Гипертрофическая кардиомиопатия

Введение

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) представляет собой преимущественно генетически обусловленное заболевание сердца, ключевой характеристикой которого является гипертрофия миокарда, не связанная с повышением гемодинамической нагрузки. Являясь одним из самых распространенных наследственных сердечно-сосудистых заболеваний, ГКМП отличается выраженной клинической и морфологической гетерогенностью, что обуславливает широкий спектр проявлений — от бессимптомного носительства до внезапной сердечной смерти (ВСС) и терминальной сердечной недостаточности. Клиническая значимость ГКМП определяется необходимостью точной диагностики, стратификации рисков и своевременного применения терапевтических стратегий для предотвращения жизнеугрожающих осложнений.

Цель настоящего доклада — системный анализ и синтез современных знаний об этиологии, патогенезе, диагностике и лечении ГКМП на основе актуальных клинических рекомендаций. В докладе последовательно рассматриваются фундаментальные генетические и молекулярные основы заболевания, современные подходы к классификации и оценке клинических проявлений, детализированный диагностический алгоритм, стратегии стратификации риска ВСС, а также комплексные терапевтические подходы, включая ведение особых групп пациентов и принципы диспансерного наблюдения.

1. Этиология и патогенез: Фундаментальные основы заболевания

Понимание этиологии и патогенеза ГКМП является ключом к эффективной диагностике, стратификации рисков и разработке таргетных методов лечения. Взгляды на природу заболевания эволюционировали от простой моногенной теории к более сложной, многофакторной гипотезе, признающей роль как генетических предикторов, так и факторов окружающей среды. Эта сложность лежит в основе многообразия клинических проявлений ГКМП.

Генетическая основа ГКМП

ГКМП характеризуется выраженной генетической гетерогенностью. Приблизительно в половине случаев заболевание обусловлено мутациями в генах, кодирующих белки саркомера — основного сократительного аппарата кардиомиоцитов.

• Ключевые гены: На сегодняшний день доказана патогенетическая роль мутаций в восьми саркомерных генах: MYBPC3 (миозин-связывающий белок С), MYH7 (тяжелая цепь β-миозина), TNNT2 (сердечный тропонин Т), TNNI3 (сердечный тропонин I), TPM1 (α-тропомиозин), ACTC1 (сердечный α-актин), MYL2 и MYL3 (регуляторная и основная легкие цепи миозина). Мутации в генах MYH7 и MYBPC3 являются наиболее частыми и составляют около половины всех генотип-позитивных случаев.
• Неполная пенетрантность: Важной особенностью генетики ГКМП является неполная пенетрантность. Это означает, что носительство патогенного генетического варианта не всегда приводит к развитию клинического фенотипа (гипертрофии миокарда). Наблюдение за взрослыми членами семьи пробанда показало, что только у 10% генотип-позитивных пациентов развивается клинический фенотип ГКМП, при этом у подавляющего большинства из них — в пожилом возрасте. Развитие заболевания может зависеть от комбинации генетических вариантов и влияния негенетических факторов.

Молекулярный и клеточный патогенез

На молекулярном уровне ключевым механизмом развития ГКМП, обусловленной мутациями в саркомерных генах, является нарушение кальциевого гомеостаза. Повышение чувствительности миофиламентов к ионам кальция ведет к двум основным последствиям:

1. Гиперконтрактильность: Усиление силы сокращения саркомера в систолу.
2. Нарушение релаксации: Снижение степени расслабления в диастолу. Эти процессы приводят к повышению потребности кардиомиоцитов в энергии (АТФ) и активации компенсаторных программ гипертрофического роста. На гистологическом уровне это проявляется двумя характерными признаками:

• Феномен «disarray»: Беспорядочное, хаотичное расположение кардиомиоцитов и мышечных волокон.
• Интерстициальный фиброз: Разрастание соединительной ткани в миокарде, являющееся следствием гибели кардиомиоцитов и нарушения баланса в системе коллагенолиза.

Патогенез ключевых клинических синдромов

Сложное взаимодействие генетических, молекулярных и структурных изменений формирует ключевые клинические синдромы ГКМП.

