Мукополисахаридоз тип VI

Введение

Мукополисахаридоз VI типа (МПС VI), также известный как синдром Марото-Лами, представляет собой редкое, прогрессирующее, мультисистемное наследственное заболевание. Сложность его клинических проявлений, затрагивающих практически все органы и системы, требует скоординированного, мультидисциплинарного подхода к ведению пациентов на протяжении всей их жизни. Данное руководство предназначено для врачей различных специальностей — от терапевтов и педиатров до узкопрофильных специалистов. Его цель — предоставить единый, основанный на актуальных клинических рекомендациях, протокол ведения пациентов, направленный на раннюю диагностику, своевременную коррекцию осложнений и, как следствие, улучшение качества и продолжительности жизни пациентов с МПС VI.

1.0 Общая характеристика заболевания

1.1 Вводный анализ

Стратегическая важность понимания фундаментальных аспектов МПС VI не может быть переоценена. Глубокие знания этиологии, патогенеза и клинических форм этого заболевания являются основой для формирования клинической настороженности, проведения ранней дифференциальной диагностики и определения долгосрочной тактики ведения пациента. Комплексное видение патологического процесса позволяет врачебной команде действовать проактивно, предупреждая развитие тяжелых осложнений.

1.2 Ключевые сведения о МПС VI

Определение: Мукополисахаридоз VI типа (Синдром Марото-Лами) — это наследственная лизосомная болезнь накопления, обусловленная недостаточностью фермента N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы, более известной как арилсульфатаза В (ARSB).
Этиология и патогенез: Заболевание вызвано мутациями в гене ARSB, который локализован в хромосомной области 5q14. Дефицит фермента арилсульфатазы В нарушает процесс расщепления гликозаминогликана (ГАГ) дерматансульфата. В результате нерасщепленный дерматансульфат прогрессивно накапливается внутри лизосом клеток различных тканей и органов (костной, соединительной, сердечной, дыхательной систем), что приводит к нарушению их функции и развитию мультисистемной клинической картины. Тип наследования — аутосомно-рецессивный.
Эпидемиология: МПС VI относится к редким (орфанным) заболеваниям. Средняя частота в мире оценивается как 1 случай на 300 000–400 000 новорожденных. В некоторых популяциях частота может быть выше из-за генетических особенностей, в частности, эффекта основателя.
Классификация: Клинически МПС VI представляет собой спектр фенотипов от тяжелого до легкого. Условно выделяют три формы, различающиеся по возрасту дебюта и скорости прогрессирования:Тяжелая форма: дебют в возрасте 1–3 лет с быстрым прогрессированием.
Среднетяжелая форма: дебют с 6 лет.
Легкая форма: дебют после 20 лет.

1.3 Переход

Накопление дерматансульфата в тканях и органах обусловливает широкий спектр клинических проявлений, знание которых является ключом к своевременной диагностике.

2.0 Клиническая картина и системные проявления

2.1 Вводный анализ

Мультисистемный характер поражений при МПС VI требует от врачей различных специальностей (ортопедов, кардиологов, неврологов, офтальмологов и др.) глубокого понимания специфических проявлений в каждой системе органов. Это знание критически важно для своевременного выявления осложнений, их адекватной коррекции и предотвращения необратимых последствий.

2.2 Анализ системных поражений

Общие и внешние признаки

Низкий рост, диспропорциональное телосложение (укорочение туловища).
Характерные лицевые дизморфии («грубые» черты лица): крупный нос с запавшей переносицей, пухлые губы, экзофтальм.
Макроглоссия (увеличенный язык).
Уплотнение и утолщение кожи, жесткие волосы.
Умеренный гирсутизм.

Костная система

Множественный дизостоз: патологические изменения строения костей черепа, позвоночника, ребер, конечностей.
Тугоподвижность крупных и мелких суставов, приводящая к контрактурам.
Деформации позвоночника: дорсолюмбарный кифоз («горб»), сколиоз, поясничный гиперлордоз.
Бочкообразная деформация грудной клетки.
Вальгусная деформация голеней («Х-образные ноги»).
Специфические рентгенологические признаки: скафоцефалия, гипоплазия зубовидного отростка С2-позвонка, платиспондилия, широкие ребра, короткие изогнутые ключицы, гипоплазия головок плечевых костей, скошенность дистальных эпифизов костей предплечья, «заостренные» в проксимальных отделах пястные кости, «скошенность» вертлужных впадин, деформированные и уплощенные головки бедренных костей.

