Мукополисахаридоз тип I

Введение

1. Краткая информация по заболеванию

Мукополисахаридоз I типа (МПС I) — это прогрессирующее наследственное лизосомное заболевание накопления, представляющее собой серьезный вызов для клинической практики. Его стратегическая важность для врачей обусловлена мультисистемным характером поражения, которое затрагивает практически все органы и системы, приводя к тяжелой инвалидизации пациентов. Структурированный, мультидисциплинарный подход к ведению таких пациентов является ключом к замедлению прогрессирования болезни, коррекции осложнений и, как следствие, улучшению качества и продолжительности их жизни.

1.1. Определение, этиология и патогенез

Мукополисахаридоз I типа (МПС I) — это наследственная лизосомная болезнь накопления, обусловленная дефицитом фермента альфа-L-идуронидазы. Патология характеризуется широким спектром клинических проявлений, включая задержку роста, умственную отсталость, поражение центральной нервной системы, сердечно-легочные нарушения, увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия), множественные аномалии скелета (множественный дизостоз) и помутнение роговицы. Важно отметить, что рассматриваемые в данном протоколе аттенуированные (легкие и промежуточные) формы заболевания протекают без первичного поражения интеллекта.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и вызвано мутациями в гене IDUA, который локализован в хромосомной области 4p16.3. Дефицит фермента альфа-L-идуронидазы нарушает процесс расщепления сложных углеводов — гликозаминогликанов (ГАГ). В результате в лизосомах клеток происходит накопление субстратов, в частности гепарансульфата и дерматансульфата, что приводит к прогрессирующему полиорганному повреждению.

1.2. Эпидемиология и кодирование по МКБ-10

МПС I является панэтническим заболеванием с общей частотой встречаемости 1:100 000 новорожденных. Тяжелая форма заболевания составляет от 50% до 80% всех случаев. Частота более легких форм оценивается следующим образом:

• Синдром Гурлер-Шейе (промежуточная форма): 1:100 000 – 1:500 000 новорожденных.

• Синдром Шейе (легкая форма): 1:500 000 новорожденных. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) заболевание кодируется следующим образом:

• E76.0 — Мукополисахаридоз I типа.

1.3. Клинические фенотипы, рассматриваемые в протоколе

В зависимости от остаточной активности фермента и тяжести клинических проявлений выделяют три основных фенотипа МПС I:

1. Синдром Гурлер (МПС I H): Тяжелая форма с ранней манифестацией и быстрым прогрессированием.
2. Синдром Шейе (МПС I S): Легкая (аттенуированная) форма с поздним началом и медленным течением.
3. Синдром Гурлер-Шейе (МПС I H/S): Промежуточная форма. Данный клинический протокол сфокусирован на ведении взрослых пациентов, поэтому в нем рассматриваются только синдром Шейе (легкая форма) и синдром Гурлер-Шейе (промежуточная форма). Синдром Гурлер не встречается у взрослых пациентов из-за тяжести течения и ранней летальности без соответствующего лечения.

2. Клиническая картина

Распознавание характерной клинической картины является фундаментальным шагом для своевременной диагностики МПС I у взрослых. Заболевание представляет собой континуум фенотипов, от легких до промежуточных форм. Ввиду полиорганности поражения, такие пациенты часто первично попадают в поле зрения врачей-ревматологов, ортопедов, кардиологов или оториноларингологов, что подчеркивает необходимость высокой настороженности у широкого круга специалистов. Глубокое знание специфических проявлений по системам органов является ключом к формированию диагностической гипотезы и направлению пациента на специализированное обследование.

2.1. Мукополисахаридоз тип I S (Синдром Шейе — легкая форма)

• Внешний вид: Первые признаки появляются в возрасте 3–5 лет. Пациенты часто имеют гиперстеническое телосложение, грубые черты лица, широкий рот с пухлыми губами и короткую шею.
• Костная система: Характерен множественный дизостоз, проявляющийся дисплазией черепа, прогрессирующими контрактурами суставов кистей с формированием «когтистой лапы», вальгусной деформацией коленных суставов. Часто развивается туннельный синдром карпального канала, значительно ограничивающий функцию рук. Клинически крайне важно, что пациенты редко сообщают о болевых ощущениях до момента наступления функциональных потерь, что требует проактивной диагностики.
• Органы дыхания: Отмечаются частые риниты и отиты. Возможно развитие обструктивных заболеваний дыхательных путей и синдрома ночного апноэ.
• Орган зрения: Раннее и неравномерное помутнение роговицы. После 30 лет возрастает риск развития глаукомы и пигментной дистрофии сетчатки.
• Центральная нервная система (ЦНС): Психомоторное развитие, как правило, нормальное или незначительно замедленное. Существуют риски, связанные с краниовертебральным стенозом (сдавление спинного мозга на уровне шеи). Клиническими «красными флагами» компрессии спинного мозга являются нарушение походки, мышечная слабость, неуклюжесть и дисфункция мочевого пузыря.
• Сердечно-сосудистая система: Характерны пороки клапанного аппарата (чаще аортального клапана), коарктация аорты, митральный стеноз.
• Желудочно-кишечная система: Часто встречаются пахово-мошоночные и пупочные грыжи. Гепатоспленомегалия (увеличение печени и селезенки) наблюдается нечасто.

