Мукополисахаридоз II типа

Введение

Уважаемые коллеги, данный бюллетень представляет собой сжатое, основанное на актуальных клинических рекомендациях, руководство по мукополисахаридозу II типа (МПС II, болезнь Хантера). Цель этого документа — систематизировать ключевую информацию для врачей различных специальностей, чтобы способствовать улучшению ранней диагностики, оптимизации тактики ведения и повышению качества медицинской помощи пациентам с этим редким и сложным заболеванием.

1. Общая характеристика заболевания

Понимание фундаментальных основ мукополисахаридоза II типа является краеугольным камнем для правильной интерпретации клинических проявлений и своевременной диагностики. Это заболевание требует от клинициста глубоких знаний его этиологии и патогенеза для эффективного ведения пациента.

1.1. Определение, этиология и патогенез

Мукополисахаридоз II типа (болезнь Хантера) — это наследственная лизосомная болезнь накопления с Х-сцепленным рецессивным типом наследования.

Причиной заболевания является мутация в гене IDS, который кодирует лизосомный фермент идуронат-2-сульфатазу (I2S). Дефицит или полное отсутствие этого фермента нарушает процесс расщепления сложных углеводных молекул — гликозаминогликанов (ГАГ).

Патогенез МПС II заключается в прогрессирующем накоплении ГАГ, преимущественно гепарансульфата и дерматансульфата, внутри лизосом клеток различных органов и тканей. Этот процесс приводит к набуханию лизосом, клеточной дисфункции и, в конечном итоге, к апоптозу или фиброзу, что обуславливает прогрессирующее повреждение органов и мультисистемное поражение.

Понимание этого каскада событий объясняет разнообразие клинической картины, эпидемиологические особенности и существующую классификацию заболевания.

1.2. Эпидемиология и классификация

Эпидемиология: Болезнь Хантера встречается с частотой 1 случай на 140 000 – 156 000 новорожденных мальчиков. Заболевают преимущественно лица мужского пола.

Код по МКБ-10:

• E76.1 — Мукополисахаридоз II типа. Классификация: В зависимости от скорости прогрессирования и вовлеченности центральной нервной системы (ЦНС), выделяют две основные клинические формы:

1. Тяжелая (нейропатическая) форма: Характеризуется выраженным когнитивным снижением. Встречается примерно в 75% случаев.
2. Умеренно-тяжелая (ненейропатическая) форма: Протекает без значимого поражения ЦНС и с более медленным прогрессированием соматических проявлений.

2. Клиническая картина и ключевые диагностические признаки

Полисистемный характер поражения при МПС II создает сложную клиническую картину, которая прогрессирует с возрастом. Умение распознать характерный фенотип и совокупность симптомов является ключевым для своевременного направления пациента на специфическую диагностику.

