Мезотелиома плевры, брюшины и других локализаций

1.0 Введение: Определение, этиология и эпидемиология мезотелиомы

Мезотелиома — это злокачественная опухоль, развивающаяся из мезотелиальных клеток, которые выстилают серозные оболочки внутренних полостей организма. Основными локализациями поражения являются плевра, брюшина, перикард и оболочки яичка. Глубокое понимание этиологии и эпидемиологии этого заболевания имеет ключевое клиническое значение, позволяя врачу корректно оценивать факторы риска у пациентов, проводить дифференциальную диагностику и осуществлять адекватное консультирование.

Ниже представлены ключевые аспекты мезотелиомы, которые формируют основу для дальнейших диагностических и лечебных решений.

• Определение: Мезотелиома представляет собой эпителиальную злокачественную опухоль, исходящую из мезотелиальных клеток и характеризующуюся поражением серозных оболочек.
• Основные локализации: Наиболее часто встречается поражение плевры (80–90% случаев). На втором месте по частоте находится мезотелиома брюшины (15–20%). Поражение перикарда и оболочек яичка встречается крайне редко и составляет не более 1% от всех случаев.
• Этиология: Основным этиологическим фактором в развитии мезотелиомы плевры является контакт с асбестом. Латентный период между первым контактом с асбестом и возникновением опухоли может составлять от 30 до 40 лет, что объясняет пик заболеваемости в возрастной группе 60–70 лет. Среди других, менее доказанных факторов, рассматриваются вирус SV-40, ионизирующее излучение (например, после лучевой терапии лимфогранулематоза) и генетическая предрасположенность.
• Эпидемиология: Распространенность мезотелиомы в мире неравномерна. В 2022 году было зарегистрировано 30 870 новых случаев заболевания. Наиболее высокая заболеваемость отмечается в странах с развитой промышленностью, исторически использовавшей асбест (Австралия, Великобритания, Франция). Мужчины болеют значительно чаще женщин, соотношение полов составляет примерно 6:1. К сожалению, точные статистические данные по заболеваемости и смертности от мезотелиомы в Российской Федерации отсутствуют. Общее понимание природы заболевания является первым шагом. Следующий, критически важный этап — это точная классификация и стадирование опухоли, которые напрямую определяют тактику ведения пациента.

2.0 Классификация и стадирование мезотелиомы

Точная гистологическая классификация и клиническое стадирование являются краеугольным камнем в планировании лечения мезотелиомы. Эти параметры напрямую влияют на прогноз заболевания и определяют выбор между хирургическим вмешательством, лекарственной и лучевой терапией. Стадирование позволяет оценить распространенность процесса, а гистологический тип — его биологическую агрессивность.

2.1 Кодирование по МКБ-10

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) мезотелиома кодируется в зависимости от локализации первичного поражения:

• C45.0: Мезотелиома плевры

• C45.1: Мезотелиома брюшины

• C45.2: Мезотелиома перикарда

• C45.7: Мезотелиома других локализаций

• C45.9: Мезотелиома неуточненная Для дифференциальной диагностики важно учитывать и другие коды, связанные с новообразованиями плевры и брюшины:

• C38.4: Злокачественное новообразование плевры (неуточненное)

• D38.2: Новообразование плевры неопределенного или неизвестного характера

• D20.1: Доброкачественное новообразование брюшины

• D48.4: Новообразование брюшины неопределенного или неизвестного характера Комментарий: Важно помнить, что не всякое новообразование плевры или брюшины является мезотелиомой. Например, перитонеальная инклюзионная киста (ПИК), доброкачественное образование, ранее могла ошибочно кодироваться как C45.1 из-за альтернативного названия «доброкачественная мезотелиома брюшины». Точная морфологическая верификация является обязательной для правильного кодирования и выбора тактики.

2.2 Гистологическая классификация

Согласно гистологической классификации ВОЗ 2021 года (5-е издание), произошли принципиальные изменения в подходе к диагностике. Ключевое отличие — все мезотелиомы теперь считаются злокачественными. Ранее выделяемые доброкачественные формы переведены в разряд преинвазивных или доброкачественных опухолей с иным лечебным подходом.

