.0, C16.1, C16.2, C16.3, C16.4, C16.5, C16.6, C16.8, C16.9, C17, C17.0, C17.1, C17.2, C17.3, C17.8, C17.9, C18, C18.0, C18.1, C18.2, C18.3, C18.4, C18.5, C18.6, C18.7, C18.8, C18.9, C19, C20, C21.0, C21.1, C21.2, C21.8, C22, C23, C24.0, C24.1, C24.8, C24.9, C25, C25.0, C25.1, C25.2, C25.3, C25.4, C25.7, C25.8, C25.9, C26.0, C26.8, C26.9, C33, C34.0, C34.1, C34.2, C34.3, C34.8, C34.9, C37, C38, C39, C44, C44.0, C44.1, C44.2, C44.3, C44.4, C44.5, C44.6, C44.7, C44.8, C44.9, C48.8, C50, C50.0, C50.1, C50.2, C50.3, C50.4, C50.5, C50.6, C50.8, C50.9, C51.0, C51.1, C51.2, C51.8, C51.9, C52, C53.0, C53.1, C53.8, C53.9, C54.0, C54.1, C54.2, C54.3, C54.8, C54.9, C55, C56, C57.0, C57.1, C57.2, C57.3, C57.4, C57.7, C57.8, C57.9, C61, C64, C65, C66, C67.0, C67.1, C67.2, C67.3, C67.4, C67.5, C67.6, C67.7, C67.8, C67.9, C68.0, C68.1, C68.8, C68.9, C73, C74.1, C74.9, C75.0, C75.1, C75.2, C75.3, C75.4, C75.5, C75.8, C75.9, C78.0, C78.1, C78.2, C78.3, C78.4, C78.5, C78.6, C78.7, C78.8, C80.0, C80.9, C97

1. Краткая информация по заболеванию

Данный раздел закладывает фундаментальную основу для понимания последующих, более специализированных разделов, посвященных диагностике и лечению. Предоставление обобщенной информации о нейроэндокринных опухолях (НЭО) — от их определения и эпидемиологии до ключевых систем классификации — позволяет сформировать комплексное представление о заболевании, что является критически важным для правильной интерпретации клинических данных и выбора оптимальной тактики ведения пациентов.

1.1. Определение заболевания

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) - гетерогенная группа новообразований, происходящих из нейроэндокринных клеток эмбриональной кишки, обладающих биологически активными свойствами. Нейроэндокринные клетки имеют определенные секреторные характеристики, обусловливающие развитие синдромов гиперпродукции регуляторных пептидов, что, в свою очередь, может приводить к развитию соответствующих клинических синдромов. НЭО встречаются во всех органах, имеющих нейроэндокринные клетки.

1.2. Этиология и патогенез

У некоторых пациентов с НЭО заболевание связано с наличием синдромов множественных нейроэндокринных неоплазий (МЭН-1, МЭН-2а и МЭН-2b), это наследственные синдромы. У оставшихся пациентов возникновение нейроэндокринных опухолей имеет спорадический характер. Имеется значительный рост заболеваемости НЭО во всем мире, возможно, связанный с улучшением диагностики.

1.3. Эпидемиология

По данным реестра SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results), в США заболеваемость НЭО на 1 января 2004 г. составила 5,25 случая на 100 тыс. населения. По последним данным заболеваемость нейроэндокринными новообразованиями в России выросла с 0,03 случаев на 100 тыс. населения в 2001г. до 5,19 на 100 тыс. населения в 2019г. Заболеваемость в США выросла с 5,25 на 100 тыс. населения в 2004г. до 8,4 на 100 тыс. населения в 2016г.

Наиболее частая локализация (66 %) НЭО — желудочно-кишечный тракт (ЖКТ); преобладающее место расположения — слепая кишка (17,1 %), прямая кишка (16,3 %). Около 30 % НЭО встречаются в бронхопульмональной системе.

НЭО часто диагностируют на распространенной стадии. Так, по данным SEER, 50 % пациентов на момент установления диагноза уже имеют локорегиональные или отдаленные метастазы.

1.4. Особенности кодирования по МКБ-10

Кодирование по МКБ-10 происходит в соответствии с органной принадлежностью опухоли.

