Нейробластома

Введение

Нейробластома (НБ) является наиболее распространенной экстракраниальной солидной опухолью у детей, на долю которой приходится 7–8% всех злокачественных новообразований в педиатрии. Заболевание отличается выраженной клинической и биологической гетерогенностью: от спонтанно регрессирующих форм у младенцев до крайне агрессивного течения у детей старшего возраста. Точная и своевременная диагностика, а также корректное стадирование, являются фундаментом для определения адекватной тактики лечения и прогноза. Цель данного бюллетеня — предоставить педиатрам и детским онкологам структурированный обзор современных подходов к диагностике и стадированию нейробластомы, основанный на актуальных международных стандартах.

1. Клиническая картина и первичные признаки

Клинические проявления нейробластомы крайне разнообразны и зависят от локализации первичной опухоли и наличия метастазов. Знание этих проявлений имеет решающее значение для ранней диагностики и своевременного начала обследования, особенно учитывая, что в ряде случаев нейробластома может быть случайной находкой при обследовании по поводу другого заболевания.

1.1. Симптомы, связанные с первичной опухолью

Локализация первичного очага определяет основной спектр жалоб и клинических находок:

• Забрюшинное пространство: Это наиболее частая локализация опухоли. Основными проявлениями являются пальпируемое образование в брюшной полости, увеличение живота в размерах и болевой синдром.
• Заднее средостение: Опухоли в этой области могут вызывать кашель и одышку из-за сдавления органов грудной клетки.
• Инвазия в спинномозговой канал: Распространение паравертебральной опухоли в спинномозговой канал через межпозвонковые отверстия (формируя опухоль по типу «песочных часов») может приводить к сдавлению спинного мозга и развитию неврологической симптоматики, включая парезы, параличи и нарушение функции тазовых органов.

1.2. Проявления метастатического заболевания

При распространенных формах заболевания клиническая картина во многом обусловлена локализацией метастазов. Например, метастатическое поражение костного мозга приводит к развитию анемического синдрома и тромбоцитопении. Поражение костей скелета сопровождается выраженным болевым синдромом, а метастазы в орбите могут вызывать нарушение зрения, вплоть до слепоты.

1.3. Паранеопластические синдромы

Нейробластома чаще других злокачественных новообразований у детей сопровождается паранеопластическими синдромами. Ключевыми из них являются:

• Секреторная диарея: Вызвана продукцией опухолью вазоинтестинального пептида (ВИП). Проявляется длительной, некупируемой диареей, которая приводит к серьезным электролитным нарушениям.
• Синдром опсоклонус-миоклонус (ОМС): Известный как «синдром танцующих глаз», представляет собой иммуноопосредованное неврологическое расстройство. Его три основных проявления:Опсоклонус (быстрые, нерегулярные движения глазных яблок).
• Миоклонус (неэпилептические подергивания мышц туловища и конечностей).
• Атаксия (нарушение координации). Клиническое подозрение на нейробластому, основанное на этих симптомах, требует немедленного подтверждения с помощью лабораторных исследований.

2. Лабораторная диагностика: Ключевые биомаркеры и анализы

Лабораторные исследования играют стратегическую роль в диагностическом алгоритме. Они направлены не только на оценку общей опухолевой нагрузки и функции жизненно важных органов, но и на выявление специфических маркеров, которые являются неотъемлемой частью формальных диагностических критериев нейробластомы.

2.1. Опухолевые маркеры

• Метаболиты катехоламинов (ВМК и ГВК): Повышенный уровень ванилилминдальной (ВМК) и гомованилиловой (ГВК) кислот в моче является одним из ключевых диагностических критериев нейробластомы, отражая секреторную активность опухоли. Следует подчеркнуть, что выявление повышенного уровня метаболитов катехоламинов в сочетании с опухолевыми клетками в аспирате костного мозга позволяет установить диагноз нейробластомы даже без гистологической верификации первичной опухоли, что является критически важным для пациентов с неоперабельными или труднодоступными новообразованиями.
• Нейронспецифическая енолаза (НСЕ): Повышение уровня этого фермента в сыворотке крови является важным маркером для подтверждения диагноза и используется для оценки степени распространенности опухолевого процесса.
• Ферритин: Уровень ферритина в сыворотке крови также коррелирует с опухолевой активностью и используется для оценки динамики заболевания.

