Неонатальная желтуха

Введение и общие положения

Настоящее методическое руководство разработано с целью стандартизации подходов к диагностике, лечению и профилактике неонатальной желтухи. Документ предназначен для практикующих врачей-неонатологов, педиатров и анестезиологов-реаниматологов. Руководство охватывает ведение новорожденных с неонатальной желтухой, не связанной с изоиммунизацией и рождением на сроке гестации менее 35 недель. Все рекомендации основаны на актуальных клинических данных и направлены на повышение качества оказания медицинской помощи новорожденным детям.

Основные термины и определения

• Желтуха — клиническое проявление повышения концентрации билирубина в сыворотке крови у новорожденного в виде окрашивания кожи и/или склер в желтый цвет различной степени выраженности.
• Неонатальная желтуха — обозначение отдельных перинатальных состояний, проявляющихся желтухой в периоде новорожденности, обусловленной избыточным накоплением в крови непрямого билирубина под влиянием различных патологических факторов, не связанных с изоиммунизацией и преждевременным родоразрешением на сроках беременности менее 35 недель.
• Гипербилирубинемия новорожденного — повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови более 256 мкмоль/л у доношенных и поздних недоношенных детей (срок гестации 35 недель и более).
• Билирубиновая энцефалопатия новорожденного (БЭ) — токсико-метаболическое поражение головного мозга, вызванное повышением концентрации билирубина крови (преимущественно непрямой фракции) на фоне других метаболических нарушений. У доношенных и поздних недоношенных детей развивается остро при выраженной гипербилирубинемии (более 340 мкмоль/л) и характеризуется быстрым угнетением функции ЦНС, специфической неврологической симптоматикой и/или судорогами.
• Фототерапия кожи — метод лечения непрямой гипербилирубинемии, который заключается в воздействии на кожу новорожденного светом в синем или сине-зеленом спектрах излучения.Стандартная фототерапия — воздействие на кожу светом со спектральной мощностью 8–10 мкВт/см²/нм в диапазоне 425-475 нм.
• Интенсивная фототерапия — воздействие на кожу светом со спектральной мощностью более 30 мкВт/см²/нм в диапазоне 425-475 нм.Операция заменного переливания крови (ОЗПК) — частичное или полное удаление крови из кровеносного русла реципиента с одновременным замещением ее адекватным объемом компонентов донорской крови. Понимание фундаментальных причин и механизмов развития неонатальной желтухи является ключевым для своевременной диагностики и выбора оптимальной тактики ведения пациента.

1. Этиология, патогенез и эпидемиология

Глубокое понимание особенностей метаболизма билирубина у новорожденных имеет решающее значение для корректной диагностики гипербилирубинемии и оценки рисков развития осложнений. Физиологические особенности неонатального периода, такие как повышенная скорость образования билирубина и незрелость ферментных систем печени, создают естественные предпосылки для накопления билирубина в крови.

1.1. Патогенез гипербилирубинемии

Основным источником образования свободного (неконъюгированного) билирубина (СБ) в организме новорожденного является гемоглобин, высвобождающийся при разрушении эритроцитов. Этот процесс происходит преимущественно в клетках мононуклеарно-фагоцитарной системы печени и селезенки. Около 75-80% СБ образуется из гемоглобина стареющих эритроцитов, а остальные 20-25% — из незрелых форм эритроцитов в костном мозге и из гемовой части других железосодержащих ферментов.

Будучи жирорастворимым, СБ транспортируется кровью в печень в комплексе с альбумином. Прочность этой связи может значительно снижаться под воздействием таких факторов, как гипоксемия, гиперкапния и метаболический ацидоз. Кроме того, некоторые лекарственные препараты и неэстерифицированные жирные кислоты способны вытеснять билирубин из связи с альбумином, что повышает риск его проникновения через гематоэнцефалический барьер.

В печени происходит процесс конъюгации (связывания) СБ с глюкуроновой кислотой под действием фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТФ). В результате образуется водорастворимый и менее токсичный билирубина диглюкуронид (БД), который выводится с желчью в просвет кишечника и в дальнейшем удаляется из организма.

