Гипопаратиреоз у взрослых

Введение

Гипопаратиреоз представляет собой клиническое состояние, характеризующееся недостаточной продукцией паратгормона (ПТГ) околощитовидными железами или резистентностью периферических тканей к его действию. Данное нарушение приводит к глубоким сдвигам в фосфорно-кальциевом обмене, лежащим в основе широкого спектра клинических проявлений.

Цель настоящего документа — представить структурированный и всесторонний анализ гипопаратиреоза для медицинских специалистов. В анализе последовательно рассматриваются фундаментальные аспекты заболевания, от нормальной физиологии фосфорно-кальциевого гомеостаза до этиологии, патогенеза и многогранной клинической картины, основываясь на современных клинических данных.

1.0 Физиология и патогенез фосфорно-кальциевого обмена

1.1 Нормальная регуляция фосфорно-кальциевого обмена

Глубокое понимание нормальной физиологии является краеугольным камнем в диагностике и лечении любых нарушений фосфорно-кальциевого обмена. Гомеостаз кальция и фосфора поддерживается сложной, многокомпонентной системой, в которой центральная роль отведена паратгормону.

Ключевым регулятором является паратгормон (ПТГ), синтезируемый главными клетками околощитовидных желез (ОЩЖ). Синтез ПТГ начинается с молекулы-предшественника из 115 аминокислот (препроПТГ), которая в результате протеолиза трансформируется в биологически активную молекулу ПТГ (1-84). Упакованный в секреторные гранулы, ПТГ высвобождается в кровоток в ответ на главный стимулирующий сигнал — снижение концентрации ионизированного кальция в крови.

Основным сенсором, регулирующим этот процесс, выступает кальций-чувствительный рецептор (CaSR), экспрессируемый на поверхности паратироцитов. При низком уровне ионизированного кальция CaSR неактивен, что приводит к максимальной секреции ПТГ. Напротив, повышение уровня кальция активирует CaSR, что по механизму отрицательной обратной связи подавляет продукцию и высвобождение гормона.

Основными органами-мишенями для ПТГ являются костная ткань и почки. В костной ткани ПТГ стимулирует активность остеокластов, что приводит к резорбции костного матрикса и высвобождению кальция и фосфора в кровь. В почках ПТГ оказывает два ключевых эффекта:

1. Усиливает реабсорбцию кальция в дистальных канальцах нефрона.
2. Подавляет реабсорбцию фосфатов в проксимальных канальцах, вызывая их усиленную экскрецию с мочой (фосфатурический эффект). Помимо ПТГ, в регуляции участвуют и другие факторы:

• Кальцитриол (1,25(OH)2D): Активная форма витамина D, синтез которой в почках стимулируется ПТГ. Кальцитриол усиливает всасывание кальция и фосфора в кишечнике.
• Фактор роста фибробластов 23 (FGF23): Гормон, секретируемый остеоцитами, который совместно с ПТГ регулирует фосфорный обмен, подавляя реабсорбцию фосфатов в почках и синтез кальцитриола.
• Кальцитонин: Синтезируется С-клетками щитовидной железы в ответ на гиперкальциемию и оказывает противоположное ПТГ действие, подавляя костную резорбцию. Его основная роль проявляется в периоды повышенной потребности в кальции (рост, беременность).
• Магний: Необходим для нормальной секреции ПТГ и чувствительности тканей к его действию. Как гипо-, так и гипермагниемия могут нарушать функцию ОЩЖ. Таким образом, стабильность уровней кальция и фосфора обеспечивается слаженной работой ПТГ, кальцитриола и других регуляторов. Дефицит или неэффективность ПТГ, как это происходит при гипопаратиреозе, приводит к декомпенсации этой системы и развитию характерных патологических изменений.

1.2 Патогенез гипопаратиреоза

Дефицит или неэффективность паратгормона нарушает отлаженную систему гомеостаза, запуская каскад биохимических и, как следствие, клинических изменений. Ключевые звенья патогенеза гипопаратиреоза включают гипокальциемию и гиперфосфатемию.

