Лимфома Ходжкина

1.0 Введение и общая характеристика заболевания

1.1 Определения, классификация и эпидемиология

Лимфома Ходжкина (ЛХ) представляет собой излечимое злокачественное лимфопролиферативное заболевание. Успех терапии напрямую зависит от точной морфологической верификации диагноза и корректной классификации, которые определяют выбор оптимальной лечебной тактики для каждого пациента.

Лимфома Ходжкина — это В-клеточное злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся наличием специфических опухолевых клеток (клетки Ходжкина, клетки Рид-Штернберга, LP-клетки) на фоне выраженного реактивного полиморфноклеточного микроокружения.

Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2017 года, выделяют два основных типа ЛХ:

• Классическая лимфома Ходжкина (кЛХ)

• Нодулярная с лимфоидным преобладанием лимфома Ходжкина (НЛПЛХ) Классическая ЛХ, в свою очередь, подразделяется на несколько гистологических вариантов, которые определяются при морфологическом исследовании:

• Вариант с нодулярным склерозом (I и II типа)

• Смешанно-клеточный вариант

• Классический вариант с большим количеством лимфоцитов

• Вариант с лимфоидным истощением В России среднегодовой показатель заболеваемости ЛХ составляет 2,2 случая на 100 000 населения, а смертности — 0,61 случая на 100 000 населения. Заболевание может возникнуть в любом возрасте, однако пик заболеваемости приходится на молодой возраст, в интервале от 16 до 35 лет.

После морфологического определения типа заболевания следующим ключевым этапом является проведение комплексной диагностики для точного стадирования и определения прогностической группы.

1.2 Клиническая картина

Клинические проявления лимфомы Ходжкина крайне разнообразны — от бессимптомного увеличения лимфатических узлов до выраженных системных симптомов. Это требует от врача высокой онкологической настороженности для своевременной диагностики.

Ключевые клинические проявления заболевания включают:

• Лимфаденопатия: Наиболее частый симптом — постепенное, асимметричное и безболезненное увеличение периферических лимфатических узлов.
• В-симптомы: Это неспецифические симптомы опухолевой интоксикации, наличие которых имеет важное прогностическое значение. К ним относятся:Лихорадка: Повышение температуры тела выше 38°С не менее трех дней подряд без признаков воспаления.
• Ночные профузные поты: Интенсивное потоотделение в ночное время, требующее смены нательного и/или постельного белья.
• Потеря веса: Необъяснимое похудание на 10% и более от массы тела за последние 6 месяцев.Симптомы, связанные с поражением средостения: При массивном (bulky) поражении лимфоузлов средостения могут возникать боль в груди, навязчивый непродуктивный кашель, одышка, а также симптомы сдавления верхней полой вены (отек лица, шеи, верхних конечностей).Другие симптомы:
• Кожный зуд: Может быть интенсивным, до расчесов.
• Боль в пораженных лимфоузлах после приема алкоголя: Крайне редкий, но характерный для ЛХ симптом. Наличие перечисленных симптомов является прямым основанием для начала комплексного диагностического поиска с целью подтверждения или исключения диагноза лимфомы Ходжкина.

2.0 Диагностика и стадирование

2.1 Основы диагностического процесса

Золотым стандартом диагностики лимфомы Ходжкина является морфологическое и иммуногистохимическое исследование биопсийного материала. Никакие другие методы, включая цитологическое исследование пунктата, не могут заменить полноценную гистологическую верификацию и служить основанием для постановки диагноза и начала терапии.

Диагностический процесс начинается с тщательного сбора анамнеза и физикального обследования. Необходимо уточнить темпы увеличения лимфоузлов, наличие В-симптомов и других жалоб. При осмотре оценивается общее состояние пациента по шкале ECOG, проводится пальпация всех доступных групп периферических лимфатических узлов, а также печени и селезенки.

