Аниридия врожденная

1.0 Введение: Этиология, патогенез и эпидемиология врожденной аниридии

Врожденная аниридия (ВА) представляет собой редкое и сложное генетическое заболевание, которое внешне проявляется полной или частичной гипоплазией радужной оболочки, но по своей сути затрагивает практически все структуры глаза. Этот панокулярный характер поражения определяет тяжесть клинической картины и значительные трудности в ведении пациентов. Для практикующего офтальмолога понимание этиологии, патогенеза и многообразия проявлений ВА является основой для выработки адекватной лечебной тактики, которая требует междисциплинарного подхода с целью максимального сохранения зрительных функций на протяжении всей жизни пациента.

1.1 Этиология и генетические основы

В основе этиологии ВА лежат мутации в генах, отвечающих за правильное развитие глаза. Ключевые генетические причины заболевания включают:

• Мутации гена PAX6, которые являются причиной ВА в 90% случаев. Это могут быть как точковые мутации, так и крупные хромосомные перестройки в регионе 11p13, затрагивающие этот ген.
• Мутации в других генах, ассоциированные с формированием ВА, встречаются значительно реже и включают PITX2, FOXC1, FOXE3, CYP1B1, PITX3, PXDN.

1.2 Патогенез и классификация

Генетическая гетерогенность, как локусная (мутации в разных генах), так и аллельная (разные типы мутаций в одном гене), обуславливает широкий спектр клинических проявлений ВА, от легкой гипоплазии радужки до тяжелых панокулярных поражений. Для систематизации этих проявлений ВА целесообразно разделить на две основные группы.

• **Изолированная (несиндромальная) ВА:**Составляет 75% всех случаев и характеризуется вовлечением в патологический процесс только зрительного анализатора.
• **Формы:**AN1: Ассоциирована с мутациями в гене PAX6.
• AN2: Ассоциирована с геном ELP4.
• AN3: Ассоциирована с геном TRIM44.Синдромальная ВА:
• Составляет 25% случаев, при которых аниридия является одним из симптомов наследственного синдрома с полиорганным поражением.
• **Ключевые синдромы:**Спектр WAGR (OMIM #194072): Акроним расшифровывается как Wilms' tumor (опухоль Вильмса), Aniridia (аниридия), Genitourinary anomalies (урогенитальные нарушения) и Retardation (задержка психомоторного развития). Генетической причиной является делеция в регионе 11p13, затрагивающая одновременно гены PAX6 и WT1.
• Синдром Гиллеспи (OMIM #206700): Характеризуется триадой симптомов: частичная гипоплазия радужки, умственное отставание и мозжечковая атаксия. Заболевание ассоциировано с мутациями в гене ITPR1.

1.3 Эпидемиология и кодирование по МКБ-10

Распространенность врожденной аниридии, по данным различных исследований, варьирует от 1:50000 до 1:100000 новорожденных. Соотношение семейных (наследуемых) и спорадических (единичных) случаев также различается и составляет от 2:1 до 1:2.

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) врожденная аниридия кодируется следующим образом:

• Q13.1 – Отсутствие радужки. Понимание этиологических и патогенетических основ заболевания является фундаментом для правильной интерпретации его многообразной клинической картины, что будет подробно рассмотрено в следующем разделе.

2.0 Клиническая картина: Системный анализ панокулярных проявлений ВА

Панокулярный характер врожденной аниридии означает, что патологический процесс не ограничивается только радужной оболочкой. Напротив, в него вовлекаются практически все структуры глаза, что и определяет тяжесть течения заболевания и долгосрочный прогноз для зрения. Наиболее значимые клинические проявления затрагивают как передний, так и задний отрезки глаза.

2.1 Поражение переднего отрезка глаза

Аниридийная кератопатия (АК)

Аниридийная кератопатия является одним из самых частых (80-90%) и тяжелых осложнений ВА, приводящих к значительному снижению зрения. В основе ее патогенеза лежит первичная недостаточность лимбальных стволовых клеток (НЛСК), которая ведет к нарушению регенерации эпителия роговицы, ее помутнению, васкуляризации и фиброзу. Процесс развивается постадийно, прогрессируя от периферии к центру.