2.2. Мукополисахаридоз тип I H/S (Синдром Гурлер-Шейе — промежуточная форма)

• Внешний вид: Манифестация заболевания происходит в возрасте 3–8 лет. Характерны скафоцефалия (удлиненный череп), макроцефалия, запавшая переносица, пухлые губы и выраженное помутнение роговицы.
• Костная система: Низкорослость, диспропорциональное телосложение. Выражен множественный дизостоз, включая бочкообразную грудную клетку и кифосколиоз. Тугоподвижность суставов умеренная.
• Органы дыхания: Частые респираторные заболевания, гипертрофия небных миндалин. Высокий риск развития обструкции дыхательных путей и стеноза гортани.
• Орган зрения: Характерно помутнение роговицы.
• Центральная нервная система (ЦНС): Наблюдается задержка темпов психоречевого развития. Высокий риск развития краниовертебрального стеноза с последующей миелопатией, а также туннельного синдрома. Симптомы сдавления могут включать нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть и дисфункцию мочевого пузыря.
• Сердечно-сосудистая система: Часто диагностируются клапанные пороки сердца.
• Желудочно-кишечная система: Характерны гепатоспленомегалия и наличие пахово-мошоночных и пупочных грыж. Понимание этих клинических проявлений является основой для формирования диагностической гипотезы и перехода к следующему этапу — лабораторному и инструментальному подтверждению диагноза.

3. Диагностика

Постановка диагноза МПС I требует комплексного подхода, который включает тщательный анализ анамнеза, данных физикального осмотра, а также проведение специфических лабораторных и инструментальных исследований. Своевременная и точная диагностика является критически важной для ранней инициации патогенетической терапии и предотвращения необратимых осложнений.

3.1. Сбор жалоб и анамнеза

При подозрении на МПС I врач должен обратить особое внимание на следующие жалобы и анамнестические данные:

• Отягощенный семейный анамнез (наличие сходных симптомов у сибсов, близкородственный брак).
• Низкий рост, отставание в физическом развитии.
• Постепенное огрубление черт лица.
• Частые и рецидивирующие респираторные заболевания (риниты, отиты, бронхиты).
• Прогрессирующее снижение слуха и зрения.
• Деформации скелета (позвоночника, грудной клетки), нарушение осанки.
• Рецидивирующие паховые или пупочные грыжи.
• Тугоподвижность, скованность и боли в суставах.
• Слабость в конечностях, изменение походки, неловкость мелкой моторики.
• Эпизоды остановки дыхания во сне (апноэ).

3.2. Физикальное обследование

При физикальном осмотре пациента могут быть выявлены следующие характерные признаки:

• Грубые черты лица.
• Низкорослость, диспропорциональное телосложение.
• Тугоподвижность и контрактуры крупных и мелких суставов.
• Помутнение роговицы (выявляется при офтальмологическом осмотре).
• Гепатомегалия и/или спленомегалия (определяется пальпаторно).
• Пахово-мошоночные и/или пупочные грыжи.

3.3. Лабораторные диагностические исследования

3.4. Инструментальные диагностические исследования

Для комплексной оценки системного поражения обязательными являются следующие инструментальные методы:

• УЗИ/КТ/МРТ органов брюшной полости: Оценка размеров печени и селезенки.
• Рентгенография позвоночника и конечностей: Выявление и контроль динамики множественного дизостоза.
• Прицельная рентгенография органов грудной клетки: Выявление патологии дыхательной системы.
• Рентгеноденситометрия: Оценка и контроль минеральной плотности костной ткани.
• Электронейромиография (ЭНМГ): Диагностика сдавления срединного нерва (карпальный туннельный синдром). Рекомендуется ежегодное проведение, начиная с возраста 4–5 лет, так как исследование позволяет выявить компрессию нерва до появления клинической симптоматики.
• Тональная аудиометрия и тимпанометрия: Выявление и оценка степени тугоухости (кондуктивной, нейросенсорной или смешанной).
• Исследование функции внешнего дыхания (ФВД): Оценка состояния бронхолегочной системы, выявление рестриктивных и/или обструктивных нарушений.
• ЭКГ, Эхо-КГ, Холтеровское мониторирование: Оценка состояния сердечно-сосудистой системы (клапанный аппарат, толщина миокарда, нарушения ритма и проводимости).
• Кардиореспираторный мониторинг/Полисомнография: Диагностика синдрома обструктивного апноэ сна.
• Электроэнцефалография (ЭЭГ): Своевременная диагностика эпилепсии, которая является частым осложнением.
• МРТ головного мозга: Выявление гидроцефалии и других структурных изменений.
• МРТ позвоночника (особенно шейного отдела): Оценка степени стеноза позвоночного канала и выявление компрессии спинного мозга.
• Тест 6-минутной ходьбы (6MWT): Первичная и динамическая оценка общей физической выносливости.

