Множественная миелома

Введение

Множественная миелома (ММ) — это В-клеточная злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин. Несмотря на относительную редкость (около 1% всех злокачественных новообразований), ММ занимает значимое место в структуре онкогематологической патологии, составляя до 10–15% всех опухолей кроветворной ткани. Заболевание преимущественно поражает пациентов старшей возрастной группы, со средним возрастом на момент постановки диагноза около 70 лет. За последние десятилетия подходы к лечению ММ претерпели революционные изменения. Цель настоящего бюллетеня — предоставить практикующим врачам сжатый, но всеобъемлющий обзор ключевых положений действующих клинических рекомендаций по диагностике, стратификации риска и лечению множественной миеломы.

1. Диагностические критерии и стратификация риска

1.1. Критерии постановки диагноза

Стратегическая важность точной и своевременной диагностики ММ не может быть переоценена, поскольку именно она определяет дальнейшую тактику ведения пациента. Подходы варьируются от динамического наблюдения при тлеющей (бессимптомной) форме до немедленного начала системной терапии при развитии симптомов, связанных с опухолевой активностью.

Тлеющая (бессимптомная) миелома

Диагноз устанавливается при наличии двух обязательных признаков: 1) Сывороточный М-компонент (IgG или IgA) ≥30 г/л или белок Бенс-Джонса ≥500 мг/сут, и/или инфильтрация костного мозга клональными плазматическими клетками в диапазоне 10-60%; и 2) Полное отсутствие органных поражений (критерии CRAB) или маркеров высокой опухолевой активности (критерии SLiM).

Симптоматическая миелома

Для постановки диагноза симптоматической миеломы требуется наличие ≥10% клональных плазматических клеток в костном мозге (или подтвержденная биопсией плазмоцитома) в сочетании как минимум с одним из критериев поражения органов (CRAB) или маркеров высокой опухолевой активности (SLiM).

Критерии поражения органов (CRAB):

C (Hypercalcemia) — Гиперкальциемия: уровень сывороточного кальция >2,75 ммоль/л или превышение верхней границы нормы более чем на 0,25 ммоль/л.
R (Renal insufficiency) — Почечная недостаточность: клиренс креатинина <40 мл/мин или уровень сывороточного креатинина >177 мкмоль/л.
A (Anemia) — Анемия: уровень гемоглобина <100 г/л или снижение на 20 г/л ниже нижней границы нормы.
B (Bone lesions) — Поражение костей: один или более остеолитический очаг по данным рентгенографии, КТ или ПЭТ/КТ. Маркеры опухолевой активности (SLiM):
S (Sixty) — Инфильтрация костного мозга клональными плазматическими клетками >60%.
Li (Light chain ratio) — Соотношение вовлеченных/невовлеченных свободных легких цепей (СЛЦ) в сыворотке >100.
M (MRI) — Более одного очага инфильтрации (размером ≥5 мм) по данным МРТ. После установления диагноза следующим критически важным шагом является оценка индивидуального прогноза пациента для выбора оптимальной терапевтической стратегии.

1.2. Современные системы стадирования и оценки прогноза

Системы стадирования ММ эволюционировали от оценки общей опухолевой массы к комплексным моделям, интегрирующим ключевые биологические и генетические маркеры. Это позволяет более точно прогнозировать исход заболевания и персонализировать терапевтические подходы.

Система стадирования	Ключевые параметры	Клиническое значение
ISS (International Staging System)	• β2-микроглобулин<br>• Альбумин	Базовая система для оценки прогноза. Медиана общей выживаемости (ОВ):<br>• Стадия I: 62 мес.<br>• Стадия II: 44 мес.<br>• Стадия III: 29 мес.
R-ISS (Revised ISS)	• Параметры ISS<br>• Уровень ЛДГ<br>• Цитогенетические аномалии высокого риска: del(17p), t(4;14), t(14;16)	Улучшает прогностическую точность за счет интеграции генетических маркеров опухоли, отражающих ее биологическую агрессивность.
R2-ISS (2022 г.)	Балльная система, включающая:<br>• Стадию по ISS<br>• Уровень ЛДГ<br>• del(17p)<br>• t(4;14)<br>• 1q+	Наиболее современная система, выделяющая 4 группы риска с четкими прогностическими показателями:<br>• I (низкий риск): 5-летняя ВБП 55%, 5-летняя ОВ 88%<br>• II (низкий-промежуточный): 5-летняя ВБП 40%, 5-летняя ОВ 75%<br>• III (промежуточный-высокий): 5-летняя ВБП 25%, 5-летняя ОВ 56%<br>• IV (высокий): 5-летняя ВБП 17%, 5-летняя ОВ 37%

Таким образом, точная стратификация риска с использованием современных систем, таких как R2-ISS, является основой для выбора оптимальной терапевтической стратегии, адаптированной к индивидуальным особенностям заболевания каждого пациента.

2. Терапия первой линии: дифференцированный подход

Ключевым фактором при выборе стартовой терапии является определение, является ли пациент кандидатом на проведение высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК). Это решение, как правило, основывается на возрасте пациента (обычно до 65–70 лет), его соматическом статусе и отсутствии тяжелых сопутствующих заболеваний.

2.1. Пациенты-кандидаты на ауто-ТГСК

Современный алгоритм лечения этой группы пациентов представляет собой многоэтапный процесс, направленный на достижение максимального контроля над заболеванием.

Индукционная терапия. Цель этого этапа — достижение максимально глубокого ответа на лечение перед проведением трансплантации. Стандартом терапии являются трехкомпонентные бортезомиб-содержащие режимы, такие как VRd (бортезомиб, леналидомид, дексаметазон), VCd (бортезомиб, циклофосфамид, дексаметазон) или PAd (бортезомиб, доксорубицин, дексаметазон). Категорически недопустимо использование мелфалана на этом этапе из-за его токсического воздействия на гемопоэтические стволовые клетки, что может сделать их последующий сбор невозможным.
Трансплантационный этап. Этот этап включает мобилизацию гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) из костного мозга в периферическую кровь, их сбор (аферез) и последующее проведение ВДХТ. Стандартным режимом кондиционирования является мелфалан в дозе 200 мг/м² (или 140 мг/м² у пациентов с почечной недостаточностью или в возрасте 65-70 лет). После ВДХТ проводится инфузия ранее собранных аутологичных ГСК для восстановления кроветворения.
Консолидация и поддерживающая терапия. Целью этих заключительных этапов является углубление и поддержание достигнутого противоопухолевого ответа для увеличения продолжительности ремиссии. В качестве поддерживающей терапии рекомендовано длительное применение леналидомида или бортезомиба. Поддерживающая терапия значительно увеличивает выживаемость без прогрессирования (ВБП), а в случае применения леналидомида — и общую выживаемость (ОВ). Особо следует отметить, что поддерживающая терапия бортезомибом после ауто-ТГСК показала свою эффективность у пациентов с цитогенетической аномалией высокого риска del(17p).

2.2. Пациенты, не являющиеся кандидатами на ауто-ТГСК

Для пациентов, которым не показана ауто-ТГСК, целью является достижение длительного контроля над заболеванием с помощью менее интенсивных, но высокоэффективных комбинаций препаратов. На основании полученных данных экспертные организации рассматривают применение комбинаций с даратумумабом в первой линии терапии в качестве приоритетных схем лечения.

**Ключевые рекомендованные режимы:**Dara-VMP (даратумумаб, бортезомиб, мелфалан, преднизолон) и Dara-Rd (даратумумаб, леналидомид, дексаметазон): Являются предпочтительными опциями, так как продемонстрировали значимое преимущество в увеличении частоты и глубины ответа, а также ВБП по сравнению со стандартными режимами VMP и Rd соответственно.
VRd (бортезомиб, леналидомид, дексаметазон): Высокоэффективная трехкомпонентная схема, являющаяся одним из стандартов терапии. Исследование SWOG S0777 показало ее достоверное превосходство над режимом Rd как по ВБП, так и по ОВ.
VMP и Rd: Стандартные альтернативные опции, эффективность которых доказана в многочисленных клинических исследованиях. Особое внимание следует уделять ослабленным пациентам и лицам старше 75 лет. Для этой категории пациентов предусмотрена редукция доз ключевых препаратов (бортезомиба, леналидомида, дексаметазона и др.), что позволяет сохранить эффективность лечения при снижении токсичности (согласно Таблице 7 клинических рекомендаций).

Несмотря на высокую эффективность первой линии терапии, рецидивы ММ остаются неизбежными, что требует глубокого понимания подходов к лечению на последующих этапах.

3. Лечение рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы

Выбор терапии при рецидиве — это комплексная задача, требующая учета множества факторов: эффективности и токсичности предыдущего лечения, длительности достигнутой ремиссии, возраста и общего состояния пациента. Ключевой принцип при ранних рецидивах или рефрактерности — смена класса препаратов для преодоления механизмов резистентности опухоли.

3.1. Лечение рецидива без двойной рефрактерности

Для пациентов, у которых заболевание прогрессирует, но сохраняется чувствительность к ингибиторам протеасом и/или иммуномодулирующим препаратам, доступен широкий спектр высокоэффективных комбинаций.

Комбинации на основе даратумумаба: Режимы Dara-Rd (даратумумаб, леналидомид, дексаметазон) и Dara-VD (даратумумаб, бортезомиб, дексаметазон) являются стандартом лечения рецидивов. В опорных исследованиях POLLUX и CASTOR они продемонстрировали значительное увеличение глубины ответа и медианы ВБП по сравнению с контрольными группами (Rd и VD соответственно).
Комбинации на основе карфилзомиба: Ингибитор протеасом второго поколения карфилзомиб в схемах KRd (с леналидомидом и дексаметазоном) и Kd (с дексаметазоном) показал явное преимущество в ВБП по сравнению с режимами Rd и Vd соответственно.
Комбинации на основе иксазомиба: Режим IxaRd (иксазомиб, леналидомид, дексаметазон) представляет собой первую полностью пероральную трехкомпонентную схему, что является удобной и эффективной опцией для пациентов.
Другие иммуноонкологические комбинации: Схема EloRd (элотузумаб, леналидомид, дексаметазон) также является зарегистрированной опцией, продемонстрировавшей улучшение ВБП у пациентов с рецидивами ММ.

3.2. Лечение рецидива при двойной рефрактерности (к ингибиторам протеасом и леналидомиду)

Лечение пациентов, чье заболевание стало рефрактерным к двум основным классам препаратов, представляет особую сложность. Стандартом для этой категории являются комбинации на основе иммуномодулятора третьего поколения помалидомида.

Pom+dex (помалидомид, дексаметазон): Базовый режим, эффективность которого была доказана в регистрационном исследовании ММ-003, где он показал значительное преимущество в выживаемости по сравнению с высокими дозами дексаметазона.
Тройные комбинации с помалидомидом: Добавление моноклональных антител позволяет существенно повысить эффективность терапии. Ключевые схемы включают IsaPd (изатуксимаб + Pom+dex), DaraPd (подкожный даратумумаб 1800 мг + Pom+dex) и EloPd (элотузумаб + Pom+dex).
Монотерапия: В определенных клинических ситуациях в качестве возможных опций могут рассматриваться монотерапия даратумумабом или карфилзомибом. Эффективность любой терапевтической стратегии должна регулярно и объективно оцениваться с использованием стандартизированных критериев.

4. Критерии оценки ответа на терапию

Для объективной оценки эффективности проводимого лечения и принятия своевременных решений о дальнейшей тактике (продолжение, смена или прекращение терапии) используется стандартизированная система критериев, разработанная Международной рабочей группой по изучению миеломы (IMWG).

Категория ответа	Ключевые критерии
Строгий полный ответ (сПР)	• Критерии ПР.<br>• Нормальное соотношение СЛЦ.<br>• Отсутствие клональных плазматических клеток в костном мозге по данным иммуногистохимии/иммунофлуоресценции.
Полный ответ (ПР)	• Отсутствие М-протеина в сыворотке и моче по данным иммунофиксации.<br>• <5% плазматических клеток в костном мозге.<br>• Отсутствие мягкотканных плазмоцитом.<br>• Для миеломы с измеряемым уровнем СЛЦ: нормализация соотношения СЛЦ.
Очень хороший частичный ответ (ОХЧР)	• М-протеин определяется только методом иммунофиксации, но не электрофореза.<br>ИЛИ<br>• Снижение М-протеина в сыворотке на ≥90% и в моче до <100 мг/сутки.
Частичный ответ (ЧР)	• Снижение М-протеина в сыворотке на ≥50%.<br>• Снижение М-протеина в моче на ≥90% или до уровня <200 мг/сутки.<br>• Уменьшение размеров мягкотканных плазмоцитом на ≥50%.
Прогрессирование заболевания	• Повышение уровня М-протеина на ≥25% от наименьшего достигнутого значения (абсолютный прирост ≥5 г/л в сыворотке или ≥200 мг/сутки в моче).<br>• Появление новых или увеличение размеров существующих костных очагов или плазмоцитом.<br>• Развитие гиперкальциемии, связанной с ММ.

Заключение

Современные подходы к лечению множественной миеломы, основанные на глубокой диагностике, точной стратификации риска, последовательном применении инновационных таргетных и иммуноонкологических препаратов, а также на четких критериях оценки ответа, позволяют значительно улучшить прогнозы и качество жизни пациентов. Эта область онкогематологии стремительно развивается, и постоянное обновление знаний в строгом соответствии с актуальными клиническими рекомендациями является ключевым условием для оказания наиболее эффективной помощи пациентам с этим сложным заболеванием.