• **Обструкция выходного тракта левого желудочка (ВТЛЖ):**Механизм: Препятствие току крови из ЛЖ в аорту во время систолы. В его формировании участвуют структурные аномалии, кинетические (гиперсократимость миокарда) и геометрические (переднее смещение митрального клапана) факторы. Ключевые структурные аномалии включают:сужение ВТЛЖ гипертрофированной МЖП;
• передне-систолическое движение створок митрального клапана (SAM–синдром);
• уменьшенная полость ЛЖ;
• аномалии папиллярных мышц (гипертрофия, дислокация).SAM-синдром: Играет центральную роль в обструкции, при котором створки митрального клапана в систолу смещаются в сторону МЖП, динамически сужая ВТЛЖ.Ишемия миокарда:
• Механизм: Возникает даже при интактных коронарных артериях (INOCA — ischemia with non-obstructive coronary arteries). Ее причинами являются относительная коронарная недостаточность (несоответствие между массой миокарда и плотностью капиллярной сети), компрессия интрамуральных коронарных артерий и периваскулярный фиброз, который препятствует адекватному расширению артерий при физической нагрузке.Дисфункция левого желудочка:
• Диастолическая: Нарушение расслабления миокарда является ранним признаком ГКМП. Оно обусловлено нарушением активной релаксации и снижением податливости (растяжимости) ЛЖ из-за фиброза.
• Систолическая: Несмотря на часто высокую фракцию выброса (ФВ), глобальная систолическая функция страдает. Гипертрофированные сегменты миокарда гипокинетичны, что в сочетании с малым объемом полости ЛЖ приводит к снижению ударного объема. В «конечной стадии» заболевания ФВ может снижаться (<50%).Внезапная сердечная смерть (ВСС):
• Механизм: В основе ВСС лежат фатальные желудочковые аритмии. Согласно клиническим данным, ВСС чаще обусловлена фибрилляцией желудочков (ФЖ) (62,4%), брадиаритмиями (16,5%), желудочковой тахикардией типа «Torsades de pointes» (12,7%), желудочковой тахикардией (ЖТ) (8,3%) и асистолией. Возникновение аритмий провоцируется ишемией и электрической нестабильностью миокарда, обусловленной фиброзом и феноменом «disarray».Фибрилляция предсердий (ФП):
• Механизм: Развитие ФП объясняется концепцией «предсердной миопатии». Структурное ремоделирование (дилатация) и фиброз левого предсердия, вызванные повышенным давлением наполнения ЛЖ, создают субстрат для электрической нестабильности и возникновения аритмии.Хроническая сердечная недостаточность (ХСН):
• Механизм: Генез ХСН при ГКМП многофакторный и включает в себя малый ударный объем, наличие обструкции ВТЛЖ, выраженную диастолическую дисфункцию, митральную регургитацию и аритмии (в первую очередь ФП). Таким образом, сложность патогенеза ГКМП напрямую отражается на многообразии клинических проявлений и классификационных подходов, что требует системного взгляда для точной характеристики заболевания у каждого пациента.

2. Классификация и клинические проявления: Спектр фенотипов ГКМП

Клиническая и морфологическая гетерогенность ГКМП требует применения комплексного классификационного подхода. Это позволяет не только точно охарактеризовать заболевание у конкретного пациента, но и определить его прогноз и выбрать оптимальную лечебную тактику.

Системы классификации ГКМП

В клинической практике используется несколько взаимодополняющих систем классификации.