• C10 Злокачественные образования ротоглотки (C10.0, C10.1, C10.2, C10.3, C10.4, C10.8, C10.9)**Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2019)**Нейроэндокринная опухоль (НЭО) NOS - 8240/3
• НЭО G1 - 8240/3
• НЭО G2 - 8249/3
• НЭО G3 - 8249/3
• Нейроэндокринный рак (НЭК) NOS - 8246/3
• Крупноклеточный НЭК - 8013/3
• Мелкоклеточный НЭК - 8041/3
• Смешанная нейроэндокринная-не-нейроэндокринная неоплазия (MiNEN) - 8154/3
• Комбинированная мелкоклеточная аденокарцинома - 8045/3
• Комбинированная мелкоклеточная плоскоклеточная карцинома - 8045/3C11 Злокачественные образования носоглотки (C11.0, C11.1, C11.2, C11.3, C11.8, C11.9)
• **Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2019)***Гистологические типы и коды аналогичны C10.*C14 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных локализаций губы, полости рта и глотки (C14.0, C14.1, C14.2, C14.8)
• **Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2019)***Гистологические типы и коды аналогичны C10.*C15 Злокачественные образования пищевода (C15.0, C15.1, C15.2, C15.3, C15.4, C15.5, C15.8, C15.9)
• **Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2019)***Гистологические типы и коды аналогичны C10.*C16 Злокачественное новообразование желудка (C16.0, C16.1, C16.2, C16.3, C16.4, C16.5, C16.6, C16.8, C16.9)
• Классификация ВОЗ, 2019Нейроэндокринная опухоль (НЭО) NOS - 8240/3
• Гистаминпродуцирующая ECL-клеточная НЭОТип 1 ECL-клеточные НЭО - 8242/3
• Тип 2 ECL-клеточные НЭО - 8242/3
• Тип 3 НЭО - 8240/3НЭО G1 - 8240/3НЭО G2 - 8249/3НЭО G3 - 8249/3Соматостатинпродуцирующая D-клеточная НЭО - 8156/3Гастринпродуцирующая G-клеточная НЭО - 8153/3Серотонинпродуцирующая EC-клеточная НЭО - 8156/3Нейроэндокринный рак (НЭК) NOS - 8246/3Крупноклеточный НЭК - 8013/3Мелкоклеточный НЭК - 8041/3Смешанная нейроэндокринная-не-нейроэндокринная неоплазия (MiNEN) - 8154/3Смешанный аденонейроэндокринная карцинома или железисто-нейроэндокринный рак (MANEC) - 8244/3Смешанная аденокарцинома-НЭО - 8244/3C17 Злокачественное новообразование тонкого кишечника (C17.0, C17.1, C17.2, C17.3, C17.8, C17.9)
• Классификация ВОЗ, 2019Нейроэндокринная опухоль (НЭО) NOS - 8240/3
• НЭО G1 - 8240/3
• НЭО G2 - 8249/3
• НЭО G3 - 8249/3
• Гастринома NOS - 8153/3
• Соматостатинома NOS - 8156/3
• Энтерохромаффиноклеточный карциноид - 8241/3
• Экстраадреналовая параганглиома NOS - 8693/3
• Нейроэндокринный рак (НЭК) NOS - 8246/3
• Крупноклеточный НЭК - 8013/3
• Мелкоклеточный НЭК - 8041/3
• Смешанная нейроэндокринная-не-нейроэндокринная неоплазия (MiNEN) - 8154/3C18, C19, C20 Злокачественное новообразование ободочной, ректосигмоидного соединения и прямой кишки
• Классификация ВОЗ, 2019Нейроэндокринная опухоль (НЭО) NOS - 8240/3
• НЭО G1 - 8240/3
• НЭО G2 - 8249/3
• НЭО G3 - 8249/3
• L-клеточная опухоль - 8152/3
• Глюкагонподобная пептидпродуцирующая опухоль - 8152/3
• PP/PYY-продуцирующая опухоль - 8152/1
• Энтерохромаффиноклеточный карциноид - 8241/3
• Серотонинпродуцирующая опухоль - 8241/3
• Нейроэндокринный рак (НЭК) NOS - 8246/3
• Крупноклеточный НЭК - 8013/3
• Мелкоклеточный НЭК - 8041/3
• Смешанная нейроэндокринная-не-нейроэндокринная неоплазия (MiNEN) - 8154/3C21 Злокачественное новообразование заднего прохода и анального канала (C21.0, C21.1, C21.2, C21.8)
• Классификация ВОЗ, 2019Нейроэндокринная опухоль (НЭО) NOS - 8240/3
• НЭО G1 - 8240/3
• НЭО G2 - 8249/3
• НЭО G3 - 8249/3
• Нейроэндокринный рак (НЭК) NOS - 8246/3
• Крупноклеточный НЭК - 8013/3
• Мелкоклеточный НЭК - 8041/3
• Смешанная нейроэндокринная-не-нейроэндокринная неоплазия (MiNEN) - 8154/3C22, C23, C24 Злокачественное новообразование печени, желчного пузыря и желчных путей****C25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы (C25.0, C25.1, C25.2, C25.3, C25.4, C25.7, C25.8, C25.9)
• Классификация ВОЗ, 2019
• **Панкреатические нейроэндокринные неоплазии (PanNENs)**Нефункционирующие панкреатические НЭО (PanNETs)Панкреатическая нейроэндокринная микроаденома - 8150/0
• Нейроэндокринная опухоль (НЭО) NOS - 8240/3
• НЭО G1 - 8240/3
• НЭО G2 - 8249/3
• НЭО G3 - 8249/3
• Нефункционирующая панкреатическая нейроэндокринная опухоль - 8150/3Функционирующая панкреатическая нейроэндокринная опухоль
• Инсулинома - 8151/3
• Глюкагонома - 8152/3
• Соматостатинома - 8156/3
• Гастринома - 8153/3
• ВИПома - 8155/3
• Серотонинпродуцирующая опухоль - 8241/3
• АКТГ-продуцирующая опухоль - 8158/3Панкреатический нейроэндокринный рак (PanNEC)
• Нейроэндокринный рак (НЭК) NOS - 8246/3
• Мелкоклеточный нейроэндокринный рак - 8041/3
• Крупноклеточный нейроэндокринный рак - 8013/3Панкреатические смешанные нейроэндокринные-не-нейроэндокринные неоплазии (MiNEN) - 8154/3
• Смешанный ацинарный эндокринный рак - 8154/3
• Смешанный ацинарный нейроэндокринный рак - 8154/3
• Смешанный ацинарный эндокринный протоковый рак - 8154/3C26 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных органов пищеварения (C26.0, C26.8, C26.9)C33, C34 Злокачественное новообразование трахеи, бронхов и легкого (C33, C34.0, C34.1, C34.2, C34.3, C34.8, C34.9)
• **Классификация (ВОЗ, 2015)**Мелкоклеточный рак - 8041/3
• Комбинированный мелкоклеточный рак - 8045/3
• Крупноклеточный нейроэндокринный рак - 8013/3
• Комбинированный крупноклеточный нейроэндокринный рак - 8013/3
• Карциноидные опухолиТипичный карциноид - 8240/3
• Атипичный карциноид - 8249/3Преинвазивные нарушения
• Диффузная идиопатическая легочная гиперплазия нейроэндокринных клеток - 8040/0C37, C38, C39 Злокачественное новообразование тимуса, сердца, средостения и плевры, других и неточно обозначенных локализаций органов дыхания
• Классификация ВОЗ, 2015
• Карциноидные опухолиТипичный карциноид - 8240/3
• Атипичный карциноид - 8249/3Крупноклеточный нейроэндокринный рак - 8013/3Комбинированный крупноклеточный нейроэндокринный рак - 8013/3Мелкоклеточный рак - 8041/3Комбинированный мелкоклеточный рак - 8045/3C48.8 Злокачественное новообразование забрюшинного пространства и брюшины
• Классификация ВОЗ, 2017Параганглиома - 8693/3C73 Злокачественное новообразование щитовидной железы
• Классификация ВОЗ, 2017Медуллярный рак - 8345/3
• Смешанный медуллярный и фолликулярный рак - 8346/3C50 Злокачественное новообразование молочной железы (C50.0-C50.6, C50.8, C50.9)
• Классификация ВОЗ, 2012
• Рак с нейроэндокринными характеристикамиНейроэндокринная опухоль, высокодифференцированная - 8246/3
• Нейроэндокринный рак, низкодифференцированный (мелкоклеточный рак, крупноклеточный нейроэндокринный рак) - 8041/3, 8013/3
• Рак с нейроэндокринной дифференцировкой - 8574/3C44 Другие злокачественные новообразования кожи (C44.0-C44.9)
• Классификация ВОЗ, 2018Рак из клеток Меркеля - 8247/3C51, C52, C53, C54, C55 Злокачественные новообразования женских половых органов (вульва, влагалище, шейка и тело матки)
• **Классификация (ВОЗ, 2014)**НЭО низкой степени злокачественностиКарциноидная опухоль - 8240/3
• Атипичная карциноидная опухоль - 8249/3НЭК высокой степени злокачественности
• Мелкоклеточный НЭК - 8041/3
• Крупноклеточный НЭК - 8013/3
• Рак из клеток Меркеля - 8247/3C56, C57 Злокачественное новообразование яичника и других женских половых органов
• Классификация ВОЗ, 2014Карциноид - 8240/3
• Струма-карциноид - 9091/1
• Муцинозный карциноид - 8243/3
• Прочие опухоли (miscellaneous)Мелкоклеточная карцинома, легочный тип - 8041/3
• Параганглиома - 8693/1C61 Злокачественное новообразование предстательной железы
• Классификация ВОЗ, 2016Высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль - 8240/3
• Мелкоклеточный нейроэндокринный рак - 8041/3
• Крупноклеточный нейроэндокринный рак - 8013/3
• Аденокарцинома с нейроэндокринной дифференцировкой - 8574/3C64-C68 Злокачественные новообразования почки и мочевыводящих путей
• Классификация ВОЗ, 2016Высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль - 8240/3, 8246/3
• Крупноклеточный нейроэндокринный рак - 8013/3
• Мелкоклеточный нейроэндокринный рак - 8041/3
• Параганглиома - 8700/0, 8693/1C74 Злокачественное новообразование надпочечника (C74.1, C74.9)
• Классификация ВОЗ, 2017Феохромоцитома - 8700/3
• Параганглиома - 8693/3C75 Злокачественное новообразование других эндокринных желез (C75.0-C75.5, C75.8, C75.9)
• Классификация ВОЗ, 2017Параганглиома - 8692/3, 8693/3