2.2. Общеклинические и биохимические исследования

Стандартные анализы крови предоставляют важную информацию о состоянии пациента. Общий анализ крови может выявить анемию и тромбоцитопению, что косвенно указывает на метастатическое поражение костного мозга. Биохимический анализ крови, включающий оценку уровней ЛДГ, АЛТ, АСТ и креатинина, необходим для оценки функции печени и почек, а также для определения общей опухолевой нагрузки (особенно по уровню ЛДГ).

После получения лабораторных данных следующим шагом является проведение инструментальной визуализации для точной локализации опухоли и оценки распространенности процесса.

3. Инструментальная визуализация: От УЗИ до радионуклидных методов

Инструментальная визуализация играет фундаментальную роль в диагностическом процессе. Она позволяет не только точно определить локализацию и размеры первичной опухоли, но и выявить метастатическое поражение и оценить взаимоотношение опухоли с окружающими структурами, что является основой для последующего стадирования.

3.1. Анатомическая визуализация: УЗИ, КТ и МРТ

• УЗИ (ультразвуковое исследование) является основным первичным методом для оценки органов брюшной полости, забрюшинного пространства, шеи и мягких тканей. Этот доступный и безопасный метод часто позволяет впервые выявить опухолевое образование.
• КТ (компьютерная томография) и МРТ (магнитно-резонансная томография) — это основные методы для детальной анатомической оценки опухоли. Их выбор зависит от клинической задачи.

3.2. Функциональная визуализация: Сцинтиграфия с ¹²³I-МЙБГ

Сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином (МЙБГ), меченным ¹²³I, является высокоспецифичным и чувствительным методом диагностики нейробластомы. Радиофармпрепарат (РФП) тропен к клеткам симпатической нервной системы и накапливается в ткани опухоли. Основные цели исследования:

• Постановка диагноза (особенно в случаях, когда биопсия затруднена).

• Оценка распространенности опухолевого процесса (стадирование).

• Оценка эффективности проводимой терапии. Важно: Подготовка к исследованию

• Перед проведением исследования обязательна блокада щитовидной железы раствором Люголя или йодида калия для предотвращения накопления в ней свободного радиоактивного йода.

• Необходимо исключить из рациона продукты, содержащие ванилин и катехоламиноподобные вещества (например, шоколад, сыры с плесенью), так как они могут влиять на накопление радиофармпрепарата.

3.3. Альтернативные и уточняющие радионуклидные методы

• Сцинтиграфия костей скелета: Используется при невозможности проведения сцинтиграфии с МЙБГ или у пациентов с МЙБГ-негативными опухолями для выявления метастазов в кости.
• ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ: Применяется для оценки распространенности процесса у пациентов с МЙБГ-негативной нейробластомой или при сомнительных результатах других методов исследования для уточнения статуса заболевания. Перспективные методы ПЭТ-визуализации

В качестве перспективных альтернатив сцинтиграфии с МЙБГ и ПЭТ/КТ с ФДГ рассматриваются более специфичные радиофармпрепараты, такие как ¹⁸F-DOPA (предшественник дофамина) и препараты на основе аналогов соматостатина (например, ⁶⁸Ga-DOTA-TATE), которые таргетно связываются с рецепторами на поверхности опухолевых клеток. Эти методы могут повысить диагностическую точность, особенно в сложных клинических случаях.

Данные визуализации в сочетании с оценкой костного мозга формируют полную картину заболевания, необходимую для точного стадирования.

4. Оценка поражения костного мозга

Оценка состояния костного мозга является обязательным и критически важным этапом диагностики нейробластомы. Его поражение является ключевым критерием для определения 4-й или 4S стадии заболевания, что напрямую влияет на выбор терапевтической тактики.