Для верификации диагноза абсолютно необходимо проведение эксцизионной биопсии — полного удаления наиболее подозрительного лимфатического узла. Следует подчеркнуть, что тонкоигольные аспирационные и краевые биопсии считаются неадекватными для первичной диагностики ЛХ, так как не позволяют оценить архитектуру ткани и часто приводят к диагностическим ошибкам. Полученный материал должен быть незамедлительно помещен в фиксирующую среду в соотношении объема не менее 10:1 (фиксатор к ткани) на срок от 12 до 48 часов для обеспечения качественного гистологического и иммуногистохимического анализа.

После морфологического подтверждения диагноза назначается комплекс лабораторных и инструментальных исследований для оценки общего состояния пациента, определения распространенности опухолевого процесса и планирования дальнейшей тактики лечения.

2.2 Лабораторные и инструментальные исследования

Комплекс лабораторных и инструментальных тестов играет стратегическую роль в ведении пациентов с ЛХ. Он необходим для точного стадирования, оценки прогностических факторов, планирования адекватной по интенсивности терапии, а также для мониторинга ее токсичности и своевременной коррекции.

Обязательные лабораторные исследования:

• **Общеклинические и биохимические анализы:**Развернутый клинический анализ крови: С подсчетом лейкоцитарной формулы, тромбоцитов, ретикулоцитов и определением скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Абсолютная лимфопения (<0,6 × 10⁹/л) является одним из неблагоприятных факторов Международного прогностического индекса (МПИ).
• Биохимический анализ крови: Включает определение активности ЛДГ, уровня альбумина, мочевины, креатинина, печеночных трансаминаз и других показателей. Повышение ЛДГ и снижение альбумина также являются прогностически неблагоприятными факторами.Инфекционный скрининг: Молекулярно-биологическое исследование крови на вирусы гепатита B и C, ВИЧ, вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус и вирус простого герпеса является обязательным перед началом терапии.Оценка фертильности:
• Мужчинам, которым планируется интенсивная химиотерапия (например, по схеме BEACOPP), рекомендуется консультация по вопросам сохранения фертильности и криоконсервация спермы.
• Женщинам детородного возраста, которым предстоят интенсивные режимы химиотерапии или ВДХТ, также рекомендуется консультация акушера-гинеколога для обсуждения тактики защиты яичников, включая возможность криоконсервации ткани яичников. Ключевые инструментальные исследования:

1. Компьютерная томография (КТ) с внутривенным контрастированием: Является базовым методом для первичного стадирования. Исследование должно включать зоны шеи, грудной клетки, брюшной полости и малого таза для оценки всех групп лимфатических узлов и внутренних органов.Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ (ПЭТ/КТ): На сегодняшний день это наиболее точный метод для определения стадии заболевания и оценки ответа на лечение.

• Промежуточная ПЭТ/КТ, выполняемая после 2-го цикла химиотерапии, имеет критическое значение для реализации ПЭТ-адаптированной терапии. Она позволяет оценить ранний метаболический ответ и при необходимости скорректировать лечебную тактику (например, интенсифицировать терапию). Исследование должно проводиться в строгие сроки: перед 3-м циклом терапии.
• Интерпретация результатов ПЭТ/КТ проводится по 5-балльной шкале Deauville, где интенсивность накопления радиофармпрепарата в очаге сравнивается с его накоплением в средостении и печени. 1-3 балла по шкале Deauville соответствуют полному метаболическому ответу.Исследования для оценки функции органов: Проводятся для оценки исходного состояния и мониторинга потенциальной токсичности химиопрепаратов.
• ЭКГ и ЭхоКГ: Обязательны для всех пациентов перед началом терапии, содержащей антрациклины (например, доксорубицин), для оценки функции сердца.
• Спирография (исследование функции внешнего дыхания): Рекомендуется пациентам с заболеваниями легких в анамнезе или перед назначением терапии, включающей блеомицин, из-за риска легочной токсичности.
• Эзофагогастродуоденоскопия (ФГДС): Рекомендуется перед назначением курсов, включающих глюкокортикоиды, для оценки состояния слизистой желудочно-кишечного тракта. Результаты комплексной диагностики позволяют перейти к следующему важнейшему этапу — определению стадии заболевания и прогностической группы.