• Гипокальциемия развивается вследствие сочетанного действия нескольких механизмов:Снижение мобилизации кальция из костей: Из-за отсутствия стимулирующего влияния ПТГ на остеокласты выход кальция из костного депо резко уменьшается.
• Увеличение почечной экскреции кальция: ПТГ в норме усиливает реабсорбцию кальция в почечных канальцах. Его дефицит приводит к избыточной потере кальция с мочой.
• Нарушение абсорбции кальция в кишечнике: Дефицит ПТГ подавляет почечный синтез кальцитриола, что, в свою очередь, снижает всасывание кальция из пищи.
• Гиперфосфатемия является прямым следствием отсутствия фосфатурического действия ПТГ на почки. В норме ПТГ подавляет реабсорбцию фосфатов в проксимальных канальцах, способствуя их выведению. При гипопаратиреозе этот механизм выключается, и реабсорбция фосфатов возрастает, приводя к повышению их концентрации в крови. Именно эти биохимические сдвиги, в первую очередь гипокальциемия, лежат в основе главного клинического проявления заболевания — повышения нервно-мышечной возбудимости. Снижение концентрации внеклеточного кальция приводит к частичной деполяризации мембраны нейронов, что облегчает запуск потенциала действия и проявляется парестезиями, мышечными спазмами и судорогами (тетанией). Понимание этих механизмов является ключом к интерпретации клинической картины и выбору рациональной тактики лечения.

2.0 Этиология и классификация гипопаратиреоза

Гипопаратиреоз является гетерогенным по своей природе состоянием, причины которого весьма многообразны. Точная этиологическая диагностика имеет решающее значение для определения прогноза и тактики ведения пациента.

2.1 Послеоперационный гипопаратиреоз

Хирургическое вмешательство на органах шеи является самой распространенной причиной гипопаратиреоза, составляя около 75% всех случаев. Наиболее высокий риск несут операции по поводу злокачественных новообразований щитовидной железы (с центральной и/или боковой шейной лимфодиссекцией), диффузного токсического зоба, а также операции по поводу гиперпаратиреоза. Повреждение ОЩЖ может быть следствием их прямого удаления, травмы или нарушения кровоснабжения.

Послеоперационный гипопаратиреоз подразделяется на две основные формы:

• Транзиторный: Определяется как гипокальциемия, развивающаяся в первые 24 часа после операции и, как правило, разрешающаяся в течение 4-6 недель. Частота его развития после тотальной тиреоидэктомии достигает 25-30%.

• Хронический (стойкий): Диагностируется при сохранении гипокальциемии и неадекватно низкого уровня ПТГ в течение более 6 месяцев после операции. Его частота составляет около 3%. Факторы риска развития послеоперационного гипопаратиреоза:

• Женский пол

• Дефицит витамина D до операции

• Беременность и лактация

• Предшествующие операции на органах шеи

• Предшествующие шунтирующие операции на желудке (бариатрическая хирургия)

• Недостаточный опыт хирурга

• Отсутствие интраоперационной визуализации ОЩЖ

• Необходимость повторного вмешательства из-за кровотечения

2.2 Аутоиммунный гипопаратиреоз

Это вторая по распространенности причина заболевания, обусловленная иммуно-опосредованной деструкцией клеток ОЩЖ. Аутоиммунный гипопаратиреоз может проявляться как:

• Изолированное заболевание.
• Компонент Аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го типа (АПС-1), также известного как кандидо-эктодермальная дистрофия (Autoimmune Polyendocrinopathy with Candidiasis and Ectodermal Dystrophy – APECED).АПС-1 — это редкое моногенное аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией в гене-регуляторе иммунитета AIRE.
• Для синдрома характерна классическая триада: слизисто-кожный кандидоз, гипопаратиреоз и хроническая надпочечниковая недостаточность.
• Заболевание дебютирует, как правило, в детском возрасте.

2.3 Генетически обусловленный гипопаратиреоз

Генетические дефекты, составляющие менее 10% случаев, можно классифицировать по механизму нарушения: (1) аномалии развития самих околощитовидных желез, (2) дефекты синтеза или секреции ПТГ, и (3) нарушения периферической чувствительности к гормону.

2.3.1 Изолированный гипопаратиреоз

В этой группе выделяют три типа генетических нарушений:

1. Нарушение секреции ПТГ при нормальном развитии ОЩЖ: Классическим примером является аутосомно-доминантная гипокальциемия, вызванная активирующими мутациями в гене кальций-чувствительного рецептора (CASR).
2. Аномалии развития ОЩЖ: Вызываются мутациями в генах, контролирующих эмбриогенез желез, например, в гене транскрипционного фактора GCM2.
3. Нарушение процессинга и синтеза ПТГ: Связано с редкими мутациями непосредственно в гене PTH.