1.5. Классификация

Для систематизации НЭО используется несколько классификационных систем, учитывающих эмбриогенез, степень злокачественности, функциональную активность и другие параметры.

По эмбриогенезу:

1. НЭО передней кишки (FOREGUT): бронхи, желудок, поджелудочная железа (ПЖ), двенадцатиперстная кишка.
2. НЭО средней кишки (MIDGUT): тонкая кишка, слепая кишка, червеобразный отросток, подвздошная кишка.
3. НЭО задней кишки (HINDGUT): ободочная кишка, прямая кишка. По степени злокачественности: Используемые в настоящее время гистологические классификации НЭО легких, ПЖ и ЖКТ имеют различия в подходах к определению степени злокачественности.

Таблица 1. Классификация и система градации НЭО легких и тимуса (ВОЗ, 2015)

Таблица 2. Классификация и система градации нейроэндокринных неоплазий (NEN) гастроинтестинальных и гепатопанкреатобилиарных органов (ВОЗ, 2019)

По функциональной активности:

1. Функционирующие

2. Нефункционирующие По локализации и гормональной продукции (НЭО поджелудочной железы):

3. Гастринома - гастрин, синдром Золлингера-Эллисона;

4. Инсулинома - инсулин, гипогликемия;

5. ВИПома - вазоинтестинальный пептид, диарея, гипокалиемия, ахлоргидрия;

6. Соматостатинома - соматостатин, диабет, стеаторея, желчнокаменная болезнь;

7. Глюкагонома - некротическая сыпь, диабет, кахексия;

8. Кальцитонинома - кальцитонин;

9. АКТГома - АКТГ-продукция, синдром Кушинга. Наследственные синдромы:

• Множественная эндокринная неоплазия 1-го типа (МЭН-1, Синдром Вермера): семейно-детерминированное заболевание, связанное с мутацией в гене на хромосоме 11q13. Характеризуется триадой поражений: опухоли/гиперплазии паращитовидных желез, эндокринные опухоли ПЖ и опухоли передней доли гипофиза. Реже вовлекаются надпочечники, тимус, бронхи.
• Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа (МЭН-2, Синдром Сиппла): аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутацией в RET-протоонкогене. Включает подтипы МЭН-2а (медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, гиперпаратиреоз) и МЭН-2b (без поражения паращитовидных желез, но с наличием нейрином слизистых и мезодермальными аномалиями). По системе TNM: Для НЭО ЖКТ и ПЖ существуют 2 системы стадирования TNM, разработанные ENETS и AJCC/UICC. Утверждены отдельные классификации TNM для НЭО следующих локализаций: желудок; двенадцатиперстная кишка, фатеров сосочек, тощая и подвздошная кишка; ПЖ; червеобразный отросток; ободочная и прямая кишка. НЭО легких стадируются по TNM как немелкоклеточный рак легкого.

1.6. Клиническая картина

Клиническая картина НЭО разнообразна и зависит от локализации и функциональной активности опухоли. Нефункционирующие опухоли могут протекать длительно бессимптомно и часто бывают случайной находкой при обследовании по другим причинам. Клинические симптомы при нефункционирующих НЭО неспецифичны. Они могут быть обусловлены локальным распространением опухоли или метастатическим процессом.

Функционирующие опухоли вызывают синдромы, связанные с продукцией биологически активных веществ. В связи с разнообразием возникающих синдромов болезнь может длительно маскироваться под другие заболевания. К классическим симптомам относятся диарея и приливы. Диарея является наиболее частым симптомом и при отсутствии лечения становится постоянной, сопровождается приступами болей в животе. Тяжесть диареи варьирует от нескольких до 30 раз и более в сутки. Хроническая потеря жидкости проявляется симптомами дегидратации, что имеет значимое влияние на качество жизни пациентов, а иногда приводит к полному истощению и инвалидизации. Приливы также являются одним из основных симптомов. Типичный прилив — эритематозный тип, имеет внезапное начало и проявляется розовым либо красным окрашиванием кожи лица, шеи и верхней части туловища, со временем у части пациентов на лице формируется и сохраняется постоянный цианотический оттенок.

После общего обзора заболевания логично перейти к методам его точной диагностики, которые являются основой для планирования лечения.