2.3 Стадирование и определение прогностической группы

Точное стадирование заболевания и определение группы риска являются краеугольным камнем для выбора оптимальной стратегии лечения. Такой подход позволяет сбалансировать эффективность терапии и ее потенциальную краткосрочную и долгосрочную токсичность, что особенно важно для молодых пациентов.

Стадирование ЛХ проводится по классификации Ann Arbor в модификации Cotswold.

После установления стадии пациенты с кЛХ стратифицируются на прогностические группы согласно критериям Немецкой группы по изучению ЛХ (GHSG), что является основой для выбора программы лечения.

Для пациентов с распространенными стадиями дополнительно используется Международный прогностический индекс (МПИ), который учитывает 7 факторов риска:

• Альбумин <40 г/л
• Гемоглобин <105 г/л
• Мужской пол
• Возраст ≥45 лет
• IV стадия заболевания
• Лейкоцитоз ≥15 × 10⁹/л
• Лимфопения <0,6 × 10⁹/л Для пациентов младше 18 лет используется своя система определения терапевтических групп риска, учитывающая стадию, наличие В-симптомов и массивного поражения.

На основании установленной стадии и группы риска формируется индивидуальная программа лечения, подробно описанная в следующих разделах.

3.0 Терапия первой линии классической лимфомы Ходжкина (кЛХ)

3.1 Общие принципы начала терапии

Целью первой линии терапии классической лимфомы Ходжкина является достижение полной и стойкой ремиссии. Каждый очередной цикл химиотерапии должен начинаться только при удовлетворительном состоянии пациента и достаточных показателях крови: уровень гранулоцитов >1 × 10⁹/л и тромбоцитов >100 × 10⁹/л.

Лучевая терапия (ЛТ), являющаяся важным компонентом комбинированного лечения на многих этапах, должна быть начата в строго определенные сроки — как правило, в течение 2-4 недель после окончания химиотерапии, но не позднее 6-й недели.

Конкретные подходы к лечению радикально отличаются в зависимости от стадии заболевания, прогностической группы и возраста пациента.

3.2 Пациенты 18–60 лет: Ранние стадии

Тактика лечения ранних стадий кЛХ направлена на достижение максимальной эффективности при минимизации долгосрочной токсичности, что достигается путем стратификации пациентов на группы благоприятного и неблагоприятного прогноза.

Группа благоприятного прогноза: Стандартным подходом является проведение 4 циклов химиотерапии по схеме ABVD с последующей консолидирующей лучевой терапией (ЛТ) в дозе 30 Гр на зоны исходного поражения. Деэскалация терапии до 2 циклов ABVD с последующей ЛТ 20 Гр возможна только для тщательно отобранной подгруппы пациентов, строго соответствующей следующим критериям: не более 2 зон поражения, отсутствие экстранодального поражения и массивных конгломератов (>5 см), нормальная СОЭ и достижение полного метаболического ответа (1-3 балла по Deauville) по данным промежуточной ПЭТ/КТ после 2 циклов.

Группа неблагоприятного прогноза: Стандартной рекомендацией является проведение 4 циклов ABVD с последующей ЛТ 30 Гр. Для пациентов с массивным поражением средостения может быть рассмотрен более интенсивный режим: 2 цикла BEACOPP-эскалированный + 2 цикла ABVD + ЛТ 30 Гр.

При ПЭТ-позитивном результате после начальных циклов терапии (ПЭТ-адаптированный подход) показана интенсификация лечения. Например, пациентам с неблагоприятным прогнозом и ПЭТ-позитивным очагом после 2 циклов ABVD рекомендуется смена терапии на схему BEACOPP-эскалированный.

3.3 Пациенты 18–60 лет: Распространенные стадии

Для пациентов с распространенными стадиями кЛХ (III-IV стадии или IIB с факторами риска) целью является максимальная эрадикация опухоли, что часто требует применения более интенсивных режимов химиотерапии.