1.2. Физиологические особенности обмена билирубина у новорожденных

Для новорожденных характерны следующие ключевые особенности метаболизма билирубина:

• Скорость образования СБ в 2 раза выше, чем у взрослых, что обусловлено большим количеством эритроцитов, их более короткой продолжительностью жизни и наличием фетального гемоглобина.
• Более низкое содержание альбумина в плазме крови, что затрудняет транспортировку билирубина в печень.
• Крайне низкая активность фермента УДФГТФ в печени, которая достигает 30-50% от уровня взрослого только к концу первого месяца жизни.
• Видимое прокрашивание кожи и склер происходит при концентрации билирубина, в 1,5-2 раза превышающей соответствующий уровень у взрослых.

1.3. Этиологические факторы

При чрезмерном гемолизе, патогенетически связанном с экхимозами (кровоподтеками), кровотечениями, инфекциями, полицитемией, а также при действии лекарственных средств и токсинов или заглатывании материнской крови, создаются предпосылки для развития клинически значимой непрямой гипербилирубинемии, при которой может развиться билирубиновая энцефалопатия.

1.4. Эпидемиологические данные

Желтуха является одним из самых распространенных состояний в неонатальном периоде. Она встречается более чем у 60% доношенных и более чем у 80% поздних недоношенных новорожденных. Частота регистрации тяжелой неонатальной желтухи среди госпитализированных детей колеблется в мире от 8,31% до 31,49%.

Понимание этиологии и патогенеза гипербилирубинемии позволяет выстроить четкий алгоритм клинической и лабораторной диагностики для своевременного выявления патологических состояний.

2. Клиническая картина и классификация

Своевременное выявление клинических признаков именно патологической желтухи имеет первостепенное значение для предотвращения развития тяжелых осложнений, в первую очередь билирубиновой энцефалопатии. В отличие от транзиторной физиологической желтухи, патологическая гипербилирубинемия требует пристального внимания и активной лечебной тактики.

2.1. Клинические признаки патологической желтухи

Для патологической желтухи, обусловленной накоплением непрямого билирубина, характерно наличие как минимум одного из следующих признаков:

• Раннее появление (до 24 часов жизни).
• Выраженное прокрашивание кожи туловища и конечностей.
• Увеличение концентрации общего билирубина в крови > 256 мкмоль/л.
• Нарастание желтухи после 3–4 суток жизни.
• Длительное сохранение (более 3-х недель жизни).

2.2. Классификация по МКБ-10

В зависимости от этиологического фактора, неонатальные желтухи классифицируются согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра.

Для подтверждения диагноза, уточнения его причины и определения тактики ведения требуется комплексный диагностический подход, основанный на четком алгоритме действий.

3. Алгоритм диагностики

Диагностический процесс представляет собой структурированный, многоэтапный алгоритм, который начинается с оценки анамнеза и физикального осмотра и завершается специализированными лабораторными и инструментальными исследованиями. Цель этого алгоритма — не только подтвердить диагноз неонатальной желтухи, но и выявить ее причину, а также оценить степень риска развития тяжелой гипербилирубинемии и ее осложнений.

3.1. Сбор анамнеза и определение групп риска

При сборе анамнеза особое внимание следует уделять факторам риска, таким как вероятность врожденных инфекций, наличие родовых травм, полицитемия (например, вследствие диабетической фетопатии), прием матерью во время беременности лекарственных средств, а также возможность заглатывания ребенком материнской крови.

В группу высокого риска по развитию неонатальной желтухи должны быть выделены следующие новорожденные:

• Новорожденные с повышенной концентрацией гемоглобина или увеличенным гематокритным числом периферической или венозной крови.
• Дети с интенсивным нарастанием желтухи.
• Дети, нарастание желтухи у которых сопровождается прогрессивным снижением концентрации гемоглобина или уменьшением гематокритного числа.
• Дети с подозрением на синдром заглоченной крови.
• Новорожденные, у которых неонатальная желтуха развилась на фоне кровоподтеков (экхимозов), кефалгематомы, кровотечений, врожденных и приобретенных инфекционных заболеваний, а также приема матерью лекарственных средств или токсинов.