Органы дыхания

Частые респираторные инфекции (риниты, отиты).
Гипертрофия миндалин и аденоидов, сужающая просвет верхних дыхательных путей.
Обструктивное апноэ сна из-за обструкции дыхательных путей и макроглоссии (диагностируется с помощью полисомнографии).
Развитие рестриктивных нарушений функции легких вследствие деформации и ригидности грудной клетки.

Центральная нервная система (ЦНС)

Интеллект сохранен.
Высокий риск развития миелопатии шейного отдела из-за компрессии спинного мозга. Причины компрессии:Краниовертебральный стеноз, гипоплазия зубовидного отростка С2-позвонка и атлантоаксиальная нестабильность (оцениваются при МРТ и рентгенографии с функциональными пробами).
Утолщение твердой мозговой оболочки.Симптомы компрессии: нарушение походки, мышечная слабость, неуклюжесть, дисфункция тазовых органов.Открытая (сообщающаяся) гидроцефалия из-за нарушения резорбции спинномозговой жидкости.Карпальный туннельный синдром (сдавление срединного нерва в запястье).

Сердечно-сосудистая система (ССС)

Утолщение стенок сердца (гипертрофия миокарда).
Поражение клапанного аппарата: уплотнение и дисфункция створок, преимущественно митрального и аортального клапанов, приводящие к их недостаточности или стенозу.
Развитие сердечной недостаточности, в том числе по типу рестриктивной кардиомиопатии (из-за повышения жесткости миокарда) или хронического легочного сердца (вследствие легочной патологии).

Орган зрения

Помутнение роговицы (наиболее частый симптом).
Глаукома (повышение внутриглазного давления).
Ретинопатия и поражение (отек или атрофия) диска зрительного нерва.

Желудочно-кишечный тракт

Гепатоспленомегалия (увеличение печени и селезенки).
Синдром раздраженного кишечника.

2.3 Переход

Многообразие клинических симптомов, затрагивающих практически весь организм, требует применения четкого диагностического алгоритма для верификации диагноза и оценки степени поражения всех систем.

3.0 Алгоритм диагностики

3.1 Вводный анализ

Диагностика МПС VI — это многоступенчатый процесс, целью которого является не только подтверждение диагноза на биохимическом и генетическом уровне, но и полная оценка степени системных поражений. Этот этап требует тесной координации действий врачей-клиницистов, специалистов лабораторной и инструментальной диагностики.

3.2 Этапы диагностического поиска

Сбор анамнеза и жалоб:

Наличие в семье случаев подобного заболевания, близкородственный брак.
Прогрессирующее огрубление черт лица.
Отставание в росте.
Тугоподвижность в суставах, нарушение походки.
Частые респираторные заболевания, храп и остановки дыхания во сне (апноэ).
Снижение зрения или слуха.
Наличие рецидивирующих грыж (пупочных, паховых).Физикальное обследование:
Оценка роста и пропорций тела (низкорослость, укорочение туловища).
Выявление лицевых дизморфий и скелетных деформаций.
Пальпация живота для выявления гепатоспленомегалии.
Осмотр на предмет наличия помутнения роговицы.
Оценка объема движений в суставах.Лабораторная диагностика (подтверждающая):
Анализ мочи на ГАГ: Первичный скрининговый тест. Выявляется общее повышение экскреции ГАГ и, что более специфично для МПС VI, значительное повышение уровня дерматансульфата.
Ферментная диагностика: «Золотой стандарт» диагностики. Проводится определение активности фермента арилсульфатазы В (ARSB) в высушенных пятнах крови, лейкоцитах или культуре фибробластов кожи. У пациентов с МПС VI активность фермента резко снижена.
Молекулярно-генетическое исследование: Секвенирование гена ARSB для выявления патогенных мутаций. Этот метод окончательно подтверждает диагноз, позволяет проводить обследование родственников и является основой для медико-генетического консультирования и пренатальной диагностики.