Классификация стадий аниридийной кератопатии (по Eden)

Изменения радужной оболочки

Объем дефекта радужки может сильно варьировать, что определяет внешнюю картину заболевания.

• Полное отсутствие: При биомикроскопии радужка не видна, однако при гониоскопии всегда определяются ее рудименты.
• Частичное отсутствие: Сохраняются участки гипопластичной радужной ткани.
• Атипичная колобома: Локализованный дефект радужки.
• Эктропион: Выворот пигментного листка радужки.

Катаракта

Помутнения хрусталика развиваются у 50-85% пациентов с ВА. В детском возрасте наиболее часто встречаются врожденные формы, такие как передняя и задняя полярные катаракты, которые часто не прогрессируют. Из-за слабости связочного аппарата (цинновых связок) также возможен подвывих хрусталика.

2.2 Глаукома при ВА

Глаукома является наиболее частым сопутствующим проявлением ВА, манифестирующим, как правило, в детском и подростковом возрасте. Патогенез аниридийной глаукомы обусловлен несколькими механизмами:

• Гониодисгенез: Врожденные аномалии развития угла передней камеры (УПК) и дренажной системы глаза.
• Закрытие УПК: Прогрессирующее закрытие угла рудиментарной тканью радужки.
• Дефективность трабекулярной сети: Нарушение структуры самой трабекулы, что затрудняет отток внутриглазной жидкости.

2.3 Поражение заднего отрезка глаза

Гипоплазия фовеа и диска зрительного нерва (ДЗН)

• Гипоплазия фовеа: Недоразвитие центральной зоны сетчатки (макулы) является основной причиной врожденного снижения остроты зрения (часто до 0.1) и нистагма. Частота этого проявления колеблется от 50% до 84%.
• Гипоплазия ДЗН: Недоразвитие диска зрительного нерва встречается реже, у 10,7-23% пациентов.
• Задержка зрительного развития (DVM): У трети детей с ВА наблюдается замедление развития способности к фиксации взора в первые три месяца жизни. Многообразие и тяжесть клинических проявлений ВA диктуют необходимость применения широкого спектра диагностических методов для точной и всесторонней оценки состояния глаз каждого пациента, что является залогом правильного выбора лечебной тактики.

3.0 Комплексная диагностика врожденной аниридии

Постановка диагноза ВА, а также определение тактики долгосрочного ведения пациента требуют комплексного подхода. Он основывается на тщательном сборе анамнеза, обязательном молекулярно-генетическом тестировании для подтверждения диагноза и прогнозирования рисков, а также на применении высокоинформативных инструментальных методов исследования для оценки состояния всех структур глаза.

3.1 Сбор анамнеза и консультации смежных специалистов

Тщательный сбор анамнестических данных и жалоб является первым шагом в диагностике. Учитывая системный характер синдромальных форм ВА, для исключения соматической патологии необходимы консультации следующих специалистов:

• Врач-педиатр
• Врач-невролог
• Врач-детский кардиолог
• Врач-генетик

3.2 Молекулярно-генетическая диагностика

Молекулярно-генетическое исследование является обязательным этапом для подтверждения диагноза и определения генетического варианта заболевания, что имеет прогностическое значение. Обследование проводится в два этапа. 1-й этап: Анализ MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification).

• Цель: Выявление крупных делеций (потерь участков хромосомы) в локусе 11p13.
• Клиническое значение: Если обнаружена делеция, затрагивающая не только ген PAX6, но и соседний ген WT1, ставится предположительный диагноз спектра WAGR. Такой пациент нуждается в постоянном наблюдении у детского онколога до 8 лет из-за высокого риска развития опухоли Вильмса.2-й этап: Прямое секвенирование по Сэнгеру гена PAX6.
• Цель: Выявление точковых мутаций в гене PAX6.
• Показания: Проводится в случае, если на первом этапе крупных делеций не обнаружено.