3.2. Физикальное обследование

Визуальный осмотр включает оценку цвета кожных покровов и слизистых, а также пальпацию печени и селезенки. Желтушное окрашивание распространяется последовательно: сначала появляется на лице, затем на туловище и в последнюю очередь на конечностях. Прокрашивание ладоней и стоп является клиническим маркером высокого уровня билирубина и, как правило, свидетельствует о его концентрации в крови более 255-306 мкмоль/л.

3.3. Лабораторные исследования

Общий (клинический) анализ крови:

• Цель: Выявление анемии (как следствия гемолиза) или полицитемии (как причины гемолиза), оценка уровня тромбоцитов при наличии геморрагического синдрома.Определение группы крови, резус-фактора и прямая проба Кумбса:
• Цель: Исключение изоиммунизации как причины желтухи.Биохимический анализ крови (ОБСК, свободный и связанный билирубин):
• *Показания:*Появление желтухи в первые 24 часа жизни.
• Наличие признаков гемолиза или других факторов риска.
• Превышение пороговых значений транскутанного билирубинового индекса: более 140 мкмоль/л в возрасте 24-48 часов; более 200 мкмоль/л в возрасте 48-72 часов; более 250 мкмоль/л в возрасте старше 72 часов.Коагулограмма (ПВ, МНО, АЧТВ):
• Показания: Назначается при желтухе, обусловленной кровоподтеками или кровотечением, для диагностики нарушений в системе гемостаза.

3.4. Инструментальные исследования

• Транскутанное определение билирубинового индекса (ТБИ): Используется для динамического скрининга и наблюдения. Метод достоверен при концентрации билирубина до 255-280 мкмоль/л, при более высоких значениях требуется лабораторное подтверждение. Важно помнить, что ТБИ корректно только до начала фототерапии.
• Нейросонография: Проводится при подозрении на внутричерепное кровоизлияние для его исключения.
• УЗИ органов брюшной полости, почек и надпочечников: Назначается для исключения внутренних кровотечений и другой органической патологии.

3.5. Консультации специалистов и иные исследования

При появлении неврологической симптоматики (вялость, изменение крика, мышечного тонуса) показана консультация врача-невролога. Учитывая, что гипербилирубинемия является значимым фактором риска развития тугоухости, всем новорожденным, получившим фототерапию, рекомендуется проведение исследования слуха методом отоакустической эмиссии.

На основе комплексных диагностических данных, полученных в ходе обследования, выбирается соответствующая лечебная тактика, направленная на предотвращение токсического воздействия билирубина.

4. Методы лечения

Основные цели лечения неонатальной желтухи — это снижение токсической концентрации неконъюгированного билирубина в крови и предотвращение его нейротоксического действия, в частности развития билирубиновой энцефалопатии. Фототерапия является основным и наиболее распространенным методом лечения, тогда как операция заменного переливания крови (ОЗПК) применяется в наиболее тяжелых случаях, когда консервативная терапия неэффективна или существует непосредственная угроза для ЦНС.

4.1. Консервативное лечение: Фототерапия кожи

Основной целью фототерапии является снижение уровня билирубина в крови. Показанием к началу лечения является достижение пороговых значений общего билирубина сыворотки крови (ОБСК) в зависимости от гестационного и постнатального возраста ребенка (см. Приложение 1).

Существуют различные виды фототерапии: традиционная (люминесцентные лампы), LED (светодиодная), фиброоптическая и комбинированная/интенсивная. Интенсивная фототерапия показана, если концентрация ОБСК приближается к пороговому значению для начала ОЗПК (менее 50 мкмоль/л от порога).

Техника проведения фототерапии:

• Полностью раздетый ребенок помещается в инкубатор или кроватку с подогревом.
• Глаза и половые органы мальчиков должны быть надежно защищены специальными очками и подгузником.
• Источник света располагается над ребенком на установленном инструкцией расстоянии (обычно 50-55 см); если ребенок находится в инкубаторе закрытого типа, то расстояние от верхней стенки инкубатора до лампы фототерапии должно быть 5,0 см.
• Положение тела ребенка необходимо менять каждые 1-2 часа для облучения максимальной площади кожи.
• Необходимо проводить контроль температуры тела каждые 2 часа.
• Возможные побочные эффекты (сыпь, учащение стула, "бронзовый" оттенок кожи) обычно носят транзиторный характер и исчезают после прекращения лечения. Фототерапия проводится в непрерывном режиме с перерывами только на кормление и манипуляции (не более 30 минут). Восполнение жидкости требуется при избыточной потере массы тела (>5%) или недостаточном объеме энтерального питания. Контроль уровня билирубина проводится не позднее чем через 24 часа после начала терапии, а при интенсивной терапии — через 12 часов. После прекращения фототерапии контрольный замер билирубина проводится через 12 часов.

4.2. Хирургическое лечение: Операция заменного переливания крови (ОЗПК)

Показаниями к ОЗПК являются неэффективность интенсивной фототерапии или появление клинических симптомов острой билирубиновой энцефалопатии (мышечный гипертонус, опистотонус, лихорадка, «мозговой» крик). При наличии клинических признаков БЭ операция проводится немедленно, независимо от уровня билирубина.

Техника проведения ОЗПК:

1. Ребенка укладывают в согретый инкубатор, конечности фиксируют пеленанием.
2. В пупочную вену (или другую центральную вену) устанавливается катетер.
3. Компоненты донорской крови (эритроцитарная масса и свежезамороженная плазма) согреваются до 36-37°C.
4. Определяется объем одного замещения: 10-20 мл/кг у доношенных, 5-10 мл/кг у недоношенных.
5. Забирается первая порция крови ребенка для анализа на билирубин.
6. Производится последовательное выведение крови ребенка и восполнение ее компонентами донорской крови со скоростью 3-4 мл/мин.
7. Эритроцитарная масса и свежезамороженная плазма вводятся в соотношении 2:1.
8. После каждых 100 мл замещающей среды внутривенно вводится 10% раствор глюконата кальция (0,3 мл/кг).
9. Перед окончанием операции забирается кровь на контрольный анализ билирубина.
10. Объем введенных компонентов должен быть равен объему выведенной крови. Критерием безусловной эффективности ОЗПК считается более чем двукратное снижение уровня билирубина к концу операции.

4.3. Иное лечение

Важной составляющей лечения является создание лечебно-охранительного режима и организация адекватного вскармливания. Приоритетным является грудное молоко, при его отсутствии или недостаточном количестве используется адаптированная молочная смесь.

После завершения активной фазы лечения ключевую роль играют профилактические меры и дальнейшее диспансерное наблюдение за состоянием ребенка.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Превентивные меры и последующее наблюдение являются неотъемлемой частью ведения пациентов, перенесших неонатальную желтуху. Эти мероприятия направлены на минимизацию рисков повторного повышения уровня билирубина и своевременное выявление отсроченных осложнений, в частности, поздней анемии.

5.1. Профилактика гипербилирубинемии

Основные профилактические меры включают:

• Создание оптимальных условий для ранней неонатальной адаптации ребенка.
• Организация раннего (с первого часа жизни) и регулярного грудного вскармливания по требованию.
• Своевременное введение докорма адаптированной молочной смесью при наличии показаний (например, избыточная убыль массы тела).
• Поддержание оптимальной температуры тела ребенка для предотвращения гипотермии.
• Обеспечение организма достаточным количеством жидкости и питательных веществ.

5.2. Диспансерное наблюдение

План диспансерного наблюдения за ребенком, перенесшим клинически значимую неонатальную желтуху, включает следующие мероприятия:

1. Регулярные осмотры участковым врачом-педиатром в установленные сроки.
2. Контроль уровня общего и прямого билирубина в сыворотке крови через 24-48 часов после выписки из стационара.
3. Контроль уровня гемоглобина в общем анализе крови 1 раз в 2-4 недели в течение первых 3-х месяцев жизни для своевременного выявления и профилактики поздней анемии.
4. Индивидуальное решение вопроса о проведении профилактических прививок с учетом состояния ребенка и официальных инструкций к вакцинам. Соблюдение организационных правил госпитализации и выписки обеспечивает непрерывность и высокое качество медицинской помощи на всех этапах ведения пациента.