2.3.2 Гипопаратиреоз в составе поликомпонентных генетических синдромов

• Синдром Ди Джорджи: Обусловлен делецией участка хромосомы 22 (22q11) и характеризуется гипоплазией или аплазией ОЩЖ и тимуса. Клиническая картина включает врожденные пороки сердца, дисморфию лица и тяжелый иммунодефицит.
• HDR-синдром: Включает триаду симптомов: Hypoparathyroidism (гипопаратиреоз), Deafness (нейросенсорная тугоухость) и Renal dysplasia (дисплазия почек). Причиной является дефект гена GATA3.
• Синдромы Кенни-Каффи и Саньяд-Сакати: Характеризуются низкорослостью, остеосклерозом, микроцефалией и гипопаратиреозом. Связаны с мутациями в гене TBCE.
• Митохондриальные заболевания: Гипопаратиреоз может быть компонентом таких синдромов, как синдром Кернса-Сейра и MELAS.

2.4 Другие редкие причины гипопаратиреоза

• Нарушения обмена магния: Тяжелая гипомагниемия нарушает секрецию ПТГ и вызывает резистентность тканей к его действию. Гипермагниемия, в свою очередь, подавляет секрецию ПТГ. Оба состояния могут приводить к функциональному (обратимому) гипопаратиреозу.
• Инфильтративные заболевания: Редкие причины, при которых ткань ОЩЖ замещается патологическими отложениями или клетками (например, при гемохроматозе, болезни Вильсона, саркоидозе, метастатическом поражении).
• Радиационно-индуцированное поражение: Повреждение ОЩЖ в результате лучевой терапии является очень редкой причиной. Многообразие этиологических факторов диктует необходимость тщательного диагностического поиска для каждого пациента, что напрямую влияет на тактику дальнейшего ведения.

3.0 Клиническая картина гипопаратиреоза

Клинические проявления гипопаратиреоза напрямую обусловлены степенью и скоростью развития гипокальциемии. Симптоматика варьируется от бессимптомного течения, выявляемого случайно при лабораторном обследовании, до жизнеугрожающих состояний, требующих неотложной помощи.

Основной патофизиологический механизм развития симптомов — повышение нервно-мышечной возбудимости. Снижение концентрации ионизированного кальция во внеклеточной жидкости приводит к частичной деполяризации мембраны нейронов, что делает их более склонными к генерации потенциала действия.

3.1 Острая гипокальциемия (гипокальциемический криз)

Это жизнеугрожающее состояние, требующее немедленной диагностики и лечения. Классическим проявлением является тетания — синдром повышенной нервно-мышечной возбудимости.

• Продромальные симптомы: Часто приступу предшествуют парестезии (ощущение покалывания, онемения) в области лица (особенно вокруг рта), кистей и стоп, а также чувство необъяснимой тревоги и страха.
• Мышечные спазмы: Наиболее характерны тонические судороги в дистальных отделах конечностей. Классическими признаками являются:«Рука акушера» (карпальный спазм): Кисть согнута в лучезапястном суставе, пальцы сведены и согнуты, большой палец приведен к ладони.
• Карпопедальный спазм: Одновременный спазм мышц кистей и стоп.Спазм гладкой мускулатуры: Наиболее опасными проявлениями являются ларингоспазм (спазм мышц гортани), способный привести к острой асфиксии, и бронхоспазм, клинически имитирующий тяжелый приступ бронхиальной астмы.Другие симптомы: Могут наблюдаться тризм (судорожное сжатие челюстей, формирующее «сардоническую улыбку») и опистотонус (судорожное выгибание спины). Гипокальциемический криз часто сопровождается вегетативными нарушениями: тахикардией или брадикардией, изменением артериального давления, тошнотой и рвотой.

3.2 Хронические проявления гипопаратиреоза

При длительном течении заболевания организм частично адаптируется к низкому уровню кальция, и острая симптоматика может быть стертой или отсутствовать. Однако хронический гипопаратиреоз приводит к развитию полиорганных осложнений.

