Атипичный гемолитико-уремический синдром

Введение

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) представляет собой системное заболевание из группы тромботических микроангиопатий (ТМА), в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента. Данное состояние носит прогрессирующий характер и без адекватного лечения имеет неблагоприятный прогноз, приводя к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла и полиорганной недостаточности.

Ключевые цели терапии аГУС направлены на прерывание патогенетического каскада и сохранение функции органов. Они включают:

• Ингибирование неконтролируемой активации комплемента.
• Прекращение микроциркуляторного тромбообразования.
• Купирование клинико-лабораторных проявлений ТМА.
• Сохранение и улучшение функции пораженных органов, в частности предотвращение развития терминальной почечной недостаточности.
• Улучшение качества жизни пациентов.

1.0 Плазмотерапия

Плазмотерапия играет ключевую стратегическую роль в качестве терапии первой линии при подозрении на аГУС, до получения результатов дифференциальной диагностики, исключающей другие формы ТМА (в первую очередь, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру). Ее механизм действия является двойным: с одной стороны, она восполняет дефицит функционально активных регуляторных белков комплемента (например, факторов CFH и CFI), а с другой — позволяет элиминировать из кровотока патологические факторы, такие как аутоантитела к фактору H.

1.1 Методы и показания

Применяются два основных метода плазмотерапии: плазмообмен (ПО) и трансфузии свежезамороженной плазмы (СЗП). Плазмообмен является предпочтительным методом, поскольку он не только доставляет необходимые регуляторные белки, но и активно удаляет патологические факторы, минимизируя при этом риск объемной перегрузки. Трансфузии СЗП рассматриваются как альтернатива только в тех случаях, когда проведение ПО немедленно невозможно или технически недоступно.

• Абсолютным показанием к немедленному началу плазмотерапии является наличие у пациента клинико-лабораторных признаков ТМА, позволяющих предположить диагноз аГУС, в ожидании результатов дифференциальной диагностики, исключающей STEC-ГУС и ТТП.

1.2 Режимы проведения и критерии эффективности

Протокол плазмообмена (ПО)

• Объем замещения: 1,5 объема циркулирующей плазмы (ОЦП), что составляет примерно 60-75 мл/кг.

• Начальная частота: Ежедневно в течение первых 5 дней.

• Тактика при наличии ответа: При положительной динамике лечение продолжается по схеме урежения сеансов:5 сеансов в течение следующих 2 недель.

• 3 сеанса в неделю в течение еще 2 недель. Протокол трансфузий СЗП

• Рекомендованная доза: 25-30 мл/кг в сутки. Критерии эффективности плазмотерапии

Оценка ответа на плазмотерапию проводится после первых 5 сеансов ПО и основывается на следующих критериях:

1. Нормализация числа тромбоцитов (>150 000/мм³).
2. Прекращение гемолиза, подтвержденное нормализацией уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ).
3. Снижение уровня креатинина в сыворотке крови не менее чем на 25% от исходного значения.

1.3 Рефрактерность, плазмозависимость и особые случаи

• Рефрактерность к плазмотерапии — это отсутствие положительной динамики гематологических показателей (число тромбоцитов) и маркеров гемолиза (ЛДГ) после нескольких процедур полнообъемного ПО.
• Плазмозависимость — состояние, при котором гематологические показатели нормализуются на фоне лечения, но рецидивируют при урежении или прекращении сеансов ПО. Оба этих состояния являются абсолютным показанием к прекращению плазмотерапии и переходу на патогенетическую комплемент-блокирующую терапию.

Особый случай: аутоиммунный аГУС

У пациентов с подтвержденным наличием антител к фактору H (анти-CFH-антител) тактика лечения должна быть комбинированной. Она включает:

• Плазмообмен для элиминации аутоантител.
• Индукционную иммуносупрессивную терапию глюкокортикоидами и/или иммунодепрессантами, такими как ритуксимаб (внутривенно, в дозе 375 мг/м² 1 раз в неделю, 4 введения) или циклофосфамид (внутривенно 6 введений по 500 мг в течение 3 месяцев), для подавления продукции антител. Ограничения и недостаточная эффективность плазмотерапии у значительной части пациентов с аГУС обуславливают необходимость применения патогенетического лечения, направленного непосредственно на механизм заболевания.

2.0 Патогенетическая комплемент-блокирующая терапия

Комплемент-блокирующая терапия, основанная на применении препаратов экулизумаб и равулизумаб, является основным методом патогенетического лечения аГУС. Механизм действия этих препаратов заключается в высокоаффинном связывании с С5 компонентом комплемента, что блокирует его расщепление и предотвращает образование мембраноатакующего комплекса (С5b-9). Это прерывает терминальный каскад комплемента, прекращает микроциркуляторное тромбообразование и останавливает повреждение эндотелия.