3.3 Инструментальные методы исследования

Для полной оценки панокулярных проявлений ВА используется широкий спектр инструментальных методов, каждый из которых предоставляет уникальную информацию для клинического анализа.

Оценка переднего отрезка

• Биомикроскопия: Позволяет оценить состояние роговицы (стадия АК, наличие отека), глубину передней камеры, визуализировать остатки радужки и помутнения в хрусталике.
• Гониоскопия: Ключевой метод для визуализации рудиментарной ткани радужки, оценки степени гониодисгенеза и состояния структур угла передней камеры (УПК).
• ОКТ переднего отрезка: Дает возможность объективно оценить толщину роговицы, глубину ее помутнений и визуализировать структуры УПК, особенно при непрозрачных средах.
• УЗИ (А-скан, B-скан, УЗ-биомикроскопия): Применяется для биометрии (измерения размеров глаза) и оценки внутренних структур при помутнении роговицы или хрусталика.

Оценка глаукомного процесса

• Офтальмотонометрия: Измерение внутриглазного давления (ВГД) с помощью различных методов (по Маклакову, бесконтактные, рикошетные). Важно учитывать толщину роговицы, которая влияет на точность измерений, и асимметрию показателей между глазами.
• Периметрия (статическая, компьютерная): Исследование полей зрения, которое имеет решающее значение для диагностики, определения стадии и мониторинга динамики глаукомы у детей старшего возраста.

Оценка заднего отрезка

• Офтальмоскопия: Осмотр глазного дна дает начальную качественную оценку состояния ДЗН и сетчатки, позволяя выявить как гипоплазию, так и признаки глаукомной оптической нейропатии. Оцениваются ключевые параметры ДЗН: цвет, размер, форма, состояние нейроретинального пояска (НРП) и соотношение экскавации к диску (Э/Д). Для глаукомы характерно прогрессирующее истончение НРП, особенно в верхнем и нижнем секторах, и увеличение экскавации. Также оцениваются рефлексы макулярной зоны для выявления гипоплазии и состояние пигментации периферии.
• ОКТ сетчатки и ДЗН: В то время как офтальмоскопия дает качественную картину, ОКТ предоставляет объективные количественные данные, что позволяет с высокой точностью отслеживать прогрессирование заболевания и оценивать эффективность терапии. Сглаженность макулярного контура является объективным подтверждением гипоплазии фовеа, что напрямую коррелирует с врожденным нистагмом и низкой остротой зрения. В свою очередь, прогрессирующее истончение слоя нервных волокон и ганглиозных клеток является самым ранним и чувствительным маркером развития глаукомной оптической нейропатии, часто опережая изменения в полях зрения.

Функциональные исследования

• Электрофизиологические исследования (ЭФИ: ЭРГ, ЗВП): Незаменимы для объективной оценки функции сетчатки и зрительного нерва, особенно у маленьких детей, когда визометрия невозможна, или при помутнении оптических сред. При развитии глаукомы наблюдается характерное снижение амплитуды и удлинение латентности показателей, что отражает нарушение проводимости по аксонам ганглиозных клеток. Результаты комплексной диагностики напрямую определяют выбор индивидуализированной лечебной тактики для каждого пациента.

4.0 Лечебная тактика и ведение пациентов с ВА

Лечение врожденной аниридии носит многокомпонентный характер и направлено не на устранение первопричины, а на коррекцию и профилактику тяжелых сопутствующих состояний, таких как кератопатия, глаукома и катаракта. Основная цель терапии — максимально возможное сохранение зрительных функций и улучшение качества жизни пациента.

4.1 Консервативное лечение

Профилактика и лечение аниридийной кератопатии (АК)

Основной задачей является защита и увлажнение поверхности глаза для замедления прогрессирования кератопатии. Рекомендуется назначение препаратов искусственной слезы (по Анатомо-терапевтическо-химической классификации, АТХ: S01XA20) и геля декспантенол (АТХ: S01XA12).

• **Основные принципы терапии:**Начало лечения с самого раннего возраста.
• Использование препаратов без консервантов, чтобы избежать дополнительного токсического воздействия на роговицу.
• Ограничение количества одновременно применяемых препаратов (не более трех) для минимизации нагрузки на глазную поверхность.

Медикаментозная гипотензивная терапия

При развитии глаукомы медикаментозное лечение является временной мерой перед хирургическим вмешательством или дополнением к нему при недостаточном эффекте операции. Выбор препарата зависит от возраста ребенка.

Основные группы препаратов для лечения глаукомы у детей

Алгоритм назначения предполагает использование ингибиторов карбоангидразы и бета-адреноблокаторов в качестве препаратов первой линии.

Нейротрофическое лечение

Проводится с целью сохранения зрительных функций после хирургического лечения глаукомы и включает курсы препаратов, улучшающих микроциркуляцию и метаболизм в тканях глаза. Рекомендуемая периодичность — 1-2 раза в год.

4.2 Хирургическое лечение

Хирургия глаукомы

Хирургическое лечение является основным методом контроля ВГД при аниридийной глаукоме. Существует два целевых направления вмешательств: Операции, улучшающие отток ВГЖ:

• К этой группе относятся гониотомия, трабекулотомия и синустрабекулэктомия (СТЭ). Именно СТЭ показывает наиболее стабильный гипотензивный эффект.
• В сложных случаях возможно использование дренажных устройств (клапанов), создающих искусственный путь оттока.Операции, снижающие продукцию ВГЖ:
• Диод-лазерная транссклеральная циклокоагуляция (ДЛ-ТСЦК) — метод выбора при неэффективности фильтрующих операций или на глазах с выраженной АК. Лазерное воздействие на цилиарное тело снижает продукцию внутриглазной жидкости. Проведение фильтрующих операций, таких как СТЭ, на глазах с выраженной кератопатией сопряжено с высоким риском травматизации лимбальной зоны и усугубления НЛСК. В таких случаях менее инвазивная ДЛ-ТСЦК становится методом выбора, поскольку она позволяет снизить ВГД, не затрагивая скомпрометированную поверхность глаза.
• Существует более щадящий микроимпульсный вариант этой процедуры, который минимизирует повреждение тканей.

Хирургия катаракты

Показанием к операции является наличие оптически значимых помутнений хрусталика, препятствующих развитию зрения. Непрогрессирующие полярные катаракты часто не требуют раннего вмешательства.

• **Основные сложности хирургии катаракты при ВА:**Трудности в точном расчете силы интраокулярной линзы (ИОЛ).
• Высокий риск обострения аниридийной кератопатии после операции.
• Слабость капсульного мешка хрусталика, что усложняет фиксацию ИОЛ. Современная техника операции (факоаспирация) включает использование туннельных разрезов, защитных вискоэластиков, формирование капсулорексиса малого диаметра и имплантацию гибких ИОЛ в капсульный мешок.

4.3 Управление интра- и послеоперационными осложнениями

Хирургические вмешательства у пациентов с ВА сопряжены с высоким риском осложнений, таких как прогрессирование АК, избыточное рубцевание в зоне операции и цилиохориоидальная отслойка (ЦХО).

Специфическим осложнением является аниридийный фиброзный синдром (АФС) — фиброзный рубцовый процесс невоспалительного генеза, который может развиться после операции и ассоциирован с тяжелой гипотонией и риском субатрофии (фтизиса) глаза. Профилактика и лечение осложнений включают применение кортикостероидов, своевременную ревизию фильтрационной подушечки и лазерный синехиолизис.

Успешное хирургическое лечение требует тщательного и долгосрочного наблюдения, а также последующей реабилитации для поддержания достигнутых результатов.

5.0 Долгосрочное ведение, реабилитация и профилактика

Ведение пациентов с врожденной аниридией — это пожизненный процесс, который не заканчивается после постановки диагноза или проведения операции. Он требует регулярного диспансерного наблюдения для своевременного выявления и лечения осложнений, адекватной зрительной реабилитации и медико-генетического консультирования для планирования семьи.