• **Центральная нервная система:**Кальцификация базальных ганглиев (синдром Фара) является характерным признаком, встречающимся в 52-74% случаев. Также могут кальцифицироваться таламус и белое вещество.
• Неврологические симптомы включают экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм, дистония) и эпилептические припадки.
• Психоневрологические нарушения: депрессия, тревожность, снижение памяти и концентрации, ощущение «мозгового тумана».Сердечно-сосудистая система:
• Характерным ЭКГ-признаком является удлинение интервала QT, что повышает риск развития жизнеугрожающих аритмий.
• Возможно развитие обратимой застойной сердечной недостаточности (гипокальциемическая кардиомиопатия).Почки:
• Поражение почек является одним из наиболее серьезных долгосрочных осложнений, парадоксально усугубляемым стандартной терапией. Отсутствие ПТГ-опосредованной реабсорбции кальция в дистальных канальцах в сочетании с необходимостью приема высоких доз препаратов кальция и активных метаболитов витамина D неизбежно приводит к гиперкальциурии.
• Это создает высокий риск развития нефрокальциноза (отложение кальция в паренхиме почек), нефролитиаза (мочекаменной болезни) и, как следствие, хронической болезни почек (ХБП).Скелетно-мышечная система:
• Отсутствие ПТГ приводит к снижению скорости костного обмена. При денситометрии это проявляется увеличением минеральной плотности кости (МПК), особенно в участках с преобладанием трабекулярной кости.
• Могут наблюдаться миопатия и спондилоартропатия (оссификация связок позвоночника).Орган зрения:
• Субкапсулярная катаракта является частым осложнением, встречающимся в 27-55% случаев.
• Редко на фоне гипокальциемии может развиваться отек диска зрительного нерва (папиллоэдема).Стоматологические проявления:
• При врожденном или развившемся в детстве гипопаратиреозе наблюдаются гипоплазия зубной эмали, укорочение корней, адентия (отсутствие зубов).Кожа и ее придатки:
• Характерны сухость кожи, ломкость ногтей, онихолизис (отслоение ногтевой пластины), выпадение волос. Полисистемный характер поражений при хроническом гипопаратиреозе подчеркивает необходимость междисциплинарного подхода к диагностике и долгосрочному ведению пациентов.

4.0 Диагностика гипопаратиреоза

Диагноз гипопаратиреоза устанавливается на основании лабораторных данных, подтверждающих неадекватную продукцию ПТГ в ответ на снижение уровня кальция.

Диагностические критерии гипопаратиреоза:

1. Гипокальциемия: Снижение уровня альбумин-скорректированного или ионизированного кальция в сыворотке крови ниже референсных значений.
2. Неадекватно низкий или неопределяемый уровень ПТГ: Следует подчеркнуть, что при гипокальциемии у здорового человека уровень ПТГ должен быть компенсаторно повышен в несколько раз выше верхней границы нормы. Таким образом, любое значение ПТГ в пределах референсного диапазона на фоне гипокальциемии является патологическим и свидетельствует о неадекватной функции околощитовидных желез.

4.1 Сбор жалоб и анамнеза

Наиболее частыми жалобами пациентов являются судороги, парестезии, мышечные спазмы, утомляемость, а также когнитивные нарушения, описываемые как «мозговой туман».

Ключевое значение для выявления этиологии заболевания имеет тщательный сбор анамнеза с акцентом на следующие моменты:

• Хирургический анамнез: Перенесенные операции на щитовидной или околощитовидных железах.
• Семейный анамнез: Наличие у родственников аутоиммунных заболеваний, гипокальциемии или установленных генетических синдромов.

4.2 Физикальное обследование

При физикальном осмотре необходимо целенаправленно выявлять симптомы скрытой тетании, которые свидетельствуют о повышенной нервно-мышечной возбудимости:

• Симптом Хвостека: Легкое постукивание в месте выхода лицевого нерва (впереди козелка уха) вызывает сокращение мимических мышц на соответствующей стороне лица («подергивание» угла рта, крыла носа).
• Симптом Труссо: Появление характерного спазма кисти («рука акушера») через 1-3 минуты после сдавления плеча манжетой тонометра, накачанной выше систолического артериального давления. Этот симптом считается более специфичным для гипокальциемии, чем симптом Хвостека.

4.3 Лабораторные и инструментальные исследования

Комплексное обследование направлено не только на подтверждение диагноза, но и на выявление причины заболевания и оценку степени вовлеченности органов-мишеней.

Комплексная диагностика позволяет не только с уверенностью подтвердить диагноз гипопаратиреоза, но и определить его этиологию и оценить степень уже развившихся полиорганных поражений, что является основой для разработки индивидуализированной стратегии ведения пациента.