6. Организация оказания медицинской помощи

Четкие критерии для госпитализации и выписки новорожденных с желтухой необходимы для обеспечения своевременного начала лечения в стационаре и безопасного перехода ребенка под амбулаторное наблюдение после стабилизации состояния.

6.1. Показания для госпитализации

Госпитализация в стационар показана в следующих случаях:

• Наличие желтухи, уровень билирубина при которой требует проведения фототерапии в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.
• Сочетание появления или нарастания желтухи с изменением неврологического статуса ребенка (вялость, отказ от кормления, изменение мышечного тонуса и др.).

6.2. Показания к выписке из стационара

Выписка пациента из медицинской организации возможна при соблюдении следующих критериев:

1. Состояние ребенка удовлетворительное.
2. Достигнута стабилизация состояния, отсутствуют признаки интоксикации.
3. Проведен контрольный замер уровня общего билирубина после завершения фототерапии (дважды с интервалом 12 часов), и его значения не требуют возобновления лечения.
4. Отсутствуют другие состояния, требующие продолжения лечения в условиях стационара. Понимание факторов, которые могут негативно повлиять на исход заболевания, и строгое соблюдение критериев качества являются залогом успешного лечения.

7. Факторы риска неблагоприятного исхода и критерии качества медицинской помощи

Знание факторов, усугубляющих нейротоксичность билирубина, позволяет врачу проводить стратификацию рисков и уделять повышенное внимание наиболее уязвимым пациентам. Таким образом, понимание факторов риска позволяет персонализировать ведение пациента, а применение критериев качества — объективно оценить эффективность оказанной помощи в целом.

7.1. Факторы, влияющие на исход заболевания

Ключевые факторы риска сгруппированы ниже.

Факторы, повышающие проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ):

• Гиперосмолярность крови

• Ацидоз

• Кровоизлияния в мозг

• Нейроинфекции

• Артериальная гипотензия Факторы, повышающие чувствительность нейронов к билирубину:

• Недоношенность

• Тяжелая асфиксия

• Недостаточность питания, гипогликемия

• Анемия Факторы, снижающие билирубинсвязывающую способность альбумина:

• Недоношенность, гипоальбуминемия

• Инфекция

• Ацидоз, гипоксия

• Применение лекарственных препаратов: сульфаниламиды, фуросемид, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), цефалоспорины.

7.2. Критерии оценки качества медицинской помощи

Приложения

В данном разделе представлена справочная информация, необходимая для принятия клинических решений при ведении новорожденных с неонатальной желтухой.

Приложение 1. Показания для проведения фототерапии и ОЗПК у новорожденных (ГВ ≥ 35 недель)

Пороговые значения общего билирубина (мкмоль/л) для начала терапии в зависимости от постнатального возраста.

Таблица 1. Показания к стандартной фототерапии

Таблица 2. Показания к интенсивной фототерапии

Таблица 3. Показания к операции заменного переливания крови (ОЗПК)

Примечание: Показания основаны на критериях "New 2017 revised Kobe University treatment criteria" [1,52].

Приложение 2. Алгоритм действий врача при желтухе у новорожденных (ГВ ≥ 35 недель)

1. Оценка новорожденного с желтухой (ГВ ≥ 35 недель, возраст > 24 часов).
2. Провести лабораторное исследование уровня общего, свободного и связанного билирубина в сыворотке крови.Оценить результат:

• Если уровень ОБСК ВЫШЕ пороговых значений для начала фототерапии (см. Приложение 1, Таблица 1):Немедленно начать фототерапию кожи.
• Оценить уровень ОБСК на соответствие порогу для ОЗПК (см. Приложение 1, Таблица 3).

3. **Если уровень ОБСК ВЫШЕ пороговых значений для ОЗПК:**Провести ОЗПК.Если НЕТ:

• Продолжить фототерапию и провести повторное исследование ОБСК через 12 часов.Если уровень ОБСК НИЖЕ пороговых значений для фототерапии:
• Продолжить клиническое наблюдение за ребенком.