• Обоснование: Поражение костного мозга при нейробластоме носит очаговый характер. В связи с этим исследование материала из одной точки не является достаточным для достоверной оценки.
• Методика: Обязательным стандартом является выполнение аспирации костного мозга как минимум из 4-х точек (обычно из задних гребней подвздошных костей с обеих сторон).
• Дополнительное исследование: Детям старше 12 месяцев дополнительно к аспирации выполняется трепанобиопсия костного мозга из 2-х точек для гистологического исследования. Объединение всех полученных клинических, лабораторных, инструментальных и морфологических данных позволяет провести стадирование заболевания по принятым международным системам.

5. Системы стадирования: INSS и INRGSS

Точное стадирование является краеугольным камнем для стратификации пациентов по группам риска и выбора адекватной терапевтической стратегии. В клинической практике используются две основные международные системы стадирования.

5.1. Международная система стадирования нейробластомы (INSS)

Система INSS (International Neuroblastoma Staging System) является постхирургической, то есть стадия определяется на основании результатов оперативного вмешательства и гистологического исследования удаленных тканей.

• Стадия 1: Макроскопически полностью удаленная локализованная опухоль.
• Стадии 2A/2B: Локализованная опухоль с макроскопически неполным удалением (2A) или с поражением ипсилатеральных, не связанных непосредственно с опухолью, лимфатических узлов (2B).
• Стадия 3: Нерезектабельная опухоль, пересекающая срединную линию (за которую принимается позвоночный столб), или локализованная опухоль с поражением контрлатеральных лимфоузлов.
• Стадия 4: Любая первичная опухоль с отдаленными метастазами (кости, костный мозг, печень, кожа и/или другие органы).
• Стадия 4S: Особая стадия у детей до 1 года. Характеризуется наличием локализованной первичной опухоли (стадии 1, 2A или 2B) с метастазами, ограниченными только печенью, кожей и/или костным мозгом (с минимальным поражением <10%). При мультифокальных опухолях стадия оценивается по наиболее пораженной стороне и дополнительно обозначается литерой «М» (например, 2М).

5.2. Система стадирования Международной группы по изучению рисков (INRGSS)

Система INRGSS (International Neuroblastoma Risk Group Staging System) является предоперационной и основана исключительно на данных визуализации (КТ/МРТ).

• Факторы риска, определяемые при визуализации (IDRFs): Ключевым элементом системы INRGSS является оценка наличия или отсутствия "Image Defined Risk Factors" — факторов риска, которые предопределяют хирургические сложности и риски. К ним относятся:Вовлечение опухолью крупных сосудов (аорта, полая вена, чревный ствол).
• Инфильтрация ворот печени или почечной ножки.
• Интравертебральный рост опухоли со сдавлением спинного мозга.
• Инфильтрация прилежащих органов (почки, печень, диафрагма).Стадии INRGSS:
• L1: Локализованная опухоль, ограниченная одним компартментом тела, без IDRFs.
• L2: Локо-регионарная опухоль с наличием одного или более IDRFs.
• M: Наличие отдаленных метастазов.
• MS: Метастатическое заболевание у детей до 18 месяцев с метастазами в кожу, печень и/или костный мозг (аналог стадии 4S по INSS).

5.3. Ключевые различия и клиническое применение

Важно понимать, что INSS и INRGSS не являются взаимоисключающими. В современной клинической практике они используются совместно: INRGSS — для предоперационного планирования и стратификации риска, а INSS — для постхирургической оценки прогноза и определения дальнейшей тактики лечения. Их ключевые различия представлены в таблице.

Заключение

Диагностика и стадирование нейробластомы — это комплексный, многоэтапный процесс, требующий мультидисциплинарного подхода. Комплексное применение описанных клинических, лабораторных, инструментальных и морфологических методов, а также точное стадирование по системам INSS и INRGSS, позволяет проводить точную стратификацию пациентов на группы риска. Это, в свою очередь, является основой для назначения современного дифференцированного лечения, направленного на максимизацию эффективности и минимизацию токсичности терапии для каждого ребенка.