2. Диагностика заболевания

Точная и комплексная диагностика является краеугольным камнем для определения стадии заболевания, прогноза и выбора оптимальной тактики лечения нейроэндокринных опухолей. Успешная диагностика требует интеграции данных анамнеза, физикального осмотра, лабораторных, инструментальных и патолого-анатомических исследований для получения полной картины заболевания.

Принципы оказания медицинской помощи пациентам с карциномой Меркеля, мелкоклеточным раком легкого, медуллярным раком щитовидной железы изложены в соответствующих клинических рекомендациях.

Критерии установления диагноза:

1. Данные анамнеза;
2. Данные лабораторных и инструментальных исследований;
3. Результаты патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала.

2.1. Жалобы и анамнез

• Рекомендуется всем пациентам при подозрении на НЭО тщательный сбор жалоб и анамнеза с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения [3, 48, 53-56]. Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств - 5)

2.2. Физикальное обследование

• Рекомендуется провести при подозрении на НЭО тщательный физикальный осмотр, включающий осмотр всех кожных покровов пациента, а также периферических ЛУ с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения [3, 48, 53-56]. Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств - 4)

2.3. Лабораторные диагностические исследования

• Рекомендуется всем пациентам с НЭО выполнить общий (клинический) анализ крови развернутый, общий (клинический) анализ мочи, коагулограмму (ориентировочное исследование системы гемостаза), а также анализ крови биохимический общетерапевтический с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения [3,48, 53-56]. Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)
• Рекомендовано исследование уровня метилированных катехоламинов в крови или исследование уровня катехоламинов в моче (метанефрин, норметанефрин) в случае подозрения на ФХЦ, параганглиому (ПГ) как специфических маркеров данных заболеваний [35, 53, 64]. Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств - 5) Комментарии: ФХЦ следует заподозрить в следующих случаях: симптомы ФХЦ/ПГ пароксизмального типа (артериальная гипертония (АГ), тахикардия, головная боль, профузная потливость); инциденталома надпочечника при нативной плотности по данным КТ более 10 ед H.; симптомы ФХЦ/ПГ, спровоцированные медикаментозно; отягощенный семейный анамнез по ФХЦ/ПГ; наличие ФХЦ/ПГ в анамнезе у пациента; наличие любых компонентов наследственных синдромов, ассоциированных с ФХЦ/ПГ.
• Рекомендуется при первичном обследовании пациентов с подозрением на НЭО для подтверждения заболевания, определения распространенности, биологической активности опухоли и выявления специфических осложнений определение биохимических маркеров (универсальных (общих) маркеров и ассоциированных с гиперфункциональными синдромами специфических маркеров) [42, 48, 54-56, 69]. Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств - 5) *Комментарии: Основой неинвазивной лабораторной диагностики НЭО являются биохимические маркеры, представляющие собой биологически активные вещества, такие как гормоны, вазоактивные пептиды, амины.***Универсальные маркеры:**ХгА в сыворотке крови - при всех типах НЭО (определение хромогранина А в крови);
• Панкреатический полипептид (ПП) в плазме крови - при НЭО ПЖ;
• Нейронспецифическая енолаза (НСЕ) в сыворотке крови - при НЭО легких и тимуса (исследование уровня нейронспецифической енолазы в крови);
• Гастрин сыворотки крови (исследование уровня гастрина сыворотки крови) - при высокодифференцированных НЭО желудка.Специфические маркеры:
• Серотонин в сыворотке крови и 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-ГИУК) в суточной моче - для диагностики карциноидного синдрома (исследование уровня серотонина, его предшественников и метаболитов в крови и исследование уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в моче);
• Гастрин в сыворотке крови - для диагностики синдрома Золлингера—Эллисона (гастринома) (исследование уровня гастрина сыворотки крови);
• Инсулин, С-пептид в сыворотке крови, глюкоза - для диагностики инсулиномы (исследование уровня инсулина плазмы крови, исследование уровня С-пептида в крови, исследование уровня глюкозы в крови); исследование информативно только в случае регистрации гипогликемии (спонтанной или в ходе пробы с 72-часовым голоданием);
• Глюкагон в плазме крови (с апротинином) — для диагностики глюкагономы (исследование уровня глюкагона в крови);
• Вазоинтестинальный пептид (ВИП) в плазме крови (с апротинином) — для диагностики ВИПомы (синдрома Вернера-Моррисона);
• Соматостатин в плазме крови (с апротинином) — для диагностики соматостатиномы (исследование уровня соматостатина в крови);
• Гистамин в плазме крови - для диагностики карциноидного синдрома при НЭО легких и желудка (исследование уровня гистамина в крови);
• Паратиреоидный гормон (ПТГ) в сыворотке крови — для диагностики гиперпаратиреоза при МЭН-1 (исследование уровня паратиреоидного гормона в крови);
• Адренокортикотропный гормон (АКТГ) в плазме крови, кортизол в суточной моче и сыворотке крови в условиях с 1 мг дексаметазона в слюне в 23 часа — для диагностики паранеопластического АКТГ-эктопического синдрома (Исследование уровня адренокортикотропного гормона в крови, исследование уровня свободного кортизола в моче; исследование уровня свободного кортизола в слюне);
• N-концевой мозговой натрийуретический пропептид (NT-proBNP) в сыворотке крови - для выявления карциноидного кардиофиброза (карциноидной болезни сердца) (исследования уровня N-терминального фрагмента натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP) в крови). Таблица 3. Биохимические маркеры при различных клинических проявлениях НЭО

• Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом НЭО для наблюдения за течением опухолевого процесса и эффективности лечения анализ биохимических маркеров в зависимости от функциональной активности опухоли [42]. Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств — 5) Комментарии: Определение биохимических маркеров, базальные уровни которых были повышены, следует проводить каждые 3 мес, а также в случае усиления специфической симптоматики. Сокращение интервала между обследованиями рекомендовано при высокой степени злокачественности опухоли, большом размере опухоли, распространенности процесса, агрессивном течении, а также при уровнях ХгА, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 10 раз.

2.4. Инструментальные диагностические исследования

План лечения не следует составлять до получения данных о распространенности опухолевого процесса. Основной особенностью НЭО является гиперэкспрессия рецепторов соматостатина на поверхности клеток, что позволяет использовать для их визуализации методы радионуклидной диагностики.