• Гемодинамическая: Основана на наличии или отсутствии обструкции ВТЛЖ.Необструктивная ГКМП: Градиент давления (ГД) в ВТЛЖ в покое и при нагрузке <30 мм рт.ст.
• Обструктивная ГКМП: ГД в ВТЛЖ >30 мм рт.ст. в покое или при нагрузке. Выделяют также латентную форму, при которой обструкция возникает только при провокационных пробах.Морфологическая: Основана на локализации гипертрофии миокарда.
• Асимметричная форма: Наиболее частый вариант, как правило, с гипертрофией МЖП. Выделяют следующие подтипы:Гипертрофия базальной части МЖП (субаортальная)
• Сигмовидная МЖП
• Гипертрофия всей МЖП
• Двояковыпуклая МЖП (англ. «reverse curve»)Апикальная форма: Гипертрофия преимущественно верхушечных сегментов ЛЖ.Симметричная (концентрическая) форма: Равномерное утолщение всех стенок ЛЖ. По данным регистров, подтипы с гипертрофией базальной части МЖП и двояковыпуклой МЖП составляют более 80% всех случаев.Клинико-морфологическая по стадиям (Olivotto): Отражает динамику заболевания.
• Стадия 1 (догипертрофическая): Наличие патогенной мутации без признаков гипертрофии по данным визуализации.
• Стадия 2 («классический фенотип»): Полностью выраженная гипертрофия при сохраненной систолической функции (ФВ >65%) и отсутствии обширного фиброза.
• Стадия 3 (негативное ремоделирование): Появление неблагоприятных структурных изменений (нарастающий фиброз) и начальное снижение систолической функции (ФВ 50–65%).
• Стадия 4 (выраженная дисфункция): Систолическая дисфункция ЛЖ (ФВ <50%) с выраженным фиброзом, часто сопровождающаяся гемодинамической декомпенсацией.
• Примечание: В настоящих клинических рекомендациях 3 и 4 стадия объединены термином «негативное ремоделирование».

Клиническая картина и варианты течения

Спектр клинических проявлений ГКМП чрезвычайно широк.

• Бессимптомное течение: Часто встречается у пациентов с необструктивной формой и умеренной гипертрофией. Такие пациенты могут иметь продолжительность жизни, сопоставимую с общей популяцией.
• Симптомное течение: Проявляется развитием осложнений, таких как фибрилляция предсердий, прогрессирующая ХСН (одышка, утомляемость) и синдром стенокардии.
• Внезапная сердечная смерть: Может быть первым и единственным проявлением заболевания, особенно у молодых пациентов.
• «Конечная стадия»: Связана с процессом негативного ремоделирования. Может протекать по двум сценариям:Дилатационная фаза: Уменьшение толщины стенок («выгорание гипертрофии»), дилатация полости ЛЖ и снижение ФВ <50%.
• Рестриктивная фаза: Выраженная диастолическая дисфункция при сохраненной ФВ и малых размерах ЛЖ.

Принципы формулировки диагноза

Клинический диагноз ГКМП должен быть исчерпывающим и отражать все ключевые характеристики заболевания у пациента. В нем необходимо указать:

• Форму заболевания: Семейная или несемейная (спорадическая).
• Генетический статус: Указание на выявленный генетический вариант (если исследование проводилось).
• Морфологический вариант гипертрофии: Например, асимметричная, с гипертрофией базальной части МЖП.
• Гемодинамический вариант: Обструктивная, необструктивная или латентная.
• Стадию по Olivotto: Отражает этап развития заболевания.
• Наличие осложнений: Фибрилляция предсердий, ХСН (с указанием стадии и ФК), наличие верхушечной аневризмы.
• Расчетный риск ВСС: Указание 5-летнего риска в процентах с датой оценки. Примеры формулировки диагноза: Основной:
• Форма: Несемейная ГКМП (генетическое исследование не проводилось).
• Гемодинамический вариант: Обструктивная.
• Морфология: Асимметричная гипертрофия ЛЖ (максимальная гипертрофия базальной части МЖП, SAM–синдром, ГД в ВТЛЖ = 67 мм рт.ст.).
• Стадия по Olivotto: II.
• Клинические проявления: Синдром стенокардии.
• Риск ВСС: 3,87% - низкий (дата).
• Осложнения: ХСНсФВ (ФВ ЛЖ 87%), 1 стадия, 2 ФК.Основной:
• Форма: Семейная генетическая ГКМП.
• Генетический статус: Вариант MYBPC3 (...), патогенный.
• Гемодинамический вариант: Необструктивная.
• Морфология: Асимметричная гипертрофия ЛЖ (всей МЖП).
• Стадия по Olivotto: IV, дилатационная фаза.
• Риск ВСС: 7,87% - высокий (дата), имплантация ИКД (дата).
• Осложнения: ФП пароксизмальная форма. Неустойчивая ЖТ. ХСНнФВ (ФВ ЛЖ 35%), 1 стадия, 4 ФК. Установление точного диагноза и его правильная формулировка требуют применения комплексного диагностического алгоритма, основанного на современных методах исследования.