Выбор терапии зависит от прогностических факторов, в частности, от Международного прогностического индекса (МПИ) и наличия В-симптомов:

• МПИ 0–2 без В-симптомов: Рекомендованным режимом является 6 циклов ABVD.
• МПИ 3–7 или наличие В-симптомов: Стандартом являются более интенсивные режимы: 6 циклов BEACOPP-эскалированный или 8 циклов BEACOPP-14. В качестве альтернативы может использоваться схема EACOPP-14. ПЭТ-адаптированная терапия играет важную роль и в этой группе. При ПЭТ-позитивном результате после 2 циклов ABVD рекомендуется интенсификация терапии и переход на схему BEACOPP. Если же ПЭТ-позитивный результат сохраняется после 2 циклов BEACOPP, терапия по выбранной программе продолжается под строгим контролем.

Для пациентов с IV стадией заболевания доступна новая терапевтическая опция — режим BV-AVD, включающий таргетный препарат Брентуксимаб ведотин в комбинации со схемой AVD. Этот режим показал высокую эффективность, однако требует обязательной первичной профилактики нейтропении с помощью гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ).

Лучевая терапия при распространенных стадиях применяется для консолидации на зоны исходных массивных поражений (резидуальные опухолевые массы размером ≥2,5 см после химиотерапии). Отказ от ЛТ возможен при достижении полного метаболического ответа (1-3 балла по Deauville) по данным ПЭТ/КТ и отсутствии исходных массивных конгломератов.

3.4 Дети и подростки (до 18 лет)

Главной особенностью лечения детей и подростков является стремление к снижению отдаленной токсичности, включая риск развития вторичных опухолей и бесплодия, без ущерба для высокой эффективности. Это достигается за счет применения специфических педиатрических протоколов и активного использования ПЭТ-адаптированного подхода, позволяющего многим пациентам избежать лучевой терапии.

Лечение стратифицируется в зависимости от терапевтической группы (стадии):

• I–IIA стадии: Проводится 2 цикла по схеме OEPA. При достижении полного метаболического ответа по данным ПЭТ/КТ терапия завершается 1 циклом COPDAC, и лучевая терапия не проводится.
• IEA/B, IIEA, IIB, IIIA стадии: Проводится 2 цикла OEPA + 2 цикла COPDAC.
• IIEB, IIIEA/B, IIIB, IVA/B стадии: Проводится 2 цикла OEPA + 4 цикла COPDAC. Показанием к проведению лучевой терапии у детей является наличие ПЭТ-позитивной резидуальной опухоли после второго блока химиотерапии. Стандартная СОД составляет 19,8 Гр. При наличии крупных остаточных опухолей может быть добавлен дополнительный локальный "буст" дозой 10 Гр. Тактика облучения экстранодальных поражений (селезенка, легкие, печень, кости) определяется индивидуально, с использованием редуцированных доз для минимизации повреждения здоровых тканей.

3.5 Пациенты старше 60 лет

Лечение пожилых пациентов с ЛХ представляет особую сложность из-за частого наличия сопутствующих заболеваний и сниженной переносимости стандартной химиотерапии. Подход к выбору терапии должен быть строго индивидуальным, с оценкой функционального статуса и коморбидности.

Стандартные схемы сопряжены с высокими рисками в этой возрастной группе. Блеомицин в схеме ABVD ассоциирован с высоким риском легочной токсичности (что требует особого внимания при назначении данной схемы пожилым пациентам), а интенсивные режимы, такие как BEACOPP, обладают неприемлемо высокой гематологической и негематологической токсичностью.

В качестве альтернативы могут быть рассмотрены следующие менее токсичные режимы:

• Программы без антрациклинов при тяжелой кардиальной патологии, например, ChlVPP, CVPP, COPP.
• Программы без блеомицина при наличии легочной патологии, например, идарубицин-содержащая программа IVDG.
• Замена доксорубицина на менее кардиотоксичные аналоги, такие как митоксантрон или идарубицин.
• Перспективный режим VEPEMB, изученный в проспективных исследованиях.
• При тяжелой коморбидности могут применяться редуцированные режимы (CHOP-21, CVP), метрономная терапия (например, PEPC) или монотерапия отдельными цитостатиками (этопозид, циклофосфамид) с паллиативной целью. После завершения первой линии терапии следующим логическим этапом является разработка тактики ведения пациентов в случае рецидива или рефрактерного течения заболевания.

