Ранняя анемия недоношенных

Определение

Ранняя анемия недоношенных – гематологический синдром, характеризующийся снижением гемоглобина и/или гематокрита более, чем на 2 стандартных отклонения от средних значений гемоглобина и/или гематокрита для данного постнатального возраста у недоношенных детей, развивающаяся на 3-10 неделе жизни.

Термины и определения

Анемия – гематологический синдром, характеризующийся снижением концентрации гемоглобина и/или гематокрита более, чем на 2 стандартных отклонения от средних значений концентрации гемоглобина и/или гематокрита для данного постнатального возраста.

Ранняя анемия недоношенных – анемия, развивающаяся у недоношенных детей на 3-10 неделе жизни.

Этиология и патогенез

Ранняя анемия недоношенных (РАН) имеет полиэтиологический характер и связана с физиологическими факторами, обусловленных недоношенностью, и не физиологическими факторами, к которым относятся кардио-респираторные нарушения после рождения, инфекционные заболевания и ятрогенные факторы.

К физиологическим факторам, связанными с недоношенностью, относятся:

1. Неадекватная продукция эритропоэтина (ЭПО) и низкий уровень эритропоэтина в плазме крови.

У недоношенных детей в послеродовом периоде уровень ЭПО значительно меньше, чем у доношенных и существенно не меняется в течение первых двух месяцев жизни. Низкий ответ на тканевую гипоксию характерен для плодов и недоношенных детей, что является результатом переключение синтеза ЭПО из печени менее чувствительной к гипоксии, в почки, более чувствительных к гипоксии.

2. Меньшая продолжительность жизни эритроцитов (30-60 дней).

3. Сдвиг кривой диссоциации кислорода влево в результате переключения синтеза гемоглобина с фетального (HbF), обладающего высоким сродством к кислороду, на гемоглобин взрослого (HbA), обладающего меньшим сродством к кислороду.

4. Постнатальное увеличение концентрации 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах, облегчающего высвобождение кислорода из гемоглобина.

5. Адаптивные сердечно-сосудистые механизмы, компенсирующие сниженную способность транспорта кислорода при анемии.

6. Увеличение объема циркулирующей крови в связи с быстрым ростом ребенка и увеличением массы тела.

К постнатальным и ятрогенным факторам относятся:

1. Тяжелая дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность

2. Инфекционные заболевания (ранний и поздний неонатальный сепсис)

3. Флеботомические потери.

Флеботомические потери крови в связи с большей необходимостью лабораторного контроля состояния недоношенных детей также могут способствовать развитию РАН. У недоношенных новорожденных, особенно у детей с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ), одной из основных причин развития анемии в первые недели жизни являются флеботомические потери при взятии крови на анализы. На первом месяце жизни у недоношенных детей с массой тела при рождении менее 1500 граммов флеботомические потери составляют от 3,8 до 22 мл/кг/неделю.

4. Потери крови, вследствие кровоизлияний и кровотечений.

5. Неадекватное поступление нутриентов (белок, витамины, минералы, калории).

Дефицит железа и витаминов в организме недоношенного ребенка усугубляет течение ранней анемии.

Эпидемиология

Наибольшая частота клинически значимой анемии отмечается в отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных, достигая 62-68%.

Чаще всего анемия развивается у недоношенных детей (70% от общего количества новорожденных с анемией), особенно при гестационном возрасте 32 недели и меньше, а также у детей, прооперированных в связи с врожденными пороками развития желудочнокишечного тракта, сердца, и у больных с генерализованной внутриутробной инфекцией, неонатальным сепсисом.

Особенности кодирования по МКБ-10

P61.2 Анемия недоношенных

Классификация

Отдельной классификации ранней анемии недоношенных не существует.

Клиническая картина

Клинические симптомы анемии неспецифичны: при осмотре обращают на себя внимание вялость, плохое сосание, «мраморность», бледность кожных покровов и слизистых в сочетании с различными нарушениями других органов и систем в зависимости от причины анемии; тахи-/брадипноэ, апноэ, потребность в оксигенотерапии, снижение эффективности проводимой респираторной терапии, приводящее в том числе к увеличению параметров искусственной вентиляции легких (ИВЛ); сонливость или изменения неврологического состояния; тахикардия > 180 уд/мин, при аускультации сердца может отмечаться приглушение тонов и систолический шум.

Диагностика

Диагноз ранняя анемия недоношенных может быть подтвержден, если выявлены лабораторные диагностические признаки анемии .

Снижение количества эритроцитов, концентрации гемоглобина и/или гематокрита более, чем на 2 стандартных отклонения от средних значений эритроцитов, гемоглобина и/или гематокрита для данного постнатального возраста.

Значения гемоглобина, гематокрита в зависимости от постнатального возраста ребенка представлены в таблице 1 .

Таблица 1 . Значения гемоглобина, гематокрита и эритроцитов венозной крови у новорожденных и детей первых 6 месяцев жизни (модифицирована из Dallman P.R. et.al, 1977, Girelli G.et al. 2015).

Возраст	Гемоглобин(Hb), г/л	Гемоглобин(Hb), г/л	Гематокрит(Ht) %	Гематокрит(Ht) %	Эритроциты(RBC) 1012/л	Эритроциты(RBC) 1012/л
	Среднее	−2 SD	Среднее	−2 SD	Среднее	−2 SD
Пуповина	165	135	51	42	4.7	3.9
1–3 день	185	145	56	45	5.3	4.0
1 неделя	175	135	54	42	5.1	3.9
2 недели	165	125	51	39	4.9	3.6
1 месяц	140	100	43	31	4.2	3.0

_2 месяца	115	90	35	28	3.8	2.7
3-6 месяцев	115	95	35	29	3.8	3.1

Вспомогательные диагностические критерии анемии новорожденных

Показатели среднего объема эритроцитов (MCV), среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроците (MCH, MCHС), ретикулоцитов (нормы ретикулоцитов у новорожденных 0,15 - 1,5 %) .

Таблица 2 . Показатели среднего объема эритроцитов (MCV), среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроците (MCH, MCHС) у новорожденных и детей первых 6 месяцев жизни (венозная кровь) (модифицирована из Dallman P.R. et.al, 1977, Girelli G.et al. 2015).

Возраст	_MCV, фл		MCH, пг		MCHC, г/дл
	Среднее	−2 SD	Среднее	−2 SD	Среднее	−2 SD
Пуповина	108	98	34	31	33	30
1–3 день	108	95	34	31	33	29
1 неделя	107	88	34	28	33	28
2 недели	105	86	34	28	33	28
1 месяц	104	85	34	28	33	29
_2 месяца	96	77	30	26	33	29
3-6 месяцев	91	74	30	25	33	30

Ранняя анемия недоношенных является нормоцитарной, нормохромной, гипорегенераторной.

Для ранней анемии недоношенных характерно снижение концентрации сывороточного эритропоэтина при нормальном уровне ферритина, трансферрина, железа. Референсные значения данных показателей зависят от типа используемого анализатора, и могут несколько отличаться в различных МО.

Жалобы и анамнез

• Рекомендуется изучить анамнез матери для выявления факторов риска развития ранней анемии недоношенных.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств-5). Комментарии: К материнским факторам риска развития ранней анемии недоношенных относятся:

• наличие у матери анемии различной степени тяжести перед и во время беременности; наличие острой инфекции у матери во время беременности или обострение

хронической;

• многоплодная монохориальная беременность; преэклампсия; внутриматочные вмешательства во время беременности;

К неонатