Апластическая анемия

Введение

Апластическая анемия (АА) — это редкое, но жизнеугрожающее заболевание системы крови у детей, которое характеризуется панцитопенией (дефицитом всех видов клеток крови) и аплазией костного мозга. В основе патогенеза этого состояния лежит аутоиммунная агрессия, направленная против гемопоэтических клеток-предшественниц, что приводит к подавлению их пролиферации и стимуляции апоптоза. Цель данного бюллетеня — предоставить практикующим гематологам и педиатрам систематизированный обзор актуальных клинических рекомендаций (2024 г.) для оптимизации диагностики и выбора лечебной тактики у педиатрических пациентов.

Ключевыми направлениями современной терапии являются аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) и комбинированная иммуносупрессивная терапия (ИСТ). Выбор между этими стратегиями является ключевым решением, которое в первую очередь зависит от наличия HLA-совместимого родственного донора, что будет подробно рассмотрено в настоящем документе.

1. Ключевые аспекты классификации и клинической картины

Точная классификация апластической анемии по этиологии и степени тяжести является фундаментальным шагом, определяющим прогноз и выбор терапевтической стратегии. Своевременное распознавание клинических проявлений, в свою очередь, критически важно для ранней диагностики и незамедлительного начала лечения, что напрямую влияет на исход заболевания.

Приобретенная апластическая анемия классифицируется на следующие подтипы:

Идиопатическая АА: Наиболее частая форма, при которой установить точную причину заболевания не удается.
Вторичные АА: Развиваются вследствие воздействия установленных факторов, таких как:«Серонегативные» гепатиты
Вирусные инфекции (вирус Эпштейна-Барр и др.)
Лекарственные препараты и химические токсины
Ионизирующая радиация
Иммунопатологические состояния
Беременность Критерии тяжести приобретенной АА являются основным фактором при выборе тактики лечения. При определении тяжести АА необходимо учитывать данные не менее трех анализов крови, взятых в течение не менее двух недель, для предотвращения неверной классификации на основе единичного показателя.

Степень тяжести	Критерии клеточности костного мозга	Показатели периферической крови (необходимо наличие ≥2 из 3)
Сверхтяжелая	Клеточность <25% от возрастной нормы (или 25-50% при содержании миелоидных элементов <30%)	• Нейтрофилы <0,2 х10⁹/л<br>• Тромбоциты <20 х10⁹/л<br>• Ретикулоциты (корригированный подсчет) <1%
Тяжелая	Клеточность <25% от возрастной нормы (или 25-50% при содержании миелоидных элементов <30%)	• Нейтрофилы >0,2 х10⁹/л, но <0,5 х10⁹/л<br>• Тромбоциты <20 х10⁹/л<br>• Ретикулоциты (корригированный подсчет) <1%
Нетяжелая	Панцитопения с гипоклеточным костным мозгом, не соответствующая критериям тяжелой/сверхтяжелой АА.	—

Клинические проявления АА обусловлены дефицитом соответствующих клеток крови и группируются в следующие синдромы:

Анемический синдром: Проявляется слабостью, повышенной утомляемостью, бледностью кожных покровов и снижением толерантности к физическим нагрузкам.
Геморрагический синдром: Возникает из-за тромбоцитопении и характеризуется появлением петехий, синяков, а также кровотечениями из носа и десен.
Инфекционные осложнения (вследствие нейтропении): Глубокий дефицит нейтрофилов приводит к высокому риску тяжелых бактериальных и грибковых инфекций, таких как стоматиты, синуситы, пневмонии и энтероколит. После выявления характерных клинических признаков и отклонений в анализе крови следует незамедлительно перейти к углубленной диагностике для подтверждения диагноза и исключения других заболеваний со схожей картиной.

2. Алгоритм диагностики и дифференциальной диагностики

Диагностика апластической анемии — это процесс исключения, требующий комплексного подхода для верификации диагноза, определения его тяжести и, что крайне важно у детей, исключения врожденных синдромов костномозговой недостаточности (ВСКМН) и миелодиспластического синдрома (МДС).

Для постановки диагноза АА необходимо наличие следующих обязательных критериев:

Панцитопения в периферической крови.
Аплазия костного мозга (клеточность <25% от возрастной нормы) по данным трепанобиопсии подвздошной кости.
Отсутствие признаков других заболеваний: гепатоспленомегалии, лейкемических клеток в костном мозге, признаков фиброза костного мозга.
Исключение конституциональных аплазий, в первую очередь, анемии Фанкони, которая требует принципиально иных подходов к лечению. Алгоритм обследования можно представить в виде следующих этапов:

Этап диагностики	Ключевые исследования и их цель
Первичная оценка	• Сбор анамнеза: Включая семейный анамнез для выявления наследственной предрасположенности и уточнения наличия сиблингов (родных братьев/сестер).<br>• Физикальный осмотр: Поиск стигм ВСКМН (аномалии строения, пигментация кожи, дистрофия ногтей).<br>• Общий анализ крови: Выполняется не менее 3 раз в течение 2 недель для точного определения степени тяжести АА.
Верификация диагноза	• Трепанобиопсия и аспирация костного мозга:<br> - Гистология: Оценка клеточности костного мозга (золотой стандарт).<br> - Цитология (миелограмма): Исключение бластных клеток.<br> - Цитогенетика и FISH-исследование: Исключение МДС, особенно моносомии 7.
Дифференциальная диагностика	• Анемия Фанкони: ДЭБ-тест (проба с диэпоксибутаном) является обязательным компонентом диагностики для исключения анемии Фанкони у всех педиатрических пациентов.<br>• Другие ВСКМН/МДС-предрасположенность: Молекулярно-генетическое исследование (NGS-панели) при наличии показаний (семейный анамнез, медленное прогрессирование цитопении).<br>• ПНГ: Определение ПНГ-клона методом проточной цитометрии в дебюте заболевания и далее в динамике для оценки клональной эволюции.
Подготовка к терапии	• HLA-типирование: Выполняется незамедлительно после установления диагноза для пациента и его сиблингов с целью поиска потенциального родственного донора.<br>• Скрининг на инфекции: Определение маркеров вирусов гепатитов В и С, ВИЧ, цитомегаловируса (ЦМВ), вируса Эпштейна-Барр (ЭБВ) и других.

После установления диагноза тяжелой или сверхтяжелой АА и проведения HLA-типирования необходимо немедленно определить стратегию лечения.

3. Современные стратегии патогенетической терапии

Выбор первой линии терапии АА у детей является ключевым решением, которое зависит от одного основного фактора: наличия HLA-совместимого родственного донора. Два основных терапевтических подхода — алло-ТГСК и ИСТ — являются взаимодополняющими стратегиями, направленными на восстановление нормального кроветворения.

3.1. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) — терапия выбора при наличии донора

Алло-ТГСК от HLA-геноидентичного сиблинга является методом выбора первой линии для всех детей с тяжелой и сверхтяжелой АА. Этот подход позволяет достичь полного излечения и имеет наилучшие показатели долгосрочной выживаемости.

Ключевые аспекты трансплантации:

Источник клеток: Костный мозг является предпочтительным источником гемопоэтических стволовых клеток. Использование периферических стволовых клеток возможно при отказе донора или его законных представителей, а также при значительном превышении массы тела реципиента над массой тела донора.
Неродственные и гаплоидентичные доноры: Трансплантация от альтернативных доноров (неродственного или частично совместимого родственного) рассматривается в качестве терапии второй линии для пациентов с рефрактерностью к ИСТ.

3.2. Комбинированная иммуносупрессивная терапия (ИСТ) — стандарт при отсутствии донора

Для пациентов, не имеющих HLA-совместимого сиблинга, терапией первой линии является комбинированная ИСТ. Современный стандартный протокол включает три компонента, направленных на подавление аутоиммунной агрессии и стимуляцию остаточного гемопоэза.

Компонент терапии	Препарат и дозировка	Механизм действия и клиническая цель
Иммуносупрессия	Лошадиный антитимоцитарный глобулин (АТГ) в дозе 40 мг/кг/сутки в течение 4 дней.	Основной компонент, направленный на подавление Т-лимфоцитов, атакующих стволовые клетки крови.
Поддерживающая терапия	Циклоспорин (ЦсА) с целевой концентрацией в крови 150-300 нг/мл. Длительность приема — не менее 18 месяцев.	Предотвращает реактивацию иммунной системы и поддерживает гематологический ответ.
Стимуляция гемопоэза	Элтромбопаг (агонист рецепторов тромбопоэтина).	Добавление препарата к стандартной ИСТ с первого дня достоверно повышает частоту и глубину ответа (Уровень убедительности рекомендаций А).

Важные сопроводительные аспекты при проведении ИСТ:

Профилактика инфекций: Обязательна противогрибковая профилактика до восстановления уровня гранулоцитов >0,5х10⁹/л.
Использование Г-КСФ: Рутинное применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов не рекомендуется, но возможно при тяжелых, неконтролируемых инфекциях для кратковременного повышения уровня нейтрофилов. Выбор между алло-ТГСК и ИСТ является начальным этапом, а дальнейшая тактика зависит от ответа на терапию, что требует понимания подходов к лечению рефрактерных форм заболевания.

4. Тактика при рефрактерных формах и рецидивах АА

Отсутствие ответа на первую линию ИСТ (рефрактерная АА) или возобновление цитопении после первоначального ответа (рецидив) требуют смены терапевтической тактики. Стратегии второй линии включают интенсификацию ИСТ или переход к трансплантационным технологиям.

Терапевтические опции для рефрактерной АА предполагают следующую последовательность действий:

Повторный курс ИСТ: Рекомендуется проведение второго курса терапии лошадиным АТГ через 3-6 месяцев после первого при отсутствии эффекта.
Добавление Элтромбопага: Если препарат не использовался в первой линии, его назначение рекомендуется в качестве монотерапии или в сочетании со вторым курсом АТГ для стимуляции гемопоэза.
Трансплантация от альтернативного донора: При рефрактерности к двум курсам ИСТ показана консультация в трансплантационном центре для рассмотрения вопроса о проведении алло-ТГСК от неродственного или гаплоидентичного (частично совместимого родственного) донора. Тактика при рецидиве АА и "циклоспориновой зависимости":

"Циклоспориновая зависимость": При усугублении цитопении на фоне снижения дозы ЦсА рекомендовано возобновление терапии в прежней эффективной дозе.
Поздний рецидив: Пациентам, у которых после достижения ответа и отмены терапии вновь развилась цитопения, рекомендуется проведение повторного курса ИСТ (лошадиный АТГ). Эффективность любой патогенетической терапии напрямую зависит от качества сопроводительного лечения, направленного на предотвращение и купирование жизнеугрожающих осложнений.

5. Принципы сопроводительной терапии и ведение осложнений

Сопроводительная терапия является краеугольным камнем ведения пациентов с АА, обеспечивая их выживаемость в период глубокой цитопении до момента восстановления гемопоэза. Основное внимание уделяется двум направлениям: гемотрансфузионной поддержке и управлению инфекционными осложнениями.

5.1. Гемотрансфузионная поддержка

Трансфузии эритроцитов: Следует использовать эритроцитную массу, очищенную от лейкоцитов и тромбоцитов (лейкоредуцированную), с обязательным учетом фенотипа эритроцитов донора и реципиента для минимизации аллоиммунизации.
Трансфузии тромбоцитов: Рекомендуется использовать тромбоконцентрат, полученный от одного донора (аферезный), для снижения риска рефрактерности к трансфузиям. Расчет дозы: 1 доза тромбоконцентрата (0,5-0,7х10¹¹ тромбоцитов) на 10 кг массы пациента.
Хелаторная терапия: При подтвержденной посттрансфузионной перегрузке железом (по данным МРТ или уровня ферритина) показано назначение препаратов, связывающих железо, таких как деферазирокс.

5.2. Управление инфекционными осложнениями (Фебрильная нейтропения)

Фебрильная нейтропения (ФН) — повышение температуры тела на фоне низкого числа нейтрофилов — является наиболее частым и опасным осложнением АА. При развитии фебрильной нейтропении требуется незамедлительное выполнение следующего алгоритма действий, так как промедление напрямую угрожает жизни пациента:

Неотложное начало терапии: Эмпирическая антибактериальная терапия широкого спектра, активная против синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa), должна быть начата в течение 60 минут после фиксации лихорадки.
Диагностика: Обязателен забор крови на стерильность (гемокультура) из центрального венозного катетера и периферической вены до введения первой дозы антибиотиков.
Выбор стартового антибиотика: Зависит от тяжести состояния пациента и локальных данных по микробной резистентности. Препаратами выбора могут быть цефалоспорины 3-4 поколения или пиперациллин/тазобактам. Назначение карбапенемов в первой линии обосновано при тяжелых инфекциях или сепсисе.
Эскалация терапии: При сохранении лихорадки в течение 96-120 часов без установленного инфекционного очага рекомендовано начало эмпирической противогрибковой терапии. Препараты выбора для лечения инвазивных микозов:

Тип инфекции	Препараты первой линии	Альтернатива/Терапия спасения
Кандидемия/Инвазивный кандидоз	Эхинокандины (каспофунгин, микафунгин), Липосомальный Амфотерицин В	Вориконазол
Инвазивный аспергиллез	Вориконазол (с мониторингом концентрации)	Липосомальный Амфотерицин В, Изавуконазол
Инвазивный мукормикоз	Липосомальный Амфотерицин В (высокие дозы)	Изавуконазол, Комбинированная терапия, Хирургическое вмешательство

После завершения интенсивной фазы лечения ключевую роль играет долгосрочное наблюдение для контроля ответа и своевременного выявления поздних осложнений.

6. Диспансерное наблюдение и прогноз

Пожизненное диспансерное наблюдение за пациентами, перенесшими АА, имеет стратегическую важность. Его цель — не только мониторинг стабильности гематологического ответа, но и раннее выявление рецидивов и вторичных клональных заболеваний, таких как пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ), миелодиспластический синдром (МДС) и острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), которые являются специфическими рисками для этой группы пациентов.

План диспансерного наблюдения включает:

Частота визитов: Не реже 1 раза в 3 месяца в течение первого года после завершения лечения, далее — не реже 1 раза в год.
**Обязательные исследования:**Осмотр гематолога, сбор жалоб и анамнеза.
Общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы.Ежегодный скрининг на клональную эволюцию:
Анализ размера ПНГ-клона в периферической крови методом проточной цитометрии.
Цитологическое и цитогенетическое исследование аспирата костного мозга. Хотя терапевтический арсенал для лечения апластической анемии у детей значительно расширился, долгосрочный успех зависит не только от первоначального выбора терапии, но и от неукоснительного соблюдения протоколов и бдительного, пожизненного мониторинга на предмет клональной эволюции. Этот стратегический подход является безальтернативным для обеспечения оптимальных исходов в данной уязвимой популяции пациентов.