Гипербилирубинемия недоношенных

Введение

Гипербилирубинемия у недоношенных новорожденных является одной из наиболее актуальных проблем в современной неонатологии. Данное состояние, характеризующееся повышением уровня билирубина в крови, встречается у 80% недоношенных детей, что подчеркивает его чрезвычайно высокую распространенность и требует от специалистов повышенного внимания. Незрелость ферментных систем печени, особенности метаболизма и повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера у этой уязвимой группы пациентов обуславливают высокий риск развития нейротоксических осложнений, в первую очередь — билирубиновой энцефалопатии (БЭ), которая может привести к необратимым неврологическим последствиям. Основная цель данного обзора — систематизировать современные данные об этиологии, патогенезе, диагностике и лечении гипербилирубинемии у недоношенных новорожденных для врачей-неонатологов и педиатров, основываясь на актуальных клинических рекомендациях.

В настоящем документе последовательно рассмотрены ключевые аспекты проблемы. В первом разделе раскрываются патофизиологические механизмы развития состояния и факторы риска. Далее детально описываются клиническая картина и современные диагностические подходы — от первичного осмотра до высокотехнологичных инструментальных методов. Третий раздел посвящен лечебным стратегиям, включая показания к фототерапии и операции заменного переливания крови. В заключительных разделах освещаются вопросы профилактики, диспансерного наблюдения и критерии оценки качества оказываемой медицинской помощи.

1. Этиология и патогенез

Стратегическая важность глубокого понимания патофизиологических механизмов гипербилирубинемии заключается в том, что оно позволяет не только эффективно лечить уже развившееся состояние, но и своевременно выявлять группы высокого риска, предотвращая развитие тяжелых и необратимых осложнений. В основе развития гипербилирубинемии у недоношенных новорожденных лежит комплекс взаимосвязанных факторов, обусловленных их морфофункциональной незрелостью.

Ключевые звенья патогенеза включают:

• Повышенный катаболизм гемоглобина: Билирубин является конечным продуктом распада гемоглобина. В клетках мононуклеарно-фагоцитарной системы от молекулы гема отделяется глобин, после чего гем окисляется до биливердина, который, в свою очередь, под действием фермента биливердинредуктазы преобразуется в непрямой (свободный) билирубин. У недоношенных детей скорость образования билирубина значительно выше, чем у доношенных, что создает повышенную нагрузку на системы его выведения.
• Транспортные ограничения: После образования непрямой билирубин связывается с альбумином для транспортировки в печень. Однако у недоношенных детей часто наблюдается относительная гипоальбуминемия, что снижает эффективность этого транспортного механизма. Несвязанный билирубин обладает высокой токсичностью и способен проникать через гематоэнцефалический барьер.
• Недостаточность конъюгации: В печени непрямой билирубин должен пройти процесс конъюгации (связывания с глюкуроновой кислотой) для преобразования в водорастворимую, нетоксичную форму. Этот процесс катализируется ферментом уридиндифосфатглюкуронилтрансферазой (УДФГТФ). Вследствие морфофункциональной незрелости печени активность этого фермента у недоношенных детей значительно снижена, что замедляет конъюгацию и экскрецию билирубина из организма.

Риск развития билирубиновой энцефалопатии (БЭ)

Билирубиновая энцефалопатия представляет собой токсическое поражение головного мозга, обусловленное высоким уровнем непрямого билирубина. У недоношенных детей БЭ имеет подострое течение и, в отличие от доношенных, может развиваться при более низких концентрациях общего билирубина в сыворотке крови (менее 342 мкмоль/л). Незрелость гематоэнцефалического барьера делает их центральную нервную систему особенно уязвимой.