Инструментальная диагностика для оценки системных поражений:

Исследование	Цель
Рентгенография скелета	Выявление множественного дизостоза, оценка деформаций позвоночника, грудной клетки, суставов.
Рентгеноденситометрия	Определение минеральной плотности костной ткани, диагностика остеопороза.
МРТ головного мозга и позвоночника	Диагностика гидроцефалии, выявление компрессии спинного мозга (особенно в шейном отделе), оценка состояния мозговых оболочек.
Эхокардиография (Эхо-КГ) и ЭКГ	Оценка структуры и функции сердца: толщины стенок, состояния клапанного аппарата, сократительной способности миокарда.
Холтеровское мониторирование сердечного ритма	Выявление нарушений ритма и проводимости сердца.
УЗИ органов брюшной полости	Оценка размеров печени и селезенки, выявление гепатоспленомегалии.
Исследование функции внешнего дыхания (ФВД)	Оценка типа (рестриктивный, обструктивный) и степени дыхательных нарушений.
Полисомнография / Кардиореспираторный мониторинг	Диагностика обструктивного апноэ сна, оценка характера дыхательных нарушений.
Электроэнцефалография (ЭЭГ)	Своевременная диагностика эпилепсии, уточнение формы приступов.
Электронейромиография (ЭНМГ)	Диагностика карпального туннельного синдрома и других нейропатий.
Тональная аудиометрия	Выявление и оценка степени тугоухости (кондуктивной, нейросенсорной или смешанной).
Офтальмологическое обследование	Диагностика помутнения роговицы, глаукомы, патологии сетчатки и зрительного нерва. Включает биомикроскопию, офтальмоскопию, тонометрию.

Консультации специалистов:

Врач-генетик
Врач-травматолог-ортопед
Врач-кардиолог
Врач-невролог
Врач-нейрохирург
Врач-офтальмолог
Врач-сурдолог-оториноларинголог
Врач-стоматолог
Медицинский психолог

3.3 Переход

После установления окончательного диагноза и проведения всесторонней оценки состояния пациента формируется комплексная, пожизненная терапевтическая стратегия.

4.0 Принципы лечения и терапевтические стратегии

4.1 Вводный анализ

Лечение МПС VI является пожизненным и строится на мультидисциплинарном подходе. Современная терапия направлена на замедление прогрессирования заболевания и коррекцию развившихся осложнений. Выделяют три ключевых направления: патогенетическое, симптоматическое и хирургическое лечение.

4.2 Патогенетическое лечение

Ферментная заместительная терапия (ФЗТ)

Это основной метод патогенетического лечения, направленный на восполнение дефицитного фермента.

Препарат: Галсульфаза (рекомбинантная форма человеческой N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы).
Цель: Замедление прогрессирования болезни, уменьшение накопления ГАГ в тканях, что приводит к уменьшению гепатоспленомегалии, улучшению функции сердца и дыхания.
Дозировка и режим: 1 мг/кг массы тела вводится один раз в неделю путем медленной внутривенной инфузии (около 4 часов).
Важные аспекты: Лечение является пожизненным. Для профилактики инфузионных нежелательных реакций (аллергического типа) перед каждой инфузией проводится премедикация антигистаминными и жаропонижающими препаратами.

4.3 Симптоматическое лечение

Междисциплинарный подход

Симптоматическое лечение направлено на коррекцию функциональных нарушений со стороны различных органов и систем. Этот процесс требует скоординированной работы команды узких специалистов.