3. Современный диагностический алгоритм

Диагностика ГКМП — это многоэтапный процесс, который начинается с клинической оценки и рутинных исследований, но для окончательного подтверждения диагноза, дифференциальной диагностики и стратификации риска часто требует применения передовых методов визуализации и генетического тестирования.

Критерии установления диагноза

• Основной критерий ГКМП: Увеличение максимальной толщины стенки левого желудочка (ЛЖ) ≥ 15 мм в одном или более сегментах у взрослых, которое не может быть объяснено другими причинами (например, артериальной гипертензией или аортальным стенозом).Для родственников первой линии родства пациента с ГКМП диагностическим порогом является толщина стенки ЛЖ 13–14 мм.Критерий обструкции ВТЛЖ: Наличие градиента давления (ГД) в ВТЛЖ ≥ 30 мм рт.ст. в покое или при провокационных пробах. Гемодинамически значимой считается обструкция с ГД ≥ 50 мм рт.ст.

Этапы диагностического поиска

Клиническая оценка

• Сбор жалоб и анамнеза: Ключевыми жалобами являются одышка, боли в грудной клетке, головокружение и синкопальные состояния. Особое внимание уделяется сбору семейного анамнеза (до 3-го поколения) на предмет случаев ВСС, ХСН или инсультов в молодом возрасте.
• Физикальное обследование: Наиболее характерной находкой при обструктивной форме ГКМП является грубый систолический шум, выслушиваемый вдоль левого края грудины, который усиливается при пробах, уменьшающих венозный возврат (проба Вальсальвы).

Инструментальная диагностика

• **ЭКГ и Холтеровское мониторирование (ХМ):**ЭКГ: В 75-95% случаев выявляет патологические изменения: признаки ГЛЖ, глубокие патологические Q-зубцы, нарушения реполяризации.
• ХМ: Обязательно для выявления аритмий, в первую очередь, неустойчивой желудочковой тахикардии (НУЖТ), которая является важным фактором риска ВСС, и фибрилляции предсердий. Рекомендуемая длительность мониторирования — оптимально 48–72 часа.Эхокардиография (ЭхоКГ):
• Это основной метод визуализации для диагностики ГКМП. ЭхоКГ позволяет измерить толщину миокарда, оценить размеры полостей сердца, выявить и количественно оценить обструкцию ВТЛЖ (в покое и при провокационных пробах) и детально проанализировать диастолическую функцию.Магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца:
• МРТ является «золотым стандартом» для точной оценки морфологии и функции сердца. Ее ключевое преимущество — возможность выявления и количественной оценки фиброза миокарда с помощью методики позднего накопления гадолиния (ПНГ). Распространенный фиброз (ПНГ ≥15% от массы миокарда ЛЖ) является важным независимым фактором риска ВСС. МРТ также незаменима для диагностики апикальных форм ГКМП и верхушечных аневризм.

Медико-генетическое консультирование и тестирование

Генетическое тестирование рекомендуется для подтверждения диагноза, особенно при нетипичной клинической картине, для выявления специфических причин ГКМП-фенотипа и для проведения каскадного скрининга у родственников. Выявление патогенной мутации у родственников позволяет определить лиц, нуждающихся в пожизненном наблюдении.

Дифференциальная диагностика

Крайне важно отличать ГКМП от других состояний, вызывающих гипертрофию ЛЖ.

Необходимо также исключать фенокопии ГКМП — заболевания с иным патогенезом, но схожей клинической картиной. Особую актуальность у пожилых пациентов приобретает диагностика транстиретинового амилоидоза (ATTR-КМП), для выявления которого используется сцинтиграфия миокарда с остеотропными радиофармпрепаратами.

После того как диагноз ГКМП подтвержден, первоочередной задачей становится оценка риска жизнеугрожающих осложнений для определения дальнейшей тактики ведения.

4. Стратификация риска внезапной сердечной смерти (ВСС)

Стратификация риска ВСС является краеугольным камнем ведения пациентов с ГКМП, поскольку она напрямую определяет показания к имплантации кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) — устройства, способного предотвратить фатальный исход при развитии жизнеугрожающих аритмий.

Модели оценки риска

В современной клинической практике используются две основные модели оценки риска. Европейская модель (шкала HCM Risk-SCD):

• Представляет собой математический калькулятор, который рассчитывает индивидуальный 5-летний риск ВСС в процентах.
• В модели используются следующие предикторы:Возраст пациента
• Максимальная толщина стенки ЛЖ
• Размер левого предсердия
• Максимальный градиент давления в ВТЛЖ
• Семейный анамнез ВСС
• Наличие неустойчивой желудочковой тахикардии
• Наличие необъяснимых синкопальных состояний в анамнезеАмериканская модель:
• Основана на качественной оценке наличия или отсутствия традиционных факторов риска, во многом пересекающихся с европейской моделью.
• В дополнение к основным факторам, эта модель учитывает модификаторы риска, которые могут повлиять на принятие решения. Ключевыми модификаторами являются:Апикальная аневризма ЛЖ
• Распространенный фиброз миокарда (позднее накопление гадолиния ≥15% от массы ЛЖ по данным МРТ)

Интерпретация результатов и принятие решений

Рекомендации по имплантации ИКД для первичной профилактики ВСС основываются на расчетном уровне риска по европейской модели с учетом дополнительных факторов.

• **Низкий риск (<4% за 5 лет):**Имплантация ИКД, как правило, не рекомендуется.Промежуточный риск (≥4% – <6% за 5 лет):
• Решение об имплантации ИКД принимается индивидуально. Врач и пациент совместно взвешивают потенциальную пользу и риски. Наличие модификаторов риска (распространенный фиброз ≥15%, апикальная аневризма, снижение ФВ <50%) является весомым аргументом в пользу имплантации.Высокий риск (≥6% за 5 лет):
• Имплантация ИКД рекомендована. Помимо профилактики внезапной сердечной смерти, современное лечение ГКМП направлено на контроль симптомов и коррекцию гемодинамических нарушений, что требует комплексного терапевтического подхода.

5. Современные терапевтические стратегии

Основные цели лечения ГКМП включают облегчение симптомов, профилактику осложнений (ВСС, тромбоэмболии, ХСН) и, в случаях выраженной обструкции, устранение гемодинамических нарушений с помощью инвазивных методов.

Медикаментозная терапия

Подход к фармакотерапии принципиально различается в зависимости от гемодинамического варианта ГКМП.

Обструктивная ГКМП

Цель терапии — уменьшить градиент давления в ВТЛЖ и облегчить симптомы.

• Терапия первой линии: Бета-адреноблокаторы являются препаратами выбора. Их отрицательное инотропное и хронотропное действие уменьшает степень обструкции и потребность миокарда в кислороде.
• Альтернативная терапия: Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (верапамил) используются при непереносимости или неэффективности бета-блокаторов.
• Препараты, которых следует избегать: Категорически не рекомендуются препараты, вызывающие вазодилатацию, так как они могут усугубить обструкцию ВТЛЖ. К ним относятся:Органические нитраты
• Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин)
• Сердечный гликозид дигоксин

Необструктивная ГКМП

У бессимптомных пациентов с необструктивной формой медикаментозная терапия не показана. У симптомных пациентов при наличии признаков застоя рекомендуется осторожное применение низких доз петлевых или тиазидных диуретиков. При сохраненной ФВ, если бета-адреноблокаторы противопоказаны или неэффективны, могут быть назначены верапамил или дилтиазем. В остальном лечение ХСН и стенокардии проводится в соответствии с общими клиническими рекомендациями.

Лечение фибрилляции предсердий (ФП)

• Контроль ритма и частоты: Применяются стратегии контроля ритма (с использованием амиодарона) или контроля частоты сердечных сокращений (бета-блокаторы, верапамил).
• Антикоагулянтная терапия: Всем пациентам с ГКМП и фибрилляцией предсердий (любой формы) показана обязательная пожизненная антикоагулянтная терапия (варфарином или прямыми оральными антикоагулянтами — ПОАК). Назначение антикоагулянтов является обязательным независимо от количества баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc.