5.1 Диспансерное наблюдение

Пациенты с ВА должны находиться на диспансерном учете у офтальмолога с рекомендуемой частотой осмотров 1 раз в 3-6 месяцев. Регулярный контроль позволяет отслеживать динамику заболевания и вовремя принимать лечебные меры.

• **Обязательный комплекс обследований в рамках диспансерного наблюдения включает:**Визометрия (определение остроты зрения)
• Рефрактометрия (определение рефракции)
• Офтальмотонометрия (измерение ВГД)
• Биомикроскопия (осмотр переднего отрезка)
• Офтальмоскопия (осмотр глазного дна)
• УЗИ глаза (биометрия и оценка структур)
• Периметрия (оценка полей зрения у детей старшего возраста)
• ОКТ и ЭФИ по показаниям.

5.2 Медицинская реабилитация

Целью реабилитации является максимальная адаптация пациента к жизни с низким зрением.

• **Оптическая коррекция:**Подбор очковой коррекции является обязательным. Очки должны иметь 100% УФ-фильтры (UVA и UVB) для защиты сетчатки от вредного излучения.
• Рекомендуется иметь две пары очков: одну с легким затемнением (около 20%) для помещений и пасмурной погоды, другую — с максимальным затемнением (до 80%) для яркого солнца. Альтернативой могут служить фотохромные линзы.Средства для слабовидящих:
• При снижении остроты зрения до 0.1 и менее подбираются специальные средства реабилитации, такие как электронные и оптические видеоувеличители, монокуляры и другие приспособления.

5.3 Профилактика и медико-генетическое консультирование

Консультирование семей, в которых есть случаи ВА, имеет решающее значение для профилактики и планирования будущего.

• **Цели медико-генетического консультирования:**Клиническое обследование всех членов семьи для выявления стертых форм заболевания.
• Проведение молекулярно-генетической диагностики для подтверждения носительства мутации.
• Расчет генетического риска для будущего потомства.
• Информирование семьи о возможностях пренатальной диагностики и планирования беременности. Комплексный подход, включающий пожизненное наблюдение и реабилитацию, позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов с этим тяжелым заболеванием.

6.0 Организация помощи и критерии оценки ее качества

Эффективность ведения пациентов с врожденной аниридией напрямую зависит от четко выстроенной системы оказания медицинской помощи, правильной маршрутизации и использования стандартизированных критериев для оценки качества лечебно-диагностических мероприятий.

6.1 Маршрутизация пациентов

При подозрении на ВА врач-педиатр направляет ребенка на консультацию к врачу-офтальмологу. При необходимости проведения диагностики под наркозом или планировании хирургического лечения пациент госпитализируется в специализированное детское офтальмологическое отделение. После завершения стационарного этапа лечения ребенок возвращается под диспансерное наблюдение врача-офтальмолога в поликлинике по месту жительства.

6.2 Гено-фенотипические корреляции

Понимание связи между конкретным типом генетической мутации (генотипом) и клиническими проявлениями (фенотипом) помогает прогнозировать течение заболевания и связанные с ним риски.

• Делеции 3′-цис-регуляторной области гена PAX6, не затрагивающие кодирующую последовательность, связаны с более мягким фенотипом (реже встречаются кератопатия и гипоплазия фовеа). Однако риск развития глаукомы у таких пациентов остается высоким.
• Делеция, затрагивающая ген WT1 (характерная для спектра WAGR), повышает риск развития нефробластомы (опухоли Вильмса) до 50–70%.
• Если делеция дополнительно захватывает ген LMO2, риск нефробластомы возрастает до 90%. Эти данные критически важны для медико-генетического консультирования и определения тактики наблюдения за пациентом.

6.3 Критерии оценки качества медицинской помощи

Для стандартизации и контроля качества медицинской помощи, оказываемой пациентам с ВА, используются следующие критерии:

Системный подход к диагностике, лечению и долгосрочному ведению, основанный на междисциплинарном взаимодействии и современных генетических данных, является ключом к успешному управлению этим сложным заболеванием.