• Рекомендуется всем пациентам с НЭО выполнить биопсию опухоли или метастатического очага. Для пациентов с инсулиномой - только в сложных диагностических случаях [42, 54-56]. Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств - 5)
• Рекомендуется всем пациентам с НЭО выполнить компьютерную томографию (КТ) органов грудной полости с внутривенным (в/в) болюсным контрастированием для оценки распространенности процесса [42,50, 54-56, 62, 69]. Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств - 5)
• Рекомендуется всем пациентам с НЭО выполнить КТ или магнитно-резонансную томографию (МРТ) органов брюшной полости и малого таза с в/в контрастированием для оценки распространенности процесса [42,50, 54-56, 62, 69]. Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)
• Рекомендуется для оценки структурных изменений и оценки распространенности опухолевого процесса пациентам с НЭО выполнить эндоскопическое исследование в зависимости от предполагаемой области поражения: эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия, эндосонография, фибробронхоскопия [42, 54-56, 200]. Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)
• Рекомендуется всем пациентам с МЭН выполнить УЗИ шейно-надключичных областей, щитовидной и паращитовидных желез для оценки распространенности процесса [42, 50, 54-56, 62]. Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств - 5)
• Рекомендуется проведение АСЗК (артериально-стимулированный забор крови) всем пациентам с топически нелокализованными гормонально-активными опухолями поджелудочной железы, а также при множественных новообразованиях в рамках синдрома МЭН [204, 205]. Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств - 2)

2.4.1. Радионуклидная диагностика

Данный метод основан на гиперэкспрессии рецепторов соматостатина на поверхности клеток НЭО, что позволяет использовать для их визуализации рецептор-специфические радиофармпрепараты.

• Рекомендуется всем пациентам с НЭО при подозрении на наличие отдаленных метастазов или при подтвержденном метастатическом или местнораспространенном процессе выполнить ПЭТ-КТ с РФЛП на основе соматостатина и его аналогов (например, 68Ga-DOTATATE, 68Ga-DOTATOC, 68Ga-DOTANOC) для оценки рецепторного статуса и уточнения распространенности процесса, оценки возможности проведения ПРРТ [100, 104]. Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств - 5)
• Рекомендуется ПЭТ-КТ с флудезоксиглюкозой [18F] (18F-ФДГ) в случае низкодифференцированных НЭН (НЭО G3, НЭК) или недоступности более специфических радиофармпрепаратов. 18F-ФДГ неэффективна при высокодифференцированных НЭО, однако успешно используется для диагностики злокачественной ФХЦ/ПГ и НЭК [45]. Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств - 5)
• Рекомендуется ПЭТ-КТ с 18F-фтор-L-3,4-дигидроксифенилаланин [18F-L-DOPA] для диагностики МРЩЖ, НЭО, ПГ и ФХЦ [97,98]. Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств - 5)
• Рекомендуется рассмотреть проведение сцинтиграфии с йобенгуаном [123I] или [131I] при неоперабельной или метастатической ФХЦ/ПГ для оценки перспективы терапевтического использования [131I]-йобенгуана [35, 96]. Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств - 5)

2.5. Иные диагностические исследования

• Рекомендуется с целью установления морфологического диагноза НЭО проведение патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала во всех случаях [3, 48, 49]. Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств - 5) Комментарии: Диагноз НЭО устанавливается на основе гистологических критериев и обязательного иммуногистохимического (ИГХ) исследования. Диагностические признаки нейроэндокринной дифференцировки в опухоли включают органоидную модель роста, мелкогранулярный хроматин (зернистая структура по типу «соль и перец») и экспрессию нейроэндокринных маркеров. Обязательным является определение экспрессии синаптофизина и хромогранина А (ХгА). В случае отсутствия экспрессии одного из маркеров используется антитело к CD56.
• С целью определения уровня пролиферативной активности клеток опухоли и/или метастаза с учетом индекса Ki-67, оценки агрессивности процесса и лекарственной чувствительности новообразования рекомендуется у всех пациентов определение индекса пролиферативной активности экспрессии Ki-67 иммуногистохимическим методом [3, 48, 49]. Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств - 5) Комментарии: Данный показатель важно определять не только в первичной опухоли, но и в процессе опухолевой прогрессии при повторных биопсиях.
• Рекомендуется всем пациентам с НЭО в качестве дополнительного исследования возможной чувствительности НЭО к аналогам соматостатина определение экспрессии рецепторов SSTR2 и SSTR5 с применением моноклональных антител иммуногистохимическим методом [3, 48, 49]. Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств - 5)
• Всем пациентам с ФХЦ/ПГ при подозрении на наличие МЭН-синдрома, синдрома Хиппеля-Линдау, или других синдромов рекомендована консультация врача-генетика с рассмотрением вопроса о проведении генетического обследования [37, 63]. Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5) Установленный точный диагноз с полной характеристикой опухоли является основанием для выбора методов лечения, которые будут рассмотрены в следующем разделе.

3. Лечение

Данный раздел предоставляет исчерпывающее руководство по современным методам лечения НЭО. Выбор лечебной тактики является сложной задачей и зависит от множества факторов, включая локализацию первичной опухоли, степень дифференцировки (Grade), стадию заболевания, функциональный статус опухоли, а также общее состояние пациента. Оптимальный подход часто требует мультидисциплинарного консилиума с участием онкологов, хирургов, эндокринологов, радиологов и морфологов.

Принципы лечения карциномы Меркеля, мелкоклеточного рака легкого и медуллярного рака щитовидной железы изложены в отдельных клинических рекомендациях.