Доброкачественные и преинвазивные опухоли:

• 9054/0 Аденоматоидная опухоль
• 9052/1 Высокодифференцированная сосочковая мезотелиальная опухоль
• 9050/2 Мезотелиома in situ

Мезотелиома (злокачественные):

• 9050/3 Локализованная мезотелиома
• 9050/3 Диффузная мезотелиома, без дополнительного уточнения
• 9051/3 Саркоматоидная мезотелиома
• 9052/3 Эпителиоидная мезотелиома
• 9053/3 Мезотелиома, бифазная

2.3 Стадирование мезотелиомы плевры по системе TNM (AJCC, 8-е изд.)

Система стадирования TNM, предложенная Международной группой по изучению мезотелиомы (IMIG) и принятая AJCC (8-е издание, 2017 г.), применима только для мезотелиомы плевры.

T – Первичная опухоль

• T1: Опухоль ограничена париетальной плеврой на стороне поражения (с вовлечением или без вовлечения висцеральной, медиастенальной или диафрагмальной плевры).
• T2: Опухоль прорастает любую поверхность париетальной плевры и имеет одну из характеристик:Инвазия в диафрагмальные мышцы.
• Инвазия в подлежащую паренхиму легкого.T3: Локально распространенная, но потенциально резектабельная опухоль, прорастающая париетальную плевру и имеющая одну из характеристик:
• Инвазия во внутригрудную фасцию.
• Инвазия в жировую ткань средостения.
• Единичный опухолевый узел, прорастающий в мягкие ткани грудной клетки.
• Поражение перикарда без прорастания на всю толщу.T4: Местно-распространенный, технически нерезектабельный процесс с одной из характеристик:
• Диффузная или многоочаговая инвазия в мягкие ткани грудной клетки.
• Прорастание через диафрагму в брюшину.
• Прорастание в любой орган средостения.
• Распространение на плевру противоположной стороны.
• Прорастание в позвоночник.
• Распространение на внутреннюю поверхность перикарда (или выпот в перикарде с положительной цитологией).
• Прорастание в миокард.
• Поражение плечевого сплетения.

N – Регионарные лимфатические узлы

• N0: Нет метастазов в регионарных лимфатических узлах.
• N1: Метастазы во внутригрудных лимфоузлах на стороне поражения (бронхопульмональные, корня легкого, медиастинальные, парастернальные, околодиафрагмальные).
• N2: Метастазы в надключичных лимфоузлах (на любой стороне) или в контрлатеральных медиастинальных лимфоузлах.

M – Отдаленные метастазы

• M0: Нет отдаленных метастазов.
• M1: Есть отдаленные метастазы.

Группировка по стадиям

Для уточнения локализации метастазов (M1) применяются дополнительные коды: PUL (легкое), PER (брюшная полость), OSS (кости), BRA (головной мозг), HEP (печень) и др. Для различения клинической и патогистологической классификации используются префиксы «c» (clinical) и «p» (pathological) соответственно.

Определив стадию и локализацию опухоли, можно лучше понять ее потенциальные клинические проявления, что является темой следующего раздела.

3.0 Клиническая картина и диагностический алгоритм

Клинические проявления мезотелиомы часто неспецифичны и появляются на поздних стадиях заболевания, что существенно затрудняет раннюю диагностику. Это требует от клинициста высокой онкологической настороженности и применения комплексного, последовательного диагностического подхода для своевременного установления диагноза и начала лечения.

3.1 Клинические проявления в зависимости от локализации

Симптоматика напрямую зависит от первичного очага поражения.

• Мезотелиома плевры: Рост опухоли обычно медленный и локорегионарный. Первым симптомом, заставляющим пациента обратиться к врачу, часто является накопление жидкости в плевральной полости. Типичные жалобы включают:Одышка, усиливающаяся по мере накопления выпота.
• Боли в грудной клетке на стороне поражения.
• Сухой кашель, реже — осиплость голоса или синдром сдавления верхней полой вены.
• Метастазирование чаще всего происходит в печень, почки, надпочечники, селезенку, щитовидную железу, головной мозг и кости.Мезотелиома брюшины: Характерные признаки связаны с распространением опухоли по брюшине:
• Увеличение живота в объеме за счет асцита.
• Болевой синдром в брюшной полости без четкой локализации.
• Склонность к запорам.Мезотелиома оболочек яичка: Основным и часто единственным симптомом является гидроцеле (водянка оболочек яичка).Мезотелиома перикарда: Клиническая картина схожа с хронической сердечной недостаточностью или констриктивным перикардитом:
• Тупые боли в грудной клетке, общая слабость, потеря аппетита.
• Учащенное сердцебиение, сухой кашель, субфебрильная температура.
• Опухоль может диффузно охватывать сердце и прорастать в миокард, вызывая нарушения ритма и проводимости.

3.2 Диагностический поиск

Эффективных скрининговых программ для выявления мезотелиомы не существует. Диагноз устанавливается на основе комплексного обследования, включающего несколько ключевых этапов.

Сбор жалоб и анамнеза

На этом этапе крайне важно уделить внимание профессиональному анамнезу пациента, целенаправленно выясняя наличие этиологических факторов риска, в первую очередь — контакта с асбестом в прошлом.

Физикальное обследование

Включает стандартный осмотр с оценкой общего состояния по шкалам ECOG или Карновского. Особое внимание уделяется выявлению признаков плеврального выпота (притупление перкуторного звука, ослабление дыхания) или асцита (увеличение живота, флюктуация). Проводится пальпация всех доступных групп лимфатических узлов.

Лабораторная диагностика

Обязательный минимум включает:

• Общий (клинический) развернутый анализ крови.

• Биохимический анализ крови.

• Коагулограмма.

• Общий анализ мочи. Для дифференциальной диагностики назначается исследование онкомаркеров:

• CA 125: Часто повышен при мезотелиоме, особенно брюшной локализации, но также и при раке яичников.

• АФП (альфа-фетопротеин) и ХГЧ (хорионический гонадотропин): Исследуются для исключения герминогенных опухолей при поражении оболочек яичка.

Инструментальная диагностика

• КТ органов грудной и брюшной полости с внутривенным контрастированием является основным методом для диагностики и стадирования. КТ позволяет оценить распространенность опухоли по плевре или брюшине, выявить инвазию в смежные структуры и наличие отдаленных метастазов.
• МРТ с контрастированием используется как уточняющий метод для более детальной оценки местного распространения опухоли, например, инвазии в диафрагму, средостение или мягкие ткани грудной стенки.
• ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ играет важную роль в оценке метаболической активности опухоли, выявлении поражения плевры и лимфатических узлов, а также для контроля эффективности лечения.

Верификация диагноза (инвазивная диагностика)

Морфологическое подтверждение диагноза является обязательным. Наиболее информативными методами являются торакоскопия (при поражении плевры) или лапароскопия (при поражении брюшины) с выполнением множественных биопсий. Полученный материал подвергается патолого-анатомическому исследованию с применением иммуногистохимических (ИГХ) методов.

• Позитивные ИГХ-маркеры мезотелиомы: кальретинин, WT-1, виментин, мезотелин, D2-40.
• Негативные (исключающие) ИГХ-маркеры: TTF-1 (исключает рак легкого), клаудин-4, РЭА. После установления точного диагноза, определения гистологического типа и стадии заболевания начинается этап выбора оптимальной лечебной стратегии.

4.0 Стратегии лечения мезотелиомы

Основной принцип лечения мезотелиомы — это мультимодальный подход, который может включать хирургическое вмешательство, лучевую терапию и лекарственное лечение. Выбор конкретной стратегии зависит от локализации и стадии опухоли, ее гистологического типа (эпителиоидный, саркоматоидный, бифазный), а также от общего состояния и функционального статуса пациента.

4.1 Хирургическое лечение

Хирургический метод является основным компонентом лечения у пациентов с локализованными формами заболевания, особенно при благоприятном эпителиоидном гистологическом типе. Цели и объемы операций различаются в зависимости от локализации.

Мезотелиома плевры

• Радикальные операции: Применяются у пациентов с ранними стадиями (I-IIIA без поражения лимфоузлов N2) и хорошим функциональным статусом (ECOG 0-1).Экстраплевральная пневмонэктомия (ЭПП): Радикальное удаление легкого вместе с париетальной и висцеральной плеврой, диафрагмой и перикардом на стороне поражения. Это наиболее травматичная операция с уровнем послеоперационной смертности до 7%.
• Плеврэктомия/декортикация (П/Д): Удаление пораженной плевры с сохранением легкого. Считается менее травматичной и более безопасной операцией с послеоперационной смертностью 2-3%. Выбор между ЭПП и П/Д зависит от распространенности процесса и опыта хирургической бригады.Паллиативные операции: Применяются для контроля симптомов, в первую очередь рецидивирующего плеврального выпота. К ним относятся париетальная плеврэктомия или плевродез (химическая облитерация плевральной полости).

Мезотелиома брюшины (комбинированный подход)

Стандартом лечения является комбинированный подход, включающий оптимальную циторедуктивную операцию (максимально возможное удаление всех видимых опухолевых очагов) в сочетании с интраоперационной гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией (HIPEC).

• Для HIPEC могут использоваться такие препараты, как цисплатин, митомицин, доксорубицин. На сегодняшний день единой стандартизированной методики проведения HIPEC не существует.

Мезотелиома оболочек яичка

Рекомендуемым объемом хирургического вмешательства является орхофуникулэктомия — удаление яичка вместе с семенным канатиком.

Мезотелиома перикарда

Хирургическое лечение, как правило, носит паллиативный характер. Перикардэктомия (удаление пораженной части или всего перикарда) выполняется для устранения сдавления сердца и уменьшения симптомов сердечной недостаточности.

4.2 Лучевая терапия

Роль лучевой терапии (ЛТ) в лечении мезотелиомы ограничена. Как самостоятельный метод лечения она не показала своей эффективности.

• Основное показание: Адъювантная (послеоперационная) дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) при мезотелиоме плевры после радикальных операций.
• Критерии отбора пациентов: Удовлетворительный функциональный статус (ECOG 0-1) и сохранная функция легких.

Рекомендуемые дозы ДЛТ при мезотелиоме плевры

4.3 Мультимодальная терапия

Сочетание нескольких методов лечения является стандартом для многих пациентов, особенно с локально-распространенными формами.

• Тримодальная терапия (мезотелиома плевры): Данный подход применяется у тщательно отобранных пациентов с эпителиоидной мезотелиомой и включает последовательное применение:Неоадъювантной (предоперационной) химиотерапии.
• Радикального хирургического вмешательства (ЭПП или П/Д).
• Послеоперационной лучевой терапии.
• Адъювантная химиотерапия: Проводится после операции с целью снижения риска рецидива. Показана при поражении лимфоузлов N1 при мезотелиоме плевры или после циторедуктивной операции при мезотелиоме брюшины. Важно начать лечение своевременно, не позднее чем через 3 месяца после хирургического вмешательства. Лекарственная терапия является ключевым компонентом лечения распространенных форм мезотелиомы и неотъемлемой частью мультимодального подхода, что требует более детального рассмотрения.

5.0 Лекарственная терапия: режимы и линии лечения

Лекарственная терапия является стандартом лечения при неоперабельных или метастатических формах мезотелиомы, а также при неблагоприятных гистологических подтипах (саркоматоидном и смешанном). В последние годы произошел значительный прорыв с появлением иммунотерапии, которая стала новым стандартом в первой линии лечения наряду с классической химиотерапией.

5.1 Первая линия терапии

Выбор режима первой линии зависит от гистологического типа опухоли, ее распространенности и общего состояния пациента.

1. Химиотерапия: Пеметрексед + цисплатин (или карбоплатин). Классический режим, являющийся стандартом на протяжении многих лет.
2. Альтернативная химиотерапия: Гемцитабин + цисплатин. Рассматривается как опция при невозможности использования пеметрекседа.
3. Химиотерапия + таргетная терапия: Пеметрексед + цисплатин (карбоплатин) + бевацизумаб. Исследование MAPS показало, что добавление бевацизумаба улучшает общую выживаемость, но сопряжено с увеличением токсичности.
4. Иммунотерапия: Ниволумаб + ипилимумаб. Согласно исследованию CheckMate-743, эта комбинация продемонстрировала преимущество в общей выживаемости по сравнению с химиотерапией и является особенно предпочтительной для неэпителиоидного (саркоматоидного) варианта опухоли.
5. Хемоиммунотерапия: Пеметрексед + цисплатин (карбоплатин) + пембролизумаб. Исследование KEYNOTE-483 показало улучшение общей выживаемости при добавлении пембролизумаба к стандартной химиотерапии, особенно для пациентов с эпителиоидным вариантом опухоли.

5.2 Вторая и последующие линии терапии

На сегодняшний день четких стандартов второй и последующих линий терапии не существует. Выбор тактики зависит от ранее проводившегося лечения, времени до прогрессирования и состояния пациента.

• Общие принципы: Смена режима проводится только при доказанном прогрессировании заболевания. Если прогрессирование наступило спустя 6 и более месяцев после завершения первой линии, возможна реиндукция (повторное назначение) первоначального режима.
• **Рекомендованные опции для II-III линий:**Комбинированная иммунотерапия: ниволумаб +/- ипилимумаб (если не применялась в первой линии).
• Пембролизумаб при наличии микросателлитной нестабильности (MSI-H) при мезотелиоме брюшины.
• Монохимиотерапия: гемцитабин, пеметрексед или винорелбин.

5.3 Схемы лекарственного лечения

Эффективное лечение мезотелиомы не ограничивается только противоопухолевой терапией. Важнейшую роль играют сопроводительная терапия, реабилитация и последующее наблюдение для поддержания качества жизни и своевременного выявления рецидивов.

6.0 Реабилитация и диспансерное наблюдение

Лечение мезотелиомы — это интенсивный процесс, после завершения которого реабилитация и регулярное диспансерное наблюдение играют решающую роль в восстановлении функционального статуса пациента, управлении отдаленными последствиями терапии и раннем выявлении возможного прогрессирования заболевания.

6.1 Медицинская реабилитация

Подход к реабилитации зависит от проведенного лечения.

Реабилитация после хирургического лечения

Реабилитационные мероприятия проводятся в три этапа:

• Первый этап (ранний послеоперационный период): Включает адекватное обезболивание, раннее энтеральное питание, отказ от рутинного использования зондов и дренажей, а также раннюю мобилизацию пациента (уже в первые сутки после операции) для профилактики тромбоэмболических осложнений.
• Второй этап: Направлен на восстановление функции. Рекомендуются адекватная физическая активность, лечебная физкультура (ЛФК) и дыхательные упражнения для улучшения показателей внешнего дыхания и повышения общей работоспособности.
• Третий этап: Цель — поддержание достигнутых результатов и социальная адаптация. Пациентам рекомендуется вести активный образ жизни. Важным компонентом является работа с медицинским психологом для снижения уровня тревоги и депрессии.

Реабилитация при химиотерапии

Методы реабилитации направлены на борьбу со специфическими побочными эффектами лекарственной терапии:

• При полинейропатии: Рекомендуются сеансы акупунктуры и специальные физические упражнения, включая тренировку баланса и ходьбу. Могут применяться физиотерапевтические методы, такие как низкоинтенсивная лазеротерапия, магнитотерапия и чрескожная электронейростимуляция (ЧЭНС).
• Для профилактики мукозита: Эффективным методом является локальная гипотермия (охлаждение) полости рта во время инфузии химиопрепаратов.

6.2 Профилактика и диспансерное наблюдение

Профилактика

Специфических мер профилактики мезотелиомы не существует. Основная роль отводится первичной профилактике, которая заключается в соблюдении норм охраны труда и использовании средств индивидуальной защиты при работе с асбестом и асбестсодержащими материалами.

Диспансерное наблюдение

После завершения лечения все пациенты должны находиться под активным динамическим наблюдением для своевременного выявления рецидива заболевания. Рекомендуемый график:

• Первый год: обследование каждые 3 месяца.

• Второй год и далее: обследование каждые 6 месяцев. Обязательный объем обследований включает:

• Лабораторные анализы (общий и биохимический анализы крови).

• КТ органов грудной полости и/или малого таза (в зависимости от первичной локализации).

• УЗИ органов брюшной полости и периферических лимфатических узлов.

• ЭКГ и ЭхоКГ (при поражении перикарда в анамнезе). Понимание факторов, влияющих на исход заболевания, позволяет стратифицировать риски и более точно консультировать пациентов относительно их прогноза.

7.0 Прогностические факторы

Прогноз при мезотелиоме зависит от совокупности клинических, лабораторных и морфологических характеристик. Знание этих факторов помогает в стратификации рисков, выборе оптимальной тактики лечения и консультировании пациентов и их семей относительно ожидаемого течения заболевания.

Ниже представлена таблица, обобщающая основные благоприятные и неблагоприятные прогностические факторы при мезотелиоме плевры.