Инвазивное лечение обструктивной ГКМП

При неэффективности медикаментозной терапии у симптомных пациентов с гемодинамически значимой обструкцией (ГД ВТЛЖ ≥ 50 мм рт.ст.) рассматриваются инвазивные методы.

Профилактика ВСС и лечение аритмий

• Имплантация ИКД: Является основным методом профилактики ВСС. Показания к имплантации определяются на основе стратификации риска (первичная профилактика) или после перенесенных жизнеугрожающих событий, таких как остановка сердца или устойчивая желудочковая тахикардия (вторичная профилактика).

Лечение терминальной стадии ХСН

Для пациентов с конечной стадией ГКМП, рефрактерной к стандартной терапии, существуют следующие опции:

• Трансплантация сердца: Рассматривается как основной метод лечения.
• Устройства механической поддержки кровообращения: Могут использоваться в качестве «моста» к трансплантации у пациентов, ожидающих донорский орган. Ведение отдельных групп пациентов, таких как беременные женщины или спортсмены, требует особого, адаптированного подхода к диагностике и лечению.

6. Ведение особых групп пациентов и диспансерное наблюдение

Общие принципы ведения ГКМП должны быть адаптированы к уникальным физиологическим и клиническим условиям у особых категорий пациентов. Долгосрочный прогноз и качество жизни всех пациентов с ГКМП во многом зависят от регулярного и пожизненного диспансерного наблюдения.

Ведение беременности при ГКМП

Ведение беременности у пациенток с ГКМП требует междисциплинарного подхода с участием кардиолога, акушера-гинеколога и анестезиолога.

• Стратификация риска: Перед планированием или на ранних сроках беременности проводится оценка материнского сердечно-сосудистого риска (по модифицированной классификации ВОЗ).
• Медикаментозная терапия: Для контроля симптомов и аритмий предпочтение отдается бета-адреноблокаторам.
• Антикоагулянтная терапия при ФП: Варфарин и ПОАК противопоказаны в определенные периоды беременности, поэтому их заменяют на низкомолекулярные гепарины.
• Родоразрешение: У большинства пациенток без тяжелой обструкции ВТЛЖ возможно родоразрешение через естественные родовые пути.

Рекомендации по физической активности

Вопрос физических нагрузок является критически важным для пациентов с ГКМП из-за риска провокации ВСС.

• Основное ограничение: Пациентам с ГКМП не рекомендуется участие в спортивных соревнованиях и занятиях спортом высокой интенсивности.
• Допустимая активность: Большинству пациентов могут быть рекомендованы физические упражнения легкой и умеренной интенсивности, направленные на поддержание общего физического состояния и качества жизни.

Профилактика и диспансерное наблюдение

Пациенты с ГКМП нуждаются в пожизненном динамическом наблюдении для своевременного выявления прогрессирования заболевания и его осложнений. Для клинически стабильных пациентов рекомендован следующий план обследований:

• Ежегодный осмотр кардиологом и регистрация ЭКГ.
• Трансторакальная эхокардиография (ТТ-ЭхоКГ): Каждые 1–2 года для оценки динамики гипертрофии, функции ЛЖ и градиента в ВТЛЖ.
• **Холтеровское мониторирование (оптимально 48-72 часа):**Каждые 12–24 месяца для клинически стабильных пациентов.
• Каждые 6–12 месяцев для пациентов с синусовым ритмом и размером ЛП ≥45 мм.Переоценка риска ВСС: Каждые 1–3 года с использованием актуальных клинических данных и шкал риска.МРТ сердца: Может рассматриваться каждые 5 лет для оценки динамики фиброза и морфологических изменений. В заключение, гипертрофическая кардиомиопатия является сложным и многогранным заболеванием, успешное ведение которого требует строго индивидуализированного подхода. Этот подход должен базироваться на глубоком понимании патофизиологии, использовании всего арсенала современных диагностических методов, тщательной стратификации риска и применении полного спектра терапевтических возможностей. Эффективное ведение ГКМП возможно только в рамках слаженной работы мультидисциплинарной команды специалистов, что позволяет значительно улучшить прогноз и качество жизни пациентов.