3.1. Хирургическое лечение

• Рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод радикального лечения пациентов с НЭО, вид оперативного вмешательства определяется характером возникновения, размером и локализацией опухоли, функциональным статусом опухоли, наличием метастазов и осложнений опухолевого процесса [42, 54-56, 69]. Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 5) *Комментарии: Хирургические вмешательства при НЭО выполняются с соблюдением основных онкологических принципов (радикализм, абластика, лимфодиссекция). Варианты хирургических вмешательств:*Эндоскопическая резекция: при небольших полиповидных НЭО желудка, двенадцатиперстной кишки, ободочной и прямой кишки.
• Типовые операции: удаление первичной опухоли + регионарная лимфодиссекция.
• Комбинированные операции: при резектабельных местно-распространенных НЭО.Особенности хирургического лечения высокодифференцированных НЭО ЖКТ отдельных локализаций:
• НЭО желудка 1-2 типа: эндоскопическая резекция слизистой при опухолях G1-G2 размерами >10 мм. При опухолях >20 мм, инвазии в мышечный слой, метастазах в лимфатических узлах — резекция желудка или гастрэктомия.
• НЭО желудка 3 типа: эндоскопическая резекция слизистой при опухолях G1 размерами <10 мм. Резекция желудка или гастрэктомия во всех остальных случаях: G1 >10 мм, G2-G3, инвазия в мышечный слой, метастазы в лимфатических узлах.
• Дуоденальные НЭО: эндоскопическая резекция слизистой при нефункционирующих НЭО G1 размерами <10 мм. Резекция двенадцатиперстной кишки или панкреатодуоденальная резекция во всех остальных случаях: размеры более 10 мм, функционирующие НЭО, G2-G3, инвазия в мышечный слой.
• Нефункционирующие НЭО ПЖ: при НЭО G1-G2 размерами <10 мм без расширения главного панкреатического протока подлежат активному динамическому наблюдению. При НЭО >20 мм, расширении главного панкреатического протока — хирургическое лечение.
• НЭО тонкой кишки G1-G2: правосторонняя гемиколэктомия (локализация в пределах 20 см от Баугиниевой заслонки) или резекция тонкой кишки (локализация проксимальнее 20 см от Баугиниевой заслонки).
• НЭО червеобразного отростка G1/G2: <10 мм — аппендэктомия; при размере >10 мм, но <20 мм при наличии факторов риска (инвазия в брыжейку >3 мм, N1, лимфоваскулярная инвазия), а также при размере >20 мм или G3 — правосторонняя гемиколэктомия.
• Метастатические НЭО: возможно одномоментное или последовательное удаление первичной опухоли и резектабельных отдаленных метастазов. Циторедуктивные операции (удаление более 90% опухолевой ткани) рассматриваются при функционирующих опухолях или при нефункционирующих НЭО, когда возможно достичь значимой редукции. У ограниченного числа молодых сохранных пациентов с изолированным билобарным поражением печени может быть рассмотрена пересадка печени.

3.2. Адъювантная терапия

• Рутинное применение послеоперационной терапии при НЭО G1-2 не рекомендуется [53]. Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств — 2)
• Рекомендовано проведение 4-6 курсов адъювантной химиотерапии по схеме ЕР/ЕС после хирургического лечения по поводу I-III стадии нейроэндокринных карцином или НЭО G3 с Ki-67>55% [177-180]. Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств — 4)
• Рекомендовано рассмотреть проведение 4-6 курсов адъювантной химиотерапии по решению врачебной комиссии при НЭО ЖКТ G3 [181, 182, 202]. Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 5)

3.3. Лекарственная терапия неоперабельных и метастатических НЭО

3.3.1. Высокодифференцированные НЭО G1, G2

• Рекомендуется пациентам с неоперабельными и метастатическими высокодифференцированными НЭО ЖКТ (G1, G2) и поджелудочной железы, карциноидах легкого/средостения с положительным статусом рецепторов соматостатина 2А и/или 5 типов назначение аналогов соматостатина (АСС): октреотид** 30 мг в/м или ланреотид** 120 мг подкожно каждые 28 дней [70-73, 124, 134]. Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств — 2) Комментарии: Эффективность АСС в контроле роста опухоли доказана в исследованиях PROMID и CLARINET. При прогрессировании возможно увеличение дозы или сокращение интервала между введениями.
• Пациентам с неоперабельными высокодифференцированными НЭО (G1, G2) во II линии после АСС или в I линии при большом объеме опухоли рекомендуется назначение таргетной терапии совместно с АСС [9, 10, 11-13, 28-30, 73-75, 118]:#Эверолимус* 10 мг/сут (при всех локализациях, кроме ФХЦ/ПГ).
• #Сунитиниб* 37,5 мг/сут (только при НЭО ПЖ или ФХЦ/ПГ).
• #Пазопаниб* 800 мг/сут (при всех локализациях) [112, 131, 148, 183]. **Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств — 4)**Рекомендовано рассмотреть проведение пептид-рецепторной радионуклидной терапии (ПРРТ) с РФЛП 177Lu-DOTA-TATE во второй и последующих линиях терапии при подтвержденной экспрессии рецепторов к соматостатину [136,138-143, 176]. Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности доказательств - 1) *Комментарии: Эффективность ПРРТ была убедительно продемонстрирована в исследовании NETTER-1. Новые данные исследования NETTER-2 подтверждают высокую эффективность ПРРТ в первой линии у пациентов с НЭО G2/G3 (Ki67 >10%).*Рекомендуется при НЭО G2 при значительной массе опухоли или прогрессировании на таргетной терапии/ПРРТ использовать режимы химиотерапии (ХТ), не содержащие препараты платины (см. Таблицу 6) [14, 15, 18-20, 42, 51-52, 76-81]. Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств - 4) Таблица 6. Режимы ХТ для НЭО G2

3.3.2. Высокодифференцированные НЭО G3

• Рекомендуется пациентам с неоперабельными высокодифференцированными НЭО G3 при Ki-67 < 55% в качестве терапии 1-й и последующих линий лечения проведение химиотерапии. Приоритетные режимы: TemCap, XELOX, FOLFOX, mGemOx [20, 42, 51,52, 84, 203, 216]. Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)
• Рекомендуется пациентам с неоперабельными НЭО G3 с Ki-67 > 55% в качестве приоритетной 1-й линии терапии рассмотреть назначение платиносодержащей терапии (ЕР/ЕС) или mFOLFIRINOX при НЭК ЖКТ [42, 51,52, 84]. Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств - 5)
• Рекомендуется пациентам с неоперабельными НЭО ЖКТ и ПЖ G3 при Ki-67 < 55% во второй и последующих линиях рассмотреть ПРРТ с 177Lu-DOTA-TATE при подтвержденной экспрессии рецепторов соматостатина. Данные исследования NETTER-2 показали высокую эффективность этого подхода [137]. Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности доказательств — 2)
• При наличии карциноидного синдрома в дополнение к ХТ возможно назначение аналогов соматостатина. Таблица 7. Режимы ХТ для НЭО G3

3.3.3. Низкодифференцированный нейроэндокринный рак (НЭК)