Ключевые факторы, повышающие риск развития БЭ у недоношенных новорожденных:

• **Инфекционные и воспалительные процессы:**Тяжелая врожденная и неонатальная инфекция.Перинатальные гипоксически-ишемические состояния:
• Тяжелая асфиксия новорожденного (оценка по шкале Апгар менее 4 баллов).
• Артериальная гипотензия.
• Приступы апноэ.
• Потребность в искусственной вентиляции легких (ИВЛ).Метаболические нарушения:
• Выраженный метаболический ацидоз (pH артериальной крови менее 7,15 более 1 ч).
• Гипотермия (ректальная температура менее 35 °С).Геморрагические и гематологические факторы:
• Обширная травма мягких тканей в родах (экхимозы, массивные кефалогематомы).
• Перивентрикулярные, внутрижелудочковые и субарахноидальные кровоизлияния.
• Синдром полицитемии.
• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). Сложное переплетение этих патогенетических звеньев и факторов риска обуславливает необходимость применения четкого диагностического алгоритма для своевременного выявления и коррекции гипербилирубинемии.

2. Клиническая картина и методы диагностики

Своевременная и точная диагностика является краеугольным камнем в управлении гипербилирубинемией и предотвращении ее нейротоксических последствий. Диагностический процесс строится на комплексной оценке анамнестических данных, клинических проявлений, а также результатов лабораторных и инструментальных исследований.

Клиническая картина гипербилирубинемии у недоношенных характеризуется появлением желтухи у детей, родившихся на сроке гестации ранее 35 недель, в возрасте старше 24 часов жизни. Диагноз подтверждается при повышении уровня общего билирубина в сыворотке крови более 171 мкмоль/л.

Диагностические методы можно структурировать следующим образом:

• **Первичная оценка:**Сбор анамнеза: Врач должен обратить особое внимание на гестационный возраст и массу тела ребенка при рождении, а также на наличие перинатальных факторов риска, таких как врожденные инфекции, тяжелая асфиксия, родовая травма, артериальная гипотензия и потребность в ИВЛ.
• Физикальное обследование: Проводится тщательный визуальный осмотр кожных покровов и слизистых оболочек для выявления и оценки степени выраженности желтушного окрашивания.Лабораторная диагностика:
• Исследование уровня общего, свободного и связанного билирубина: Является основным методом подтверждения диагноза. При показателях общего билирубина выше 171 мкмоль/л, полученных микрометодом из капиллярной крови, рекомендуется забор венозной крови для более точного биохимического анализа.
• Общий (клинический) анализ крови: Назначается для исключения сопутствующих состояний, способных усугубить гипербилирубинемию, таких как чрезмерный гемолиз, полицитемия (повышенное содержание эритроцитов) или острая инфекция.
• Динамический контроль: После начала терапии обязателен мониторинг уровня билирубина. Контрольное исследование проводится не позднее чем через 12-24 часа для оценки эффективности лечения.Инструментальная диагностика:
• Транскутанное определение билирубинового индекса (ТБИ): Неинвазивный метод, позволяющий проводить скрининг и динамическое наблюдение за уровнем билирубина без забора крови. Однако его точность снижается при значениях билирубина более 255 мкмоль/л. На фоне проведения фототерапии метод имеет ограничения: для оценки эффективности лечения ТБИ корректно применять через 30 минут после окончания сеанса фототерапии и только на участках кожи, которые были закрыты от света (например, лоб).
• Нейросонография: Ультразвуковое исследование головного мозга, которое рекомендуется проводить для исключения внутрижелудочковых кровоизлияний. Эта процедура имеет первостепенное значение, поскольку внутрижелудочковые кровоизлияния, как было отмечено ранее, являются одним из ключевых факторов, усугубляющих риск билирубиновой энцефалопатии.
• УЗИ органов брюшной полости и почек: Проводится для выявления возможной сопутствующей патологии печени и желчевыводящих путей, а также для исключения внутренних кровотечений.Дополнительные исследования:
• При появлении неврологической симптоматики показана консультация врача-невролога.
• Учитывая, что гипербилирубинемия является фактором риска развития тугоухости, всем детям, прошедшим курс фототерапии, рекомендуется проведение исследования слуха методом отоакустической эмиссии. Комплексный диагностический подход позволяет не только подтвердить диагноз, но и определить степень риска, что является основой для выбора оптимальной лечебной стратегии.

3. Современные подходы к лечению

Основная цель лечения гипербилирубинемии у недоношенных новорожденных заключается в снижении концентрации токсичного непрямого билирубина в крови для минимизации риска развития билирубиновой энцефалопатии. Современная терапевтическая тактика включает консервативные и, в более редких и тяжелых случаях, инвазивные методы.