4.0 Терапия рецидивов и рефрактерных форм кЛХ

Выбор тактики лечения при рецидиве или рефрактерном течении кЛХ зависит от множества факторов, включая время возникновения рецидива, вид предшествующей терапии и соматический статус пациента. Для большинства кандидатов стандартом является высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией. Лечебный алгоритм можно представить в виде последовательных шагов.

Шаг 1: Оценка показаний к высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК). ВДХТ с аутоТГСК показана сохранным пациентам (ECOG 0-1, без тяжелых сопутствующих заболеваний) при:

• Рефрактерном течении заболевания.

• Раннем рецидиве (<12 месяцев после окончания терапии первой линии).

• Позднем рецидиве (>12 месяцев) с большой массой опухоли. Шаг 2: Выбор и проведение «терапии спасения» (salvage-терапии). Цель этого этапа — достижение максимального противоопухолевого ответа (в идеале — полной метаболической ремиссии) и оценка химиочувствительности опухоли.

• Стандартные режимы: Используются платиносодержащие комбинации второй линии, такие как ICE, DHAP, IGEV, BeGEV, GDP.

• Современные подходы: Все большую роль играют режимы с включением таргетных препаратов, таких как брентуксимаб ведотин и ингибиторы PD-1, которые позволяют достичь более глубокого ответа перед трансплантацией. Шаг 3: Оценка ответа и переход к ВДХТ. Достижение ПЭТ-негативной ремиссии (1-3 балла по шкале Deauville) является обязательным условием для перехода к ВДХТ. Если полный метаболический ответ не достигнут, рассматривается смена salvage-режима. При достижении ответа проводится мобилизация и сбор стволовых клеток, после чего выполняется ВДХТ (режим кондиционирования, например, BEAM) с последующей трансплантацией.

Шаг 4: Тактика при рецидиве после аутоТГСК или для не-кандидатов на трансплантацию. Для этой сложной категории пациентов доступны современные терапевтические опции:

• Консолидирующая терапия брентуксимабом ведотином: Назначается после аутоТГСК пациентам с высоким риском последующего рецидива.
• Монотерапия брентуксимабом ведотином: Эффективна у пациентов с рецидивом после аутоТГСК или после двух линий системной терапии.
• Терапия ингибиторами PD-1: Препараты ниволумаб и пембролизумаб демонстрируют высокую эффективность у пациентов с рецидивами после аутоТГСК и брентуксимаба ведотина.
• Трансплантация аллогенных ГСК: Может рассматриваться как опция для отдельных пациентов, достигших ремиссии после ВДХТ и таргетной/иммунотерапии. Роль лучевой терапии при рецидивах многогранна: она может применяться для консолидации ответа после системной терапии, с паллиативной целью для контроля симптомов или как самостоятельный метод лечения при локализованных поздних рецидивах.

Далее рассмотрим особенности ведения пациентов с особыми формами ЛХ и в специфических клинических ситуациях.

5.0 Ведение особых клинических ситуаций

5.1 Нодулярная с лимфоидным преобладанием лимфома Ходжкина (НЛПЛХ)

НЛПЛХ является отдельным, индолентным (вялотекущим) типом лимфомы Ходжкина, который отличается от классической формы иммунофенотипом опухолевых клеток и клиническим течением. Принципиально важно, что при лечении НЛПЛХ обычно используют подходы, идентичные терапии кЛХ, за исключением пациентов со стадией IA без клинических факторов риска. Для НЛПЛХ характерен риск трансформации в агрессивную диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВККЛ), что требует обязательной повторной биопсии при рецидиве.