• Рекомендуется пациентам с низкодифференцированным нейроэндокринным раком в качестве терапии 1-й линии проведение химиотерапии (ХТ). Предпочтительными режимами являются режимы с использованием препаратов платины (ЕР/ЕС) вне зависимости от локализации и mFOLFIRINOX при НЭК ЖКТ и поджелудочной железы [42, 51, 52]. Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств — 4)
• При прогрессировании > 4 мес. после завершения 1-й линии химиотерапии рекомендовано проведение ре-индукции платиносодержащей химиотерапии [206-207]. Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств - 5)
• В качестве 2-й и последующих линий могут быть рекомендованы комбинации, приведенные в Таблице 8. Предпочтительные режимы при НЭК ЖКТ — FOLFIRI, TemCap [145]. Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)
• Рекомендуется рассмотреть назначение комбинированной иммунотерапии (#ниволумаб** и #ипилимумаб**) в качестве 2-й и последующих линий терапии НЭК у пациентов с ECOG-статусом 0-1 [147]. Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств - 5) Таблица 8. Режимы ХТ для НЭК

3.4. Лечение феохромоцитомы/параганлиомы

• Предоперационная подготовка: Рекомендуется всем пациентам с ФХЦ/ПГ (за исключением гормонально-неактивных) предоперационная подготовка альфа-адреноблокаторами, при наличии тахикардии - бета-адреноблокаторами, которые добавляют после достижения эффекта от альфа-адреноблокаторов [35, 93-94]. Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств - 5)
• Хирургическое лечение: Пациентам с ФХЦ рекомендована эндоскопическая адреналэктомия. Для больших (>6 см) и инвазивных опухолей предпочтителен открытый доступ. При ПГ предпочтителен открытый доступ [35, 92]. Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств — 2)
• Послеоперационный мониторинг: Рекомендуется исследование уровня метилированных катехоламинов в крови или моче через 3-6 недель после операции [37]. Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств - 5)
• **Лечение метастатического процесса:**Выжидательная тактика: у бессимптомных пациентов с небольшой распространенностью заболевания возможно динамическое наблюдение [90].
• Аналоги соматостатина: при прогрессировании на фоне наблюдения и наличии экспрессии рецепторов соматостатина [124].
• Химиотерапия (режим CVD): #Циклофосфамид**, Винкристин**, Дакарбазин** при значительной распространенности или прогрессировании [89, 123].
• Таргетная терапия: #Сунитиниб** [117].
• Радионуклидная терапия: ПРРТ с 177Lu-DOTATATE или терапия с 131I-йобенгуаном [124-126]. Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств — 2)

3.5. Сопутствующая терапия

• Рекомендуется проведение профилактики и лечения осложнений противоопухолевой терапии в соответствии с действующими практическими рекомендациями (например, практическими рекомендациями RUSSCO):Профилактика тошноты и рвоты: с использованием блокаторов 5-НТ3-рецепторов, антагонистов NK-1 рецепторов, дексаметазона** [149].
• Костные осложнения: при метастазах в кости рекомендуется применение ингибиторов костной резорбции (бисфосфонаты, деносумаб) [150].
• Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО): профилактика и лечение с применением антикоагулянтов [153].
• Инфекции и фебрильная нейтропения: применение антибактериальных препаратов и колониестимулирующих факторов [154-156].
• Гепато-, кардио- и нефротоксичность: мониторинг и коррекция в соответствии с клиническими рекомендациями [157-162, 166].
• Кожные реакции и мукозиты: профилактика и лечение с использованием местных и системных препаратов [163, 170].
• Анемия: лечение препаратами железа, стимуляторами гемопоэза, гемотрансфузии [171, 172]. Уровень убедительности рекомендаций А-С (уровень достоверности доказательств - 1-3) Завершение активного лечения знаменует переход к этапу восстановления и долгосрочного наблюдения, что является критически важным для поддержания качества жизни и своевременного выявления рецидивов.

4. Медицинская реабилитация

Реабилитация является неотъемлемой частью комплексного ведения онкологических пациентов. Ее целью является максимально возможное восстановление физических, психологических и социальных функций, нарушенных в результате заболевания и его лечения, а также улучшение общего качества жизни.

• Рекомендуется проводить медицинскую реабилитацию пациентов с НЭО в соответствии с общими принципами реабилитации пациентов со злокачественными новообразованиями в зависимости от локализации первичной опухоли (желудок, легкое, ПЖ, прямая кишка и т.д.) [58-61]. Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств - 5) После завершения этапа активного лечения и реабилитации ключевую роль играет организация долгосрочного диспансерного наблюдения.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Целью диспансерного наблюдения является раннее выявление рецидивов и прогрессирования заболевания, что позволяет своевременно инициировать необходимое лечение и улучшить отдаленные результаты. Учитывая потенциально индолентное течение НЭО, наблюдение должно быть пожизненным.

• Рекомендовано пожизненное диспансерное наблюдение пациентов с НЭО после завершения лечения с соблюдением следующей частоты обследований пациента [54-57]:в 1-ый и 2-ой годы: 1 раз в 3 мес.;
• в 3–5-й годы: 1 раз в 6 мес.;
• после 5 лет: 1 раз в год. Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5) *Комментарии: Объем обследования определяется с учетом локализации, типа и статуса опухоли - см. табл. 16 в приложении Б.*Рекомендуется после оперативного лечения ФХЦ/ПГ при отрицательном послеоперационном уровне метанефринов в целях диагностики возможного местного рецидива, метастатического поражения, появления новой опухоли ежегодное определение уровня метанефринов и проведение топической диагностики один раз в 2-3 года [35, 37]. Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 5) Эффективная реализация данных рекомендаций по лечению и наблюдению требует четкой организации медицинской помощи на всех ее этапах.

6. Организация оказания медицинской помощи

Данный раздел регламентирует административные и логистические аспекты оказания помощи пациентам с НЭО в соответствии с действующим законодательством Российской Федерации, обеспечивая преемственность и своевременность на всех этапах — от первичной диагностики до специализированного лечения.

• Первичная медико-санитарная помощь: При подозрении на онкологическое заболевание врачи-терапевты и другие специалисты направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной онкологической помощи (ЦАОП) или первичный онкологический кабинет.
• **Сроки:**Консультация в ЦАОП должна быть проведена не позднее 5 рабочих дней с даты выдачи направления.
• Срок выполнения патологоанатомических исследований не должен превышать 15 рабочих дней с даты поступления материала.
• Срок начала оказания специализированной помощи не должен превышать 14 календарных дней с даты гистологической верификации диагноза.Специализированная помощь: Врач-онколог организует необходимые исследования для установления диагноза и стадии. Тактика лечения устанавливается консилиумом врачей в онкологическом диспансере или другой профильной организации.Госпитализация:
• Экстренная госпитализация показана при осложнениях заболевания или его лечения.
• Плановая госпитализация показана для выполнения сложных диагностических вмешательств или проведения специализированного лечения.Выписка: Критериями для выписки являются завершение курса лечения, отказ пациента от лечения (при отсутствии угрожающих состояний) или необходимость перевода в другую организацию.