Ключевые направления

Кардиология (врач-кардиолог): Медикаментозное лечение сердечной недостаточности, клапанной дисфункции и артериальной гипертензии согласно общим клиническим рекомендациям.
Ортопедия (врач-травматолог-ортопед): Консервативная коррекция включает лечебную физкультуру (ЛФК), физиотерапию и использование ортезов для поддержания функции суставов. Лечение хронического болевого синдрома.
Неврология (врач-невролог): Назначение противоэпилептических препаратов при развитии судорожного синдрома. Терапия хронической нейропатической боли (например, при карпальном туннельном синдроме).
Пульмонология и оториноларингология (врач-пульмонолог, врач-сурдолог-оториноларинголог): Лечение рецидивирующих респираторных инфекций и отитов, включая антибактериальную терапию. Коррекция тугоухости с помощью слуховых аппаратов.
Офтальмология (врач-офтальмолог): Консервативное лечение глаукомы (капли для снижения внутриглазного давления), коррекция нарушений зрения.

4.4 Хирургическое лечение

Показания и виды вмешательств

Хирургическое лечение применяется по строгим показаниям для коррекции тяжелых, жизнеугрожающих или значительно снижающих качество жизни осложнений.

**Нейрохирургия:**Невролиз и декомпрессия срединного нерва при карпальном туннельном синдроме.
Декомпрессия позвоночного канала при стенозе шейного отдела и компрессии спинного мозга.
Вентрикуло-перитонеальное шунтирование для коррекции сообщающейся гидроцефалии.Ортопедия:
Эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава при тяжелом артрозе.
Корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей.Оториноларингология:
Тонзиллэктомия и аденоэктомия для устранения обструкции верхних дыхательных путей.
Установка транстимпанического дренажа (шунтирование барабанной перепонки) при рецидивирующих средних отитах.

4.5 Переход

Эффективность всех видов лечения, как консервативного, так и хирургического, напрямую зависит от регулярного и системного наблюдения за состоянием пациента, что достигается в рамках программы диспансеризации.

5.0 Диспансерное наблюдение: Протокол долгосрочного мониторинга

5.1 Вводный анализ

Пожизненное диспансерное наблюдение является краеугольным камнем ведения пациентов с МПС VI. Его цель — систематический контроль течения заболевания, оценка эффективности патогенетической и симптоматической терапии, а также своевременное выявление новых осложнений для их проактивной коррекции. Комплексное обследование рекомендуется проводить 1-2 раза в год в условиях многопрофильного стационара.

5.2 Протокол обследований

Обследование / Консультация	Рекомендуемая частота	Цель мониторинга
Клинический осмотр (педиатр/терапевт)	Каждые 6 месяцев	Общая оценка состояния, контроль роста и веса.
Консультация врача-генетика	Каждые 12 месяцев	Контроль терапии, медико-генетическое консультирование.
6-минутный тест ходьбы	Каждые 6 месяцев	Оценка выносливости, контроль эффективности ФЗТ.
Анализ мочи на ГАГ	Каждые 6 месяцев	Биохимический контроль эффективности ФЗТ.
Биохимический и общий анализ крови	Каждые 6-12 месяцев	Оценка функции печени, выявление инфекционных процессов.
Консультация невролога	Каждые 12 месяцев	Мониторинг неврологического статуса, выявление признаков миелопатии.
МРТ головного мозга и позвоночника	1 раз в 2 года (или по показаниям)	Выявление компрессии спинного мозга, оценка динамики гидроцефалии.
Электронейромиография (ЭНМГ)	Каждые 12 месяцев (с 4-5 лет)	Ранняя диагностика и мониторинг карпального туннельного синдрома.
Консультация кардиолога + ЭКГ + Эхо-КГ	Каждые 12 месяцев	Оценка состояния клапанного аппарата сердца, функции миокарда.
Консультация травматолога-ортопеда	Каждые 6 месяцев	Оценка состояния опорно-двигательного аппарата, динамики контрактур и деформаций.
Рентгенография скелета	Каждые 12 месяцев	Контроль за состоянием костной системы.
Консультация сурдолога-оториноларинголога	Каждые 12 месяцев	Мониторинг состояния ЛОР-органов.
Тональная аудиометрия	Каждые 12 месяцев	Контроль состояния слуха.
Консультация офтальмолога	Каждые 12 месяцев	Оценка остроты зрения, состояния роговицы, глазного дна, измерение ВГД.
Исследование функции внешнего дыхания (ФВД)	Каждые 12 месяцев	Оценка динамики дыхательной функции.
УЗИ органов брюшной полости	Каждые 12 месяцев	Контроль размеров печени и селезенки.