3.1. Консервативное лечение: Фототерапия

Фототерапия является основным и наиболее эффективным методом лечения непрямой гипербилирубинемии. Метод заключается в воздействии на кожу ребенка светом определенного спектра (синий или сине-зеленый), под влиянием которого токсичный непрямой билирубин преобразуется в нетоксичные водорастворимые изомеры, легко выводящиеся из организма.

Существуют различные виды фототерапии:

• Традиционная: Использование одного источника света (например, люминесцентные лампы).
• Светодиодная (LED - light emitting diode therapy): Использование светодиодов, что обеспечивает меньшие потери жидкости организмом.
• Фиброоптическая: Использование гибкой светящейся поверхности, которую можно разместить под ребенком или обернуть вокруг него.
• Комбинированная: Одновременное использование двух и более источников света.
• Интенсивная: Высокодозная фототерапия, применяемая при быстром нарастании или критически высоком уровне билирубина. Показания к началу фототерапии зависят от гестационного и постнатального возраста ребенка, а также от концентрации общего билирубина в сыворотке крови.

Показания к стандартной фототерапии (концентрация общего билирубина, мкмоль/л)

Показания к интенсивной фототерапии (концентрация общего билирубина, мкмоль/л)

3.2. Инвазивные методы лечения: Операция заменного переливания крови (ОЗПК)

Операция заменного переливания крови — это метод лечения, который применяется при неэффективности интенсивной фототерапии и/или при достижении критических уровней билирубина, угрожающих развитием БЭ. Учитывая высокие риски, связанные с процедурой у глубоко недоношенных детей, решение о проведении ОЗПК у новорожденных гестационным возрастом менее 32 недель принимается консилиумом врачей.

Показания к операции заменного переливания крови (концентрация общего билирубина, мкмоль/л)

Ключевые этапы техники проведения ОЗПК:

1. Ребенок укладывается в предварительно согретый инкубатор открытого типа или инкубатор закрытого типа с возможностью трансформации в открытый.
2. С соблюдением правил асептики и антисептики в пупочную вену устанавливается катетер, к которому присоединен кран запорный для инфузионной системы (тройник). При наличии противопоказаний к катетеризации пупочной вены, процедура проводится через другую центральную вену.
3. Компоненты донорской крови (эритроцитсодержащие компоненты и свежезамороженная плазма) согреваются до температуры 36-37 °С.
4. Проводится поочередное выведение крови ребенка и восполнение выведенного объема донорскими компонентами. Объем одного замещения составляет 5-10 мл/кг.
5. Первая и последняя порции выведенной крови отправляются на исследование уровня билирубина.
6. Скорость одного замещения не должна превышать 3-4 мл/мин.
7. Поддерживается соотношение компонентов: на 2 шприца эритроцитсодержащих компонентов (ЭСК) вводится 1 шприц свежезамороженной плазмы.
8. Для профилактики гипокальциемии после каждых 100 мл замещающей среды вводится 10% раствор кальция глюконата в дозе 0,3 мл/кг, предварительно разведенный в 5,0 мл 5% раствора декстрозы. Введение кальция осуществляется только между шприцами с ЭСК.
9. В течение всей процедуры осуществляется непрерывный мониторинг показателей гемодинамики, дыхания и функции почек.

3.3. Иное лечение и поддерживающая терапия

Наряду со специфическим лечением, огромное значение имеет создание оптимальных условий для выхаживания ребенка. Это включает лечебно-охранительный режим, поддержание оптимальной температуры тела и водно-электролитного баланса, а также обеспечение адекватного вскармливания (преимущественно грудное молоко или специальная смесь для недоношенных детей).

Эффективное лечение гипербилирубинемии требует комплексного подхода, который логически продолжается в мерах профилактики и последующего наблюдения за здоровьем ребенка.

4. Профилактика и диспансерное наблюдение

Ведение пациента с гипербилирубинемией не заканчивается после нормализации уровня билирубина в крови. Долгосрочное наблюдение и реализация профилактических мер имеют решающее значение для обеспечения полноценного роста и развития недоношенного ребенка.

Профилактика

Основой профилактики тяжелой гипербилирубинемии является создание оптимальных условий для ранней неонатальной адаптации ребенка. Ключевые принципы включают:

• Поддержание оптимальной температуры тела для предотвращения гипотермии.
• Обеспечение организма достаточным количеством жидкости и питательных веществ для поддержания адекватного диуреза и функции кишечника, что способствует выведению билирубина.

Диспансерное наблюдение

После выписки из стационара ребенок, перенесший гипербилирубинемию, нуждается в тщательном диспансерном наблюдении, которое включает следующие мероприятия:

• Регулярные осмотры участковым врачом-педиатром для оценки общего состояния и динамики развития.
• Динамический контроль уровня билирубина по показаниям, особенно при сохранении иктеричности склер или кожи.
• Мониторинг уровня гемоглобина (1 раз в 2-4 недели в течение первых 3 месяцев жизни) для своевременного выявления и лечения поздней анемии недоношенных, которая часто развивается у этой группы пациентов.
• Индивидуальный подход к вопросу проведения профилактических прививок, который решается с учетом состояния ребенка и противопоказаний, указанных в инструкциях к вакцинам. Качество медицинской помощи, оказанной на всех этапах — от профилактики до диспансерного наблюдения — напрямую влияет на долгосрочные исходы для здоровья ребенка.

5. Критерии оценки качества медицинской помощи

Для стандартизации подходов к ведению пациентов с гипербилирубинемией и улучшения результатов лечения разработаны четкие критерии качества, которые служат руководством для клинической практики и инструментом для внутреннего аудита в медицинских организациях.

Ниже представлены ключевые критерии, отражающие полноту и своевременность оказанной помощи:

1. Выполнено определение уровня общего билирубина в крови прямым безреагентным методом двухволновой фотометрии (микрометодом) — ключевой шаг для первичной диагностики и скрининга.
2. Выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический с исследованием уровня общего, свободного и связанного билирубина в крови — обязательное исследование для подтверждения диагноза и определения фракций билирубина.
3. Выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый — важный компонент для исключения сопутствующих патологий (гемолиз, инфекция, полицитемия).
4. Выполнена нейросонография — необходима для исключения внутричерепных кровоизлияний как фактора риска БЭ.
5. Выполнено ультразвуковое исследование брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование почек и надпочечников — позволяет выявить сопутствующие аномалии и исключить внутренние кровотечения.
6. Проведена фототерапия кожи — основной метод лечения, его применение должно быть обосновано и соответствовать показаниям.
7. Выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический с исследованием уровня общего билирубина в крови, исследованием уровня свободного и связанного билирубина в крови в динамике после начала терапии — критерий для оценки эффективности лечения и своевременной коррекции тактики.
8. При неэффективности фототерапии кожи и/или появлении клинических симптомов острой энцефалопатии (мышечный гипертонус, опистотонус, лихорадка, «мозговой» крик) проведена операция заменного переливания крови — показатель адекватности реакции на жизнеугрожающее состояние. Соблюдение данных критериев позволяет обеспечить высокий стандарт неонатальной помощи, минимизировать риски и улучшить прогнозы для здоровья недоношенных новорожденных.

6. Заключение

Гипербилирубинемия остается одной из самых распространенных и клинически значимых проблем в неонатологии, особенно среди недоношенных новорожденных. Высокая частота этого состояния, сочетающаяся с повышенным риском нейротоксичности из-за незрелости организма, требует от медицинских специалистов бдительности, глубоких знаний и четкого следования алгоритмам диагностики и лечения.

Ключевыми звеньями в ведении таких пациентов являются своевременная диагностика, основанная на комплексной оценке клинических и лабораторных данных, и незамедлительное начало терапии. Основой лечения служит фототерапия, эффективность которой доказана многочисленными исследованиями. В случаях, когда консервативная терапия оказывается недостаточной и возникает угроза развития билирубиновой энцефалопатии, методом выбора становится операция заменного переливания крови.

Строгое соблюдение клинических рекомендаций, основанных на доказательной медицине, и применение стандартизированных критериев качества медицинской помощи являются залогом успешного лечения гипербилирубинемии, предотвращения тяжелых неврологических осложнений и сохранения здоровья и качества жизни самых уязвимых пациентов — недоношенных новорожденных.