2.1 Показания и препараты

Назначение экулизумаба или равулизумаба показано в следующих случаях:

• Подтвержденный диагноз аГУС.
• Неэффективность (рефрактерность) плазмотерапии или зависимость от нее. Терапия демонстрирует высокую эффективность как в отношении гематологических проявлений (нормализация числа тромбоцитов, прекращение гемолиза), так и в отношении почечной функции, способствуя ее восстановлению или улучшению и позволяя многим пациентам прекратить диализ.

2.2 Режимы дозирования

Дозирование препаратов проводится в два этапа: индукционный период и поддерживающая терапия. Для равулизумаба доза зависит от массы тела пациента.

2.3 Обязательная профилактика инфекций

Блокада терминального каскада комплемента повышает риск инфекций, вызываемых инкапсулированными бактериями, в первую очередь Neisseria meningitidis.

• Вакцинация: Всем пациентам обязательно проводится вакцинация против N. meningitidis (серогруппы A, C, W, Y) не позднее чем за 2 недели до начала терапии.
• Протокол при срочном начале лечения: Если начало терапии откладывать нельзя, применяется следующая схема:Одновременно с первой инфузией препарата начинается антибиотикопрофилактика (пенициллины широкого спектра, цефалоспорины III поколения или ципрофлоксацин).
• Одновременно проводится вакцинация.
• Антибиотикотерапия продолжается не менее 2 недель после вакцинации для формирования адекватного иммунного ответа.

2.4 Протокол отмены терапии и последующий мониторинг

Решение об отмене терапии может быть рассмотрено при соблюдении следующих условий:

• Отмена возможна не ранее чем через 3 месяца после достижения полной гематологической ремиссии и стабилизации функции почек.
• При принятии решения необходимо учитывать генетический профиль пациента. Пациенты с мутациями в генах CFH, CFI, CFB, C3 имеют высокий риск рецидива, и отмена терапии у них требует особой осторожности. Протокол мониторинга после отмены терапии

После прекращения лечения пациент должен находиться под строгим наблюдением для своевременного выявления рецидива.

1. Первый месяц: Контроль АД, общего анализа крови (с тромбоцитами и шизоцитами), уровня ЛДГ, креатинина и протеинурии 1 раз в неделю.
2. Со 2-го по 6-й месяц: Контроль тех же показателей 1 раз в месяц.
3. С 7-го месяца: Контроль каждые 2-3 месяца. Эффективное ведение пациента с аГУС требует не только патогенетического лечения, но и адекватной сопутствующей терапии, направленной на коррекцию осложнений.

3.0 Сопутствующая и поддерживающая терапия

Сопутствующая терапия является неотъемлемой частью комплексного лечения аГУС. Она направлена на коррекцию жизнеугрожающих состояний, контроль осложнений заболевания и устранение потенциальных триггерных факторов, способных активировать систему комплемента.

• Гемотрансфузионная поддержка Трансфузии концентрата тромбоцитов противопоказаны при отсутствии активных кровотечений, так как это может спровоцировать усиление тромбообразования и усугубить течение ТМА. Показанием к трансфузии эритроцитной массы является снижение уровня гемоглобина < 75 г/л.
• Антигипертензивная терапия Артериальная гипертония при аГУС часто носит ренин-зависимый характер из-за ишемии почечной ткани. Поэтому препаратами первой линии являются ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА). Их следует назначать, начиная с минимальных доз, даже при выраженном нарушении функции почек.
• Лечение острого повреждения почек (ОПП) Терапия ОПП, включая при необходимости заместительную почечную терапию, проводится в соответствии с действующими клиническими рекомендациями по лечению данного состояния.
• Устранение триггерных факторов Необходимо активно выявлять и устранять любые комплемент-активирующие состояния. В первую очередь это касается инфекций, которые являются наиболее частым триггером аГУС. Своевременная диагностика и адекватная антибактериальная терапия имеют критическое значение. Для пациентов, у которых, несмотря на лечение, развивается терминальная почечная недостаточность, следующим этапом является трансплантация почки.

4.0 Трансплантация почки

Трансплантация почки является методом выбора для пациентов с аГУС, достигших терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП 5 ст.). Однако ключевой проблемой остается высокий риск рецидива заболевания в почечном трансплантате, что требует особого подхода к ведению таких пациентов, включая оценку генетического риска и проведение профилактической терапии.

4.1 Показания и оценка риска рецидива

Показания к трансплантации:

• ХБП 5 стадии.

• Отсутствие активных экстраренальных проявлений ТМА.

• Период нахождения на диализе не менее 6 месяцев. Специфические противопоказания:

• Активные внепочечные проявления аГУС.

• Отсутствие возможности проведения профилактической комплемент-блокирующей терапии у пациентов из групп среднего и высокого риска. Классификация риска рецидива после трансплантации

4.2 Профилактика рецидива комплемент-блокирующими препаратами

Пациентам со средним и высоким риском рецидива показано профилактическое применение экулизумаба или равулизумаба. Профилактика значительно эффективнее, чем лечение уже развившегося рецидива.

Стандартная схема профилактического применения экулизумаба при трансплантации почки

Интенсифицированная схема профилактического применения экулизумаба при трансплантации почки

Примечание: Интенсифицированная схема применяется у пациентов с высоким риском рецидива или при наличии дополнительных комплемент-активирующих факторов в послеоперационном периоде.

Схема применения равулизумаба при трансплантации почки

Рекомендованная длительность профилактики зависит от группы риска: для пациентов с высоким риском терапия проводится пожизненно (в течение всего срока функционирования трансплантата), для пациентов со средним риском возможна попытка отмены через 1 год при отсутствии признаков рецидива.

4.3 Дополнительные меры профилактики и ведения

Перед трансплантацией обязательна вакцинация против менингококковой, пневмококковой и гемофильной инфекций.

Для снижения риска рецидива следует избегать:

• Использования органов от доноров «с расширенными критериями».
• Родственной трансплантации без полного генетического скрининга донора и реципиента на мутации, ассоциированные с аГУС.
• Поддержания высоких концентраций ингибиторов кальциневрина в крови после трансплантации.

4.4 Мониторинг и лечение рецидива в трансплантате

После трансплантации необходим тщательный лабораторный мониторинг (общий анализ крови, ЛДГ, креатинин) с частотой 1 раз в неделю в первый месяц, затем 1 раз в 2 недели до 4-го месяца, и далее 1 раз в месяц.

Признаками рецидива аГУС после отмены профилактической терапии служат: (1) любые два или повторно выявляющиеся изменения одного из следующих показателей: снижение числа тромбоцитов на 25% и более от исходного значения или максимального числа тромбоцитов во время лечения; увеличение концентрации креатинина сыворотки на 25% и более по сравнению с исходным значением или минимальным уровнем во время терапии; или увеличение сывороточной активности ЛДГ на 25% и более по сравнению с исходным или минимальным значением во время терапии, или (2) любой из следующих симптомов: изменение психики, судороги, стенокардия, одышка, тромбоз.

Терапией первой линии при рецидиве аГУС в трансплантате является немедленное возобновление или начало лечения экулизумабом или равулизумабом.

Особого подхода требует лечение аГУС, развившегося у беременных женщин.

5.0 Лечение аГУС, ассоциированного с беременностью (Б-ГУС)

аГУС, ассоциированный с беременностью (Б-ГУС), является истинной комплемент-опосредованной ТМА, триггером которой выступает беременность. Это состояние характеризуется агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом как для матери, так и для плода, что требует экстренных и решительных лечебных мероприятий.

Алгоритм лечения Б-ГУС:

1. Шаг 1: Первая линия терапии. В течение 24 часов после родоразрешения или прерывания беременности необходимо начать плазмотерапию, предпочтительно в режиме плазмообмена (ПО).
2. Шаг 2: Вторая линия терапии. При неэффективности плазмотерапии, проводимой в течение не менее 3 дней подряд, показан немедленный переход на комплемент-блокирующую терапию экулизумабом или равулизумабом. Раннее начало патогенетической терапии значительно улучшает почечный прогноз.
3. Шаг 3: Антибактериальная терапия. При клиническом подозрении на инфекционные осложнения (например, после кесарева сечения) необходимо своевременно назначить антибактериальные препараты широкого спектра для профилактики и лечения сепсиса. Если аГУС развивается непосредственно во время беременности, для достижения полной блокады комплемента могут потребоваться более высокие дозы экулизумаба и/или сокращение интервалов между введениями из-за физиологических изменений в организме матери.

Важно отметить, что при подозрении на сепсис как триггер или осложнение Б-ГУС, комплемент-блокирующую терапию следует назначать только после купирования проявлений инфекции с помощью антибактериальных препаратов. Преждевременная блокада комплемента может привести к генерализации инфекционного процесса и летальному исходу.

Эффективность любого вида терапии требует адекватного мониторинга.

6.0 Мониторинг эффективности комплемент-блокирующей терапии

Основным критерием эффективности комплемент-блокирующей терапии является клинический ответ: нормализация гематологических показателей (число тромбоцитов, ЛДГ) и улучшение/стабилизация функции почек. Рутинный лабораторный мониторинг степени блокады комплемента в ходе лечения не рекомендуется, так как у подавляющего большинства пациентов полная блокада достигается уже после первой инфузии.

Определение общей гемолитической активности комплемента (СН50) показано только в одном случае: при отсутствии положительной динамики гематологических показателей в период индукционной терапии.

Показатель СН50 > 10% свидетельствует о неполной блокаде комплемента. Возможными (хотя и редкими) причинами этого могут быть:

• Недостаточность дозы препарата (особенно у пациентов с большой массой тела).
• Экскреция препарата с мочой при массивной протеинурии.
• Наличие редкого генетического варианта С5 компонента комплемента, который препятствует связыванию препарата.
• Появление антител к препарату.