• Внешний вид и кожные покровы: Прогрессирующее отставание в росте становится заметным после первых лет жизни. Формируется характерный лицевой дисморфизм («грубые» черты лица): плоская переносица, утолщенные губы, макроглоссия, короткая шея. Отмечается макроцефалия, гипертрихоз. Патогномоничным признаком является узелково-папулезное поражение кожи по типу «морской гальки» или «шагреневой кожи», локализующееся преимущественно в области лопаток и на наружных поверхностях плеч и бёдер.
• Опорно-двигательный аппарат: Развивается множественный дизостоз — системное нарушение формирования скелета. Характерны тугоподвижность крупных и мелких суставов, приводящая к сгибательным контрактурам и деформации кисти по типу «когтистой лапы». Типичны деформации позвоночника (кифоз, сколиоз) и грудной клетки (воронкообразная деформация).
• Дыхательная система: Пациенты подвержены частым респираторным заболеваниям (риниты, бронхиты, пневмонии). Хронические рецидивирующие отиты часто приводят к кондуктивной или смешанной тугоухости. Одно из наиболее серьезных осложнений — синдром обструктивного апноэ сна, связанный с обструкцией верхних дыхательных путей из-за макроглоссии, гипертрофии миндалин и отложения ГАГ в мягких тканях.
• **Центральная нервная система (ЦНС):**При тяжелой форме с 1,5–3 лет отмечается задержка, а затем и регресс психомоторного и речевого развития, приводящий к тяжелой умственной отсталости. Поведенческие нарушения (гиперактивность, агрессивность, упрямство), как правило, появляются на втором году жизни, сохраняются до 8–12 лет, а затем нивелируются на фоне прогрессирующего когнитивного дефицита и двигательных нарушений. Часто развивается судорожный синдром.
• При умеренной форме интеллект, как правило, сохранен.
• Общими для обеих форм являются такие осложнения, как сообщающаяся гидроцефалия, компрессия спинного мозга на уровне краниовертебрального перехода и карпальный туннельный синдром, обусловленный сдавлением срединного нерва.Сердечно-сосудистая система: Отложение ГАГ приводит к утолщению и дисфункции клапанов сердца (регургитация и/или стеноз), гипертрофии миокарда, поражению коронарных артерий и развитию артериальной гипертензии. Поражение сердца носит прогрессирующий характер.Желудочно-кишечный тракт: Характерны гепатоспленомегалия, пупочные и паховые грыжи (часто рецидивирующие). Могут наблюдаться хроническая диарея или, с возрастом, запоры.Органы зрения: Типична пигментная дегенерация сетчатки, приводящая к нарушению сумеречного и периферического зрения. Возможно развитие отека диска зрительного нерва из-за повышения внутричерепного давления. Важный дифференциально-диагностический признак: помутнение роговицы, в отличие от многих других типов МПС, при болезни Хантера встречается редко и обычно выражено незначительно. Наличие комплекса этих клинических проявлений является прямым показанием для начала целенаправленного диагностического поиска.

3. Диагностический алгоритм

Постановка диагноза МПС II требует комплексного подхода, сочетающего тщательную клиническую оценку с последовательным лабораторным и инструментальным подтверждением.

3.1. Сбор анамнеза и физикальное обследование

При первичном осмотре клиницисту следует обратить внимание на следующие ключевые жалобы и клинические проявления:

• Анамнез: Задержка психомоторного развития (при тяжелой форме), частые респираторные заболевания, снижение слуха, наличие сходных симптомов у родственников по материнской линии.
• Физикальное обследование: Низкий рост, «грубые» черты лица, тугоподвижность суставов, гепатоспленомегалия, рецидивирующие грыжи, шумы в сердце.

3.2. Лабораторная диагностика

Лабораторное подтверждение диагноза проходит в три этапа: Скрининг: Анализ мочи на гликозаминогликаны (ГАГ)

• Выявляется повышенная экскреция гепарансульфата и дерматансульфата.
• Ограничения: Уровень ГАГ зависит от возраста. При легких формах заболевания повышение может быть незначительным, что требует дальнейших исследований.Подтверждающий тест: Определение активности идуронат-2-сульфатазы (I2S)
• Проводится в высушенных пятнах крови или плазме.
• Значительное снижение или отсутствие активности фермента является ключевым биохимическим маркером для постановки диагноза.
• Обязательным является одновременное измерение активности других сульфатаз для исключения множественной сульфатазной недостаточности — отдельного заболевания, при котором также будет наблюдаться снижение активности I2S.Молекулярно-генетическое исследование: Анализ гена IDS
• Выявление патогенных мутаций в гене IDS окончательно подтверждает диагноз.
• Данное исследование необходимо для выявления гетерозиготного носительства у женщин в семье и проведения пренатальной или преимплантационной генетической диагностики.

3.3. Инструментальная диагностика для оценки осложнений

После подтверждения диагноза необходимо оценить степень поражения органов и систем для планирования дальнейшего ведения пациента.

• **Неврологическая оценка:**МРТ/КТ головного мозга и шейного отдела позвоночника: для выявления гидроцефалии, компрессии спинного мозга, краниовертебрального стеноза.
• Электронейромиография (ЭНМГ): для диагностики карпального туннельного синдрома.
• Электроэнцефалография (ЭЭГ): при наличии судорожного синдрома.Кардиологическая оценка:
• ЭКГ и Эхо-КГ: для оценки структуры и функции сердца, состояния клапанного аппарата.
• Холтеровское мониторирование: для выявления нарушений ритма.Оценка дыхательной системы:
• Полисомнография: «золотой стандарт» для диагностики и оценки тяжести обструктивного апноэ сна.
• Спирометрия: для оценки функции внешнего дыхания.
• Консультация ЛОР-врача с эндоскопией: для оценки состояния верхних дыхательных путей.Оценка костной системы:
• Рентгенография скелета: для выявления и оценки степени выраженности множественного дизостоза.Прочее:
• УЗИ органов брюшной полости: для оценки размеров печени и селезенки.
• Консультация офтальмолога: с осмотром глазного дна и измерением внутриглазного давления.
• Аудиометрия: для оценки степени и характера тугоухости. Подтвержденный диагноз и всесторонняя оценка системных поражений являются основой для разработки индивидуального плана лечения.