5.3 Переход

Успешная реализация протокола наблюдения требует не только участия специалистов, но и четкой организации всего процесса оказания медицинской помощи.

6.0 Организация медицинской помощи и особые указания

6.1 Вводный анализ

Правильная организация лечебного процесса, особенно в части проведения ферментной заместительной терапии и оказания высокорисковой хирургической помощи, имеет решающее значение для обеспечения безопасности пациента и непрерывности лечения.

6.2 Ключевые организационные аспекты

Проведение ФЗТ: Для длительных и регулярных внутривенных инфузий предпочтительно использование постоянного центрального венозного доступа (например, имплантируемой порт-системы). Это минимизирует дискомфорт пациента и снижает риск осложнений, связанных с периферическим доступом.
Маршрутизация пациента: Должны быть разработаны и утверждены региональные схемы маршрутизации, обеспечивающие возможность проведения еженедельных инфузий ФЗТ в условиях дневного или круглосуточного стационара, чтобы гарантировать непрерывность терапии.
**Показания к госпитализации:**Плановая госпитализация: Проведение комплексного обследования (1-2 раза в год), плановые хирургические вмешательства (ортопедические, нейрохирургические), подбор симптоматической терапии, требующей наблюдения.
Экстренная госпитализация: Острые состояния, обострение хронических заболеваний, тяжелые инфузионные реакции, травмы, а также состояния, угрожающие жизни (например, острая компрессия спинного мозга).Особые указания по анестезии:

6.3 Переход

Неотъемлемой и критически важной частью комплексного ведения пациента является эффективное информирование, обучение и психологическая поддержка его семьи.

7.0 Ключевые аспекты для консультирования пациентов и их семей

7.1 Вводный анализ

Роль врача не ограничивается только лечением; она включает в себя информирование и поддержку семьи пациента. Глубокое понимание семьей природы заболевания, принципов лечения, прогноза и потенциальных осложнений является залогом высокой приверженности терапии, своевременного обращения за помощью и, в конечном итоге, улучшения качества жизни пациента.

7.2 Информационный блок для семьи

При консультировании семьи врач должен обсудить следующие ключевые тезисы:

Наследственная природа: Объясните, что МПС VI — это генетическое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Это означает, что оба родителя являются носителями мутантного гена, а риск рождения больного ребенка при каждой последующей беременности составляет 25%. Подчеркните важность медико-генетического консультирования для всех членов семьи.
Суть заболевания: Простыми словами опишите, что из-за отсутствия специального фермента в организме накапливаются вещества (ГАГ), которые приводят к постепенному поражению костей, суставов, сердца и других органов.
Цели терапии: Четко обозначьте, что ферментная заместительная терапия (ФЗТ) не излечивает болезнь полностью, но способна значительно замедлить ее прогрессирование, смягчить симптомы и предотвратить развитие некоторых осложнений.
Важность комплексного наблюдения: Обоснуйте необходимость регулярных обследований у команды разных специалистов. Объясните, что это позволяет «работать на опережение» и вовремя выявлять скрытые проблемы, особенно со стороны шейного отдела позвоночника и сердца, до того, как они станут критическими.
Образ жизни и ограничения: Укажите на необходимость избегать травмоопасных видов активности (кувырки, прыжки с высоты, стойка на голове) из-за риска повреждения спинного мозга на фоне нестабильности шейных позвонков. При этом важно поощрять подвижный образ жизни, регулярные занятия ЛФК и физиотерапию для поддержания функции суставов.
Вакцинация: Подчеркните, что вакцинация по национальному календарю, включая прививку от пневмококковой инфекции, является обязательной. Это необходимо для защиты ослабленной дыхательной системы от тяжелых инфекций.
Профилактика: Расскажите о современных возможностях пренатальной (во время беременности) и преимплантационной (при ЭКО) генетической диагностики для планирования будущих беременностей в семье.