3.5. Консультации специалистов

Ведение пациента с МПС I требует мультидисциплинарного подхода. Обязательны консультации следующих специалистов:

• Врач-генетик: Проведение дифференциальной диагностики, определение объема генетических исследований, медико-генетическое консультирование семьи.
• Врач-травматолог-ортопед: Диагностика и ведение ортопедических нарушений (дизостоз, контрактуры, деформации позвоночника).
• Врач-сурдолог-оториноларинголог: Диагностика и лечение патологии ЛОР-органов, включая рецидивирующие отиты, гипертрофию миндалин и снижение слуха.
• Врач-офтальмолог: Выявление и мониторинг помутнения роговицы, глаукомы, дистрофии сетчатки и отека диска зрительного нерва.
• Врач-нейрохирург: Диагностика нейрохирургической патологии (компрессия спинного мозга, гидроцефалия) и определение показаний к хирургическому вмешательству.
• Врач-кардиолог: Диагностика и ведение кардиологической патологии (клапанные пороки, кардиомиопатия, нарушения ритма).
• Прочие специалисты по показаниям: Врач-терапевт, стоматолог, медицинский психолог, пульмонолог. Совокупность данных, полученных на всех этапах диагностики, позволяет не только достоверно подтвердить диагноз МПС I, но и определить степень системного поражения, что является основой для разработки индивидуального плана лечения и реабилитации. Следует подчеркнуть, что консультации данных специалистов необходимы не только на этапе первичной диагностики, но и являются неотъемлемой частью пожизненного диспансерного наблюдения для мониторинга осложнений и своевременной коррекции терапии.

4. Лечение

Основная цель лечения МПС I — замедление прогрессирования заболевания, профилактика и коррекция имеющихся органных нарушений, а также улучшение качества жизни пациента. Терапия носит комплексный, пожизненный характер и включает патогенетическое, симптоматическое и, при необходимости, хирургическое лечение. Эффективное ведение пациента требует тесной координации усилий мультидисциплинарной команды специалистов.

4.1. Патогенетическое лечение

Основным методом патогенетического лечения для аттенуированных форм МПС I является ферментная заместительная терапия (ФЗТ).

1. Препарат: Ларонидаза (код ATX A16AB05) — рекомбинантная форма человеческой альфа-L-идуронидазы.
2. Механизм действия: Препарат восполняет дефицит собственного фермента, обеспечивая гидролиз (расщепление) накопленных гликозаминогликанов (ГАГ) в лизосомах клеток и предотвращая их дальнейшее накопление.Режим дозирования и введения:

• Доза: 100 ЕД/кг массы тела.
• Способ введения: Еженедельная внутривенная инфузия.
• Скорость введения: Инфузия начинается со скоростью 2 ЕД/кг/ч, при хорошей переносимости скорость постепенно увеличивается до максимальной — 43 ЕД/кг/ч.
• Продолжительность инфузии: В среднем составляет 3–4 часа.

3. Важно: Недопустимость перерывов в терапии является абсолютным требованием, так как прекращение введения препарата приводит к возобновлению накопления ГАГ и неуклонному прогрессированию заболевания.Показания к назначению ФЗТ:

• Пациенты с подтвержденным диагнозом МПС I, которым ранее не проводилась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
• Пациенты с МПС I после ТГСК в случае сохранения низкой активности фермента и прогрессирования клинических симптомов.

4.2. Симптоматическое лечение

Лечение хронических проявлений заболевания (офтальмологических, ортопедических, неврологических и др.) проводится в соответствии с действующими клиническими рекомендациями по соответствующим нозологиям.

4.3. Хирургическое лечение

Хирургические вмешательства направлены на коррекцию тяжелых осложнений и улучшение качества жизни. Основные показания:

• Карпальный туннельный синдром: Невролиз и декомпрессия срединного нерва показаны при наличии клинических признаков нарушения функции кисти или по данным ЭНМГ, даже в отсутствие жалоб на боль.
• Сообщающаяся гидроцефалия: Вентрикуло-перитонеальное шунтирование при прогрессирующем увеличении желудочков мозга и/или подтвержденном повышении внутричерепного давления.
• Стеноз шейного отдела позвоночника: Микрохирургическая декомпрессия позвоночного канала для устранения сдавления спинного мозга. Крайне важно: Вмешательство следует рассматривать даже при отсутствии неврологической симптоматики, если по данным МРТ канал сужен более чем на 50%, чтобы предотвратить необратимые повреждения спинного мозга.
• Тяжелые деформации суставов: Эндопротезирование тазобедренного и/или коленного сустава при выраженном болевом синдроме и нарушении функции, при отсутствии эффекта от консервативной терапии. Решение о любом виде лечения, особенно хирургическом, должно приниматься коллегиально мультидисциплинарной командой с учетом всех рисков, включая повышенные анестезиологические риски у данной категории пациентов.

5. Диспансерное наблюдение и профилактика

МПС I является хроническим прогрессирующим заболеванием, требующим пожизненного диспансерного наблюдения. Целью такого наблюдения является систематический мониторинг течения заболевания, оценка эффективности и безопасности проводимой терапии, а также своевременное выявление и коррекция развивающихся осложнений.

5.1. Профилактика

1. Медико-генетическое консультирование: Семьям, в которых есть пациент с МПС I, рекомендуется пройти консультирование для разъяснения генетического риска (25% для каждой последующей беременности) и обсуждения возможностей профилактики.
2. Пренатальная и преимплантационная диагностика: Для профилактики повторных случаев заболевания в семье возможно проведение пренатальной (во время беременности) и преимплантационной (до переноса эмбриона при ЭКО) генетической диагностики.

5.2. План диспансерного наблюдения

Систематическое обследование позволяет отслеживать динамику состояния пациента и своевременно корректировать терапевтическую тактику.

Примечание: Рентгеноденситометрия проводится по клиническим показаниям.

6. Организация оказания медицинской помощи

Правильная организация медицинской помощи играет ключевую роль в обеспечении непрерывности, эффективности и безопасности лечения пациентов с МПС I, особенно в контексте пожизненной инфузионной ферментной заместительной терапии.

6.1. Организация парентерального введения ФЗТ

Для проведения длительной инфузионной терапии необходимо соблюдать следующие принципы:

1. Венозный доступ: Предпочтительно использование постоянного центрального венозного доступа, такого как имплантируемые порт-системы или центральные венозные катетеры.
2. Преимущества центрального доступа: Центральные вены обеспечивают быстрый кровоток, что способствует немедленному разбавлению вводимого препарата. Это снижает риск химического раздражения сосудистой стенки, флебита и тромбофлебита, характерных для введения в периферические вены.
3. Контроль скорости введения: Необходимо строго контролировать скорость инфузии, так как ее превышение может увеличивать риск побочных эффектов и токсичности.

6.2. Маршрутизация пациента и показания к госпитализации

1. Региональная маршрутизация: На региональном уровне должны быть разработаны и утверждены схемы маршрутизации пациентов с МПС I для обеспечения своевременного доступа к диагностике, лечению и диспансерному наблюдению.
2. Условия проведения ФЗТ: Инфузии проводятся в условиях дневного или круглосуточного стационара медицинской организации, имеющей соответствующую лицензию.Показания к госпитализации:

• **Плановая госпитализация:**Проведение комплексной диагностики или лечения, требующего круглосуточного наблюдения.
• Плановые хирургические вмешательства (ортопедические, нейрохирургические, ЛОР и др.).
• Отсутствие возможности для проведения ФЗТ в амбулаторных или стационарозамещающих условиях.Экстренная госпитализация:
• Развитие острых состояний или обострение хронических заболеваний.
• Тяжелые инфузионные реакции, требующие интенсивной терапии.
• Состояния, угрожающие жизни, например, острая компрессия спинного мозга.

3. Критерии к выписке из стационара: Стабилизация состояния, отсутствие угрозы жизни и необходимости в круглосуточном медицинском наблюдении, завершение запланированного этапа лечения.

7. Дополнительная информация

7.1. Особенности анестезиологического пособия

Проведение общей анестезии у пациентов с МПС I сопряжено с высоким риском и требует особого подхода. Ключевым фактором риска является нестабильность атлантоаксиального сустава, которая может привести к компрессии спинного мозга при манипуляциях с шеей. Кроме того, интубация трахеи часто затруднена из-за анатомических особенностей: короткая шея, ограничение подвижности нижней челюсти, макроглоссия (большой язык) и гипертрофия миндалин. В связи с этим, по возможности, следует отдавать предпочтение местному или региональному обезболиванию. Любое оперативное вмешательство под наркозом должно проводиться в крупных медицинских центрах, оснащенных отделением реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Перед операцией обязательны консультации кардиолога, анестезиолога и невролога, а также проведение полного кардиологического обследования (включая Эхо-КГ) и полисомнографии для оценки степени дыхательных нарушений.