4. Принципы ведения и лечения

Ведение пациентов с МПС II требует мультидисциплинарного подхода, который включает патогенетическую терапию, направленную на первопричину заболевания, а также симптоматическое и хирургическое лечение для коррекции развившихся осложнений.

4.1. Патогенетическое лечение: Ферментная заместительная терапия (ФЗТ)

ФЗТ является основным методом патогенетического лечения, доступным на сегодняшний день.

1. Цель: Замедление прогрессирования соматических проявлений заболевания, снижение экскреции ГАГ с мочой, уменьшение органомегалии (печень, селезенка) и улучшение функции сердца.
2. Препараты: В клинической практике применяются рекомбинантные формы фермента идуронат-2-сульфатазы: идурсульфаза и идурсульфаза бета. Следует отметить, что данные препараты не являются взаимозаменяемыми.
3. Режим дозирования: Стандартный режим — еженедельные внутривенные инфузии в дозе 0,5 мг/кг.
4. Ограничения: Препараты для внутривенного введения не проникают через гематоэнцефалический барьер и, соответственно, не оказывают влияния на неврологические проявления при тяжелой форме заболевания. Для воздействия на ЦНС разработаны подходы с интрацеребровентрикулярным введением препарата.
5. Управление побочными реакциями: При возникновении инфузионных реакций (лихорадка, озноб, сыпь) тактика включает премедикацию (антигистаминные препараты, кортикостероиды), снижение скорости инфузии или временную ее остановку.

4.2. Симптоматическое и хирургическое лечение

Коррекция осложнений требует скоординированной работы команды специалистов. Основные подходы представлены в таблице.

Подходы к симптоматическому и хирургическому лечению осложнений МПС II

4.3. Критически важное предупреждение: Риски анестезии

КРИТИЧЕСКОЕ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: Высочайший анестезиологический риск.

Ведение анестезии у пациентов с МПС II сопряжено с чрезвычайно высоким риском осложнений и должно проводиться исключительно в многопрофильных центрах, оснащенных отделением реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и обладающих опытом ведения таких пациентов.

Основные проблемы включают:

• Трудная интубация трахеи: обусловлена анатомическими особенностями (короткая шея, макроглоссия, гипертрофия миндалин, сужение дыхательных путей).
• Риск компрессии спинного мозга: из-за нестабильности атлантоаксиального сустава при разгибании шеи во время интубации. Своевременное выявление и коррекция осложнений, а также постоянное наблюдение, являются залогом улучшения качества и продолжительности жизни пациентов.

5. Диспансерное наблюдение и профилактика

Пожизненное диспансерное наблюдение мультидисциплинарной командой специалистов является неотъемлемой частью ведения пациентов с МПС II. Регулярный мониторинг позволяет своевременно выявлять и корректировать осложнения, а также оценивать эффективность проводимой терапии.

5.1. Рекомендуемая частота обследований

Ниже представлен минимальный план регулярных обследований для пациентов с МПС II.

План минимального диспансерного наблюдения

5.2. Профилактические мероприятия

• Вакцинация: Пациентам с МПС II рекомендовано проведение вакцинации в соответствии с национальным календарем профилактических прививок. Особое внимание следует уделять вакцинации против пневмококковой инфекции и гриппа в связи с высоким риском тяжелого течения респираторных заболеваний.
• Медико-генетическое консультирование: Всем семьям, в которых выявлен случай МПС II, необходимо проведение медико-генетического консультирования. Это позволяет разъяснить генетические риски для родственников, обсудить возможности выявления носительства у женщин и рассмотреть варианты пренатальной и преимплантационной генетической диагностики при планировании последующих беременностей.