Подходы к лечению НЛПЛХ зависят от стадии заболевания:

• **Стадия IA (без факторов риска):**У взрослых: Применяется локальная лучевая терапия и/или монотерапия таргетным препаратом ритуксимабом.
• У детей: Предпочтительной тактикой является полное хирургическое удаление пораженного лимфоузла с последующим динамическим наблюдением.Ранние стадии (IB–II):
• У взрослых: Используется комбинированная химиоиммунотерапия (например, ABVD+R или CHOP+R) с последующей консолидирующей ЛТ.
• У детей: Рекомендуется менее интенсивный режим CVP+R.Распространенные стадии (III–IV):
• Стандартной схемой лечения является R-CHOP. При наличии массивного опухолевого поражения может быть рассмотрен более интенсивный режим BEACOPPesc (с ритуксимабом или без него). При рецидивах НЛПЛХ после исключения трансформации применяются схемы, аналогичные терапии рецидивов кЛХ, но с обязательным добавлением ритуксимаба.

5.2 Лимфома Ходжкина и беременность

Ведение беременных пациенток с ЛХ требует мультидисциплинарного подхода с участием гематолога и акушера-гинеколога. Тактика определяется индивидуально и зависит от срока беременности, стадии и агрессивности течения заболевания.

Ключевые принципы ведения:

1. При ЛХ в стадии стойкой ремиссии беременность не противопоказана и не является показанием к прерыванию.
2. При выявлении ЛХ в I триместре с неблагоприятным прогнозом (распространенные стадии, В-симптомы) показано прерывание беременности для незамедлительного начала полноценной терапии.
3. При выявлении ЛХ в I триместре с благоприятным прогнозом (например, стадия IA) возможна выжидательная тактика с отсрочкой лечения до II триместра.
4. При выявлении заболевания во II-III триместрах возможно проведение химиотерапии. Схемой выбора при необходимости лечения во время беременности является ABVD. В случаях, когда требуется стабилизация процесса до родоразрешения, возможна монотерапия винбластином. Проведение химиотерапии необходимо прекратить за 3 недели до предполагаемой даты родов. На протяжении всей беременности и в послеродовом периоде обязательна профилактика тромбоэмболических осложнений.

После завершения лечения необходимо провести стандартизированную оценку его эффективности.

6.0 Оценка ответа на лечение и диспансерное наблюдение

Стандартизированная оценка ответа на лечение является критически важным компонентом ведения пациентов. Она позволяет объективно оценить эффективность проведенной терапии, определить дальнейшую тактику и своевременно выявить рецидив заболевания.

Критерии ответа на лечение основаны на данных клинического осмотра и инструментальных исследований, в первую очередь ПЭТ/КТ.

• Полная ремиссия (ПР): Полное исчезновение всех клинических и радиологических признаков заболевания. При оценке по данным ПЭТ/КТ полной ремиссии (полному метаболическому ответу) соответствуют 1-3 балла по шкале Deauville.

• Частичная ремиссия (ЧР): Уменьшение суммы диаметров всех измеряемых очагов не менее чем на 50% при отсутствии новых очагов.

• Стабилизация: Показатели не соответствуют критериям ни ремиссии, ни прогрессирования.

• Прогрессирование/Рецидив: Появление новых очагов поражения (>1,5 см) или увеличение размеров уже известных очагов. После достижения полной ремиссии все пациенты подлежат пожизненному диспансерному наблюдению.

• **Взрослые:**График визитов: 1-й год — каждые 3 месяца, 2-й год — каждые 6 месяцев, далее — ежегодно.

• Объем обследований: Клинический осмотр, сбор жалоб, рентгенография органов грудной клетки, УЗИ периферических лимфоузлов и брюшной полости.Дети и подростки:

• Наблюдение проводится по более интенсивному графику с обязательным скринингом поздних эффектов терапии.

• Скрининг включает: ежегодную оценку функции щитовидной железы (при облучении шеи), регулярную оценку функции сердца (ЭхоКГ при получении антрациклинов) и легких (спирография при получении блеомицина), а также скрининг на вторые опухоли (например, рак молочной железы у женщин, получивших ЛТ на средостение). Пожизненное наблюдение имеет огромное значение не только для раннего выявления рецидивов, но и для своевременной диагностики и коррекции отдаленных последствий противоопухолевого лечения.