7. Дополнительная информация

7.1. Основные требования к взятию биологического материала и исследованию маркеров

1. Взятие крови на биохимические маркеры проводится в утренние часы до выполнения любых диагностических и лечебных мероприятий со строгим соблюдением необходимых преаналитических факторов, включая 12-часовое голодание.
2. Забор крови для определения уровня метанефринов в крови рекомендовано проводить в положении лежа после 30-минутного горизонтального положения.
3. Определение хромогранина А и гастрина необходимо проводить после отмены ингибиторов протонной помпы (за 1-2 нед.) и блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов (за 1-2 дня).
4. Исследование уровня серотонина и 5-ГИУК необходимо проводить после исключения в течение 2—3 сут ряда продуктов питания (бананы, авокадо, ананасы, грецкие орехи, шоколад и др.).
5. Для определения специфических пептидов (соматостатин, ПП, ВИП, глюкагон) необходимо проводить взятие крови в специальные пробирки с консервантом (например, апротинином).
6. Сбор суточной мочи для исследования 5-ГИУК проводится с использованием консерванта (лимонная кислота).
7. Серийные исследования маркеров должны выполняться с использованием одинаковых тест-систем на базе одной специализированной лаборатории.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Приложения

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

• Врачи-онкологи;
• Врачи-хирурги;
• Врачи-радиологи;
• Врачи-эндокринологи;
• Врачи-патологоанатомы;
• Студенты медицинских вузов, ординаторы и аспиранты. Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации

Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации

Порядок обновления рекомендаций: Обновление клинических рекомендаций проводится не реже одного раза в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины.

Методы валидизации рекомендаций:

• Внешняя экспертная оценка.
• Внутренняя экспертная оценка.

Приложение Б. Алгоритмы действий врача

Данный раздел представляет собой текстовое изложение логики принятия клинических решений для облегчения их применения в клинической практике.

Алгоритм 1. Лечение операбельных НЭО ЖКТ

1. **Оценка операбельности.**Выбор тактики в зависимости от Grade:

• При НЭО G1/G2: Выполняется радикальная резекция. Адъювантная терапия не рекомендуется.
• При НЭО G3 (Ki-67 < 55%): Выполняется радикальная резекция. Рассматривается вопрос о назначении адъювантной химиотерапии.
• При НЭО G3 (Ki-67 > 55%) или НЭК: Выполняется радикальная резекция с последующим проведением 4-6 циклов адъювантной химиотерапии (ЕР/ЕС). Алгоритм 2. Лечение местно-распространенных или метастатических НЭО ЖКТ Первичная оценка и разделение на группы:
• Группа A: Высокодифференцированные НЭО (G1/G2).
• Группа B: Высокодифференцированные НЭО G3 или низкодифференцированный НЭК.Тактика для Группы A (НЭО G1/G2):
• **Функционально активные, неоперабельные:**1-я линия: Аналоги соматостатина (октреотид/ланреотид).
• При недостаточном контроле симптомов: Увеличение дозы/частоты АСС, добавление таргетной терапии (эверолимус, сунитиниб) или ПРРТ.Функционально неактивные, малая опухолевая нагрузка:
• 1-я линия: Аналоги соматостатина.Функционально неактивные, высокая опухолевая нагрузка или прогрессирование на АСС:
• 2-я линия: Таргетная терапия (эверолимус, сунитиниб, пазопаниб) + АСС.Дальнейшее прогрессирование:
• Рассмотреть смену линии таргетной терапии, ПРРТ или химиотерапию (TemCap/XELOX/FOLFOX).Тактика для Группы B (НЭО G3/НЭК):
• **НЭО G3 (Ki-67 < 55%):**1-я линия: Химиотерапия (TemCap/XELOX/FOLFOX) +/- АСС (для контроля симптомов).
• Последующие линии: Смена режима ХТ, ПРРТ (при SSTR-позитивности).НЭО G3 (Ki-67 > 55%) или НЭК:
• 1-я линия: Платиносодержащая химиотерапия (EP/EC) или mFOLFIRINOX +/- АСС (для контроля симптомов).
• *Последующие линии:*При прогрессировании > 4 мес. после 1-й линии: ре-индукция платиносодержащей ХТ.
• При прогрессировании < 4 мес.: смена режима ХТ (FOLFIRI, TemCap), иммунотерапия (ниволумаб + ипилимумаб). Таблица 15. Рекомендации по использованию маркеров НЭО

Таблица 16. Рекомендации по наблюдению пациентов с НЭО с учетом локализации, типа и статуса опухоли (в течение всей жизни)

Приложение В. Информация для пациента

Рекомендуется: при осложнениях ХТ - связаться с врачом-онкологом (химиотерапевтом). При повышении температуры тела до 38 °С и выше:

• связаться с врачом-онкологом (химиотерапевтом).При стоматите:
• диета - механическое, термическое щажение;
• частое полоскание рта (каждый час) — ромашка, кора дуба, шалфей, смазывать рот облепиховым (персиковым) маслом;
• обрабатывать полость рта в соответствии с назначением врача-онколога.При диарее:
• диета — исключить жирное, острое, копченое, сладкое, молочное, клетчатку. Можно нежирное мясо, мучное, кисломолочное, рисовый отвар. Обильное питье.
• принимать препараты в соответствии с назначением врача-онколога.При тошноте:
• принимать препараты в соответствии с назначением врача-онколога.

Приложение Г1. Шкала оценки общего состояния пациента ВОЗ/ЕСОG

Название на русском: Шкала оценки общего состояния пациента ВОЗ/ЕСОG Оригинальное название: The ECOG Scale of Performance Status Источник: Oken M.M. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group // Am. J. Clin. Oncol. 1982. Vol. 5, № 6. P. 649-65 Тип: шкала оценки Назначение: клиническая оценка общего состояния пациента Содержание и интерпретация: