Миелодиспластический синдром. Миелодиспластические_ миелопролиферативные новообразования

1.0 Введение: Понимание МДС и МДС/МПН

Миелодиспластические синдромы (МДС) и миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования (МДС/МПН) представляют собой гетерогенную группу клональных заболеваний системы крови. Их общими чертами являются неэффективный гемопоэз (нарушение производства клеток крови), цитопения (снижение количества одного или нескольких типов клеток в периферической крови) и повышенный риск трансформации в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). Учитывая разнообразие клинических проявлений и прогнозов, стратегическая важность точной и своевременной диагностики для выбора правильной тактики ведения пациентов не может быть переоценена.

В 80–90% случаев этиология этих заболеваний остается неизвестной. Однако установлены факторы, повышающие риск их развития, к которым относятся предшествующая цитостатическая или лучевая терапия, курение и профессиональный контакт с бензином. Патогенез МДС и МДС/МПН — это сложный процесс, начинающийся с повреждения плюрипотентной гемопоэтической стволовой клетки. Это приводит к формированию патологического клона кроветворных клеток. Дальнейшее накопление мутаций способствует клональной эволюции, нарушению процессов клеточной гибели (апоптоза) и, в конечном итоге, может привести к трансформации заболевания в острый лейкоз.

Для полного понимания масштаба этой клинической проблемы необходимо рассмотреть эпидемиологические данные, которые подчеркивают распространенность МДС, особенно среди пожилого населения.

2.0 Эпидемиология и факторы риска

Понимание эпидемиологии МДС и МДС/МПН имеет ключевое значение для оценки их распространенности в клинической практике. Эти заболевания значительно чаще встречаются у пожилых пациентов, что требует повышенной настороженности у врачей, работающих с данной возрастной группой.

Основные эпидемиологические показатели представлены ниже:

Заболеваемость МДС в Европе и США: Общая заболеваемость составляет 4–5 случаев на 100 тыс. населения в год. У лиц старше 60 лет этот показатель значительно возрастает, достигая 20–50 случаев на 100 тыс. населения в год.
**Заболеваемость МДС/МПН:**Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ): Заболеваемость составляет 0,4 на 100 000 населения, медиана возраста пациентов — 65-75 лет.
Атипичный хронический миелолейкоз (аХМЛ): Встречается с частотой 1-2 случая на 100 случаев BCR-ABL-позитивного хронического миелолейкоза.Статистика в России: Официальные статистические данные о заболеваемости МДС в Российской Федерации отсутствуют. Разнообразие клинических проявлений и прогнозов при МДС и МДС/МПН диктует необходимость использования четкой и унифицированной системы классификации для точной диагностики и выбора оптимальной лечебной тактики.

3.0 Классификация заболеваний (ВОЗ, 2017)

Основой для верификации диагноза и определения тактики ведения пациентов служит классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в редакции 2017 года. Этот пересмотр внес существенные изменения, которые должен знать каждый клиницист. Во-первых, был устранен устаревший термин «рефрактерная анемия», а номенклатура сместилась в сторону более точных морфологических описаний (например, «МДС с...»). Во-вторых, были уточнены правила подсчета бластных клеток. В-третьих, была пересмотрена диагностическая значимость кольцевых сидеробластов, которая теперь напрямую зависит от наличия или отсутствия мутации в гене SF3B1. Такой комплексный подход, учитывающий морфологические, цитогенетические и молекулярные характеристики, критически важен для точного определения варианта заболевания, прогноза и выбора терапевтической стратегии.

3.1 Варианты миелодиспластического синдрома (МДС)

Согласно классификации ВОЗ 2017 года, выделяют следующие основные варианты МДС:

МДС с линейной (однолинейной) дисплазией (МДС-ЛД): Характеризуется цитопенией одного или двух ростков кроветворения и морфологическими признаками дисплазии, затрагивающими более 10% клеток только в одной клеточной линии (эритроидной, гранулоцитарной или мегакариоцитарной). Количество бластов в костном мозге не превышает 5%.
МДС с мультилинейной дисплазией (МДС-МД): Отличается наличием дисплазии в двух или более ростках кроветворения. Цитопения может затрагивать от одного до трех ростков. Количество бластов в костном мозге <5%.
МДС с кольцевыми сидеробластами (МДС-КС): Ключевой признак — наличие кольцевых сидеробластов (эритрокариоцитов с гранулами железа вокруг ядра). Диагностический порог зависит от наличия мутации в гене SF3B1: ≥5% при наличии мутации или ≥15% при ее отсутствии. Выделяют два подтипа:МДС-КС с линейной дисплазией (МДС-КС-ЛД)
*МДС-КС с мультилинейной дисплазией (МДС-КС-МД)*МДС с изолированной делецией длинного плеча 5-й хромосомы (МДС-5q–): Вариант, определяемый специфической цитогенетической аномалией — del(5q). Часто проявляется макроцитарной анемией при нормальном или повышенном количестве тромбоцитов.МДС с избытком бластов (МДС-ИБ): Характеризуется увеличением процента бластных клеток в костном мозге и/или периферической крови, что свидетельствует о высоком риске трансформации в ОМЛ.
МДС-ИБ-1: 5–9% бластов в костном мозге или 2-4% в периферической крови.
МДС-ИБ-2: 10–19% бластов в костном мозге или 5-19% в периферической крови. Если в бластных клетках при МДС-ИБ-1 выявляются палочки Ауэра, диагноз повышается до МДС-ИБ-2.МДС неклассифицируемый (МДС-Н): Категория для редких случаев, не соответствующих критериям других вариантов, например, при наличии характерных для МДС цитогенетических аномалий без значимой морфологической дисплазии. Примечание: Важные гистологические особенности, такие как гипоплазия кроветворения (сниженная клеточность костного мозга) или фиброз стромы, должны быть отражены в диагнозе, поскольку они влияют на клиническое течение и выбор терапии.

3.2 Варианты миелодиспластических/миелопролиферативных новообразований (МДС/МПН)

Эта группа заболеваний сочетает в себе признаки как миелодисплазии (неэффективный гемопоэз, дисплазия), так и миелопролиферации (избыточное производство одного или нескольких типов клеток).

Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ): Ключевой диагностический признак — персистирующий моноцитоз в периферической крови >1×10⁹/л, составляющий >10% от общего числа лейкоцитов. В зависимости от уровня лейкоцитов выделяют миелодиспластический (МД-ХММЛ) и миелопролиферативный (МП-ХММЛ) подтипы. По количеству бластов ХММЛ подразделяется на ХММЛ-0, ХММЛ-1 и ХММЛ-2.
Атипичный хронический миелолейкоз (аХМЛ), BCR-ABL1-негативный: Характеризуется лейкоцитозом с преобладанием незрелых форм нейтрофилов в периферической крови при отсутствии филадельфийской хромосомы (BCR-ABL1).
МДС/МПН с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом (МДС/МПН-КС-Т): Редкий вариант, сочетающий анемию, тромбоцитоз >450×10⁹/л и обязательный диагностический критерий — наличие ≥15% кольцевых сидеробластов в костном мозге.
МДС/МПН неклассифицируемое: Категория для заболеваний с признаками МДС и МПН, которые не могут быть отнесены ни к одному из вышеперечисленных вариантов. Следует отметить, что классификации онкогематологических заболеваний постоянно развиваются. В 2022 году были представлены 5-й пересмотр классификации ВОЗ и критерии Международного консенсуса (ICC), которые имеют определенные разночтения. В связи с этим, для сохранения преемственности и во избежание путаницы в клинической практике, российское экспертное сообщество рекомендует продолжать использовать классификацию ВОЗ от 2017 года в качестве основного рабочего стандарта.

4.0 Клиническая картина

Клинические проявления МДС и МДС/МПН, как правило, неспецифичны и обусловлены в первую очередь цитопенией — снижением количества и/или нарушением функции клеток крови. Раннее распознавание этих симптомов позволяет врачу заподозрить диагноз и своевременно направить пациента на специализированное обследование.

Основные клинические синдромы:

Анемический синдром: Наиболее частое проявление, встречается в 80–90% случаев. Пациенты жалуются на общую слабость, повышенную утомляемость, одышку при физической нагрузке, головокружение и сердцебиение.
Геморрагический синдром: Обусловлен не только тромбоцитопенией (снижением числа тромбоцитов), но и тромбоцитопатией (нарушением их функции). Проявляется петехиальной сыпью на коже и слизистых, носовыми, десневыми и другими кровотечениями.
Инфекционные осложнения: Связаны с нейтропенией и дисфункцией гранулоцитов. Часто возникают бактериальные пневмонии, абсцессы кожи, а также оппортунистические вирусные и грибковые инфекции.
**Другие проявления:**В-симптомы: необъяснимое снижение массы тела, субфебрильная температура, ночная потливость.
Спленомегалия: Незначительное увеличение селезенки может встречаться при МДС, но более выраженная спленомегалия характерна для МДС/МПН.
Аутоиммунные проявления: У ~10% пациентов заболевание может манифестировать с системного васкулита, серонегативного артрита или других аутоиммунных состояний. Учитывая неспецифичность симптоматики, для подтверждения диагноза и исключения других возможных причин цитопении требуется комплексный и систематизированный диагностический подход.

5.0 Диагностический подход

Диагностика МДС — это процесс исключения, требующий комплексной оценки для дифференциации от множества других состояний, способных вызывать цитопению. Диагноз основывается на совокупности клинических данных, морфологического исследования крови и костного мозга, а также цитогенетических и молекулярно-генетических исследований.

Диагностические критерии:

**Необходимые критерии:**Стабильная, необъяснимая цитопения (Hb < 110 г/л, нейтрофилы < 1,8×10⁹/л или тромбоциты < 100×10⁹/л), персистирующая не менее 4 месяцев. Важное уточнение: этот период наблюдения в 4 месяца оправдан для пациентов без избытка бластов и с цитопениями, не требующими трансфузионной поддержки. При наличии избытка бластов, характерных цитогенетических аномалий или клинически значимой цитопении диагноз может быть установлен незамедлительно.
Исключение других гематологических и негематологических заболеваний как причины цитопении.
**Решающие критерии (достаточно одного):**Дисплазия ≥10% клеток в одном или нескольких ростках кроветворения в костном мозге.
Наличие 5–19% бластных клеток в костном мозге.
Наличие ≥15% кольцевых сидеробластов (или ≥5% при мутации SF3B1).
Выявление типичных для МДС цитогенетических аномалий (например, del(5q), -7).

Ключевые этапы обследования

**Сбор анамнеза и физикальное обследование:**Крайне важно выяснить наличие сопутствующих заболеваний, профессиональных вредностей (контакт с бензолом), факта курения, а также информации о ранее проводимой химио- или лучевой терапии.Лабораторные исследования:
Анализы крови: Развернутый анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и ретикулоцитов, биохимический анализ, исследование обмена железа (ферритин, сывороточное железо), уровней витамина В12 и фолиевой кислоты для исключения дефицитных состояний.
Исследование костного мозга (КМ): Является основным методом для постановки диагноза. Обязательные исследования включают:Цитологическое исследование (миелограмма): Аспират костного мозга оценивается для определения клеточности, выявления и количественной оценки дисплазии, а также для точного подсчета процента бластных клеток.
Цитохимическое исследование: Окраска на железо (реакция с берлинской лазурью) для выявления и подсчета кольцевых сидеробластов.
Цитогенетическое исследование (кариотип): Стандартное исследование хромосом для выявления клональных аномалий, имеющих ключевое диагностическое и прогностическое значение.
Патолого-анатомическое исследование (трепанобиопсия): Гистологическое исследование образца костной ткани позволяет оценить общую клеточность, архитектуру КМ, наличие фиброза и атипичное расположение клеток-предшественников.Дифференциальная диагностика:
Необходимо исключить состояния, которые могут имитировать МДС. Ключевые отличия:В12/фолат-дефицитная анемия: Низкие уровни соответствующих витаминов в сыворотке.
Вирусные инфекции (ВИЧ, гепатиты, парвовирус В19): Положительные серологические или ПЦР-маркеры.
Алкогольная интоксикация: Данные анамнеза и обратимость изменений после прекращения употребления алкоголя.
Аутоиммунные заболевания: Наличие специфических аутоантител и клинических признаков.
Апластическая анемия: Гипоклеточный костный мозг без признаков значимой дисплазии.При отсутствии увеличения количества бластных клеток и/или характерных аномалий кариотипа диагноз МДС является диагнозом исключения, требующим тщательного обследования и динамического исследования костного мозга. После того как диагноз МДС подтвержден, следующим обязательным шагом является оценка прогноза для стратификации риска и выбора оптимальной тактики лечения.

6.0 Стратификация риска и подходы к лечению

МДС — это заболевание с крайне вариабельным прогнозом, от индолентного течения с почти нормальной продолжительностью жизни до агрессивных форм, быстро трансформирующихся в острый лейкоз. Поэтому риск-адаптированная терапия является обязательным условием ведения пациентов. Основным инструментом для стратификации риска является пересмотренная международная прогностическая шкала (IPSS-R), которая учитывает процент бластов в костном мозге, тип цитогенетической аномалии и степень выраженности цитопений. На основе этой шкалы пациенты делятся на группы низкого и высокого риска, что определяет цели и интенсивность терапии.

Пациенты низкого риска: Основной целью лечения является улучшение гематологических показателей и качества жизни. Для пациентов с бессимптомной и неглубокой цитопенией допустима тактика активного наблюдения («наблюдай и жди»).
Пациенты высокого риска: Целью терапии является замедление прогрессирования заболевания, увеличение продолжительности жизни и, если это возможно, достижение излечения. Подходы здесь более интенсивные. Основные терапевтические опции для разных групп пациентов обобщены в таблице ниже.

Группа пациентов	Основные терапевтические подходы
МДС низкого риска с бессимптомной цитопенией	Динамическое наблюдение («наблюдай и жди»).
МДС низкого риска с симптоматической анемией	Поддерживающая терапия: гемотрансфузии эритроцитов, хелаторная терапия (деферазирокс). <br> Первая линия: эритропоэзстимулирующие препараты (ЭПСП), луспатерцепт. <br> Вторая линия: леналидомид (особенно при del(5q)), иммуносупрессивная терапия (циклоспорин, АТГ) при гипоплазии.
МДС высокого риска и МДС/МПН	Гипометилирующие агенты: азацитидин, децитабин. <br> Комбинированная терапия: сочетание гипометилирующих агентов или низких доз цитарабина с венетоклаксом. <br> Интенсивная химиотерапия (для молодых пациентов): программы "7+3". <br> Циторедуктивная терапия (для МДС/МПН): гидроксикарбамид.
Все группы (при наличии показаний)	Аллогенная трансплантация костного мозга (алло-ТКМ): Единственный метод, позволяющий достичь излечения. Рассматривается для пациентов высокого риска и молодых пациентов низкого риска с рефрактерной цитопенией.

Выбор конкретной терапевтической тактики — это всегда персонализированное решение, которое должно учитывать не только группу риска по шкале IPSS-R, но и возраст пациента, наличие сопутствующих заболеваний, его соматический статус и доступность донора гемопоэтических стволовых клеток.

7.0 Заключение: Ключевые выводы для клинической практики

Миелодиспластические синдромы и МДС/МПН представляют собой сложную диагностическую и терапевтическую проблему, требующую междисциплинарного подхода. Для практикующих врачей жизненно важно не просто знать об этих заболеваниях, а активно интегрировать это знание в свою ежедневную практику.

Измените свой подход к необъяснимой цитопении у пожилых: Если анемия не отвечает на стандартную терапию, а цитопения стабильна — МДС должен стать вашим основным рабочим диагнозом, требующим незамедлительных действий.
Помните: МДС — диагноз исключения, требующий полного обследования. Постановка диагноза невозможна без исследования костного мозга, включая цитологию, гистологию (трепанобиопсию) и, что критически важно, стандартное цитогенетическое исследование. Только этот комплекс позволит верифицировать клон и оценить прогноз.
Вся терапия строится на стратификации риска. Основой для принятия решений является шкала IPSS-R. Подходы кардинально различаются: от выжидательной тактики для бессимптомных пациентов низкого риска до интенсивной терапии, включая алло-ТКМ, для пациентов высокого риска.
Не откладывайте направление к гематологу. Промедление в верификации диагноза и стратификации риска напрямую сокращает терапевтические возможности и ухудшает прогноз пациента, особенно в группах высокого риска. Своевременное вовлечение специалиста — ключевой фактор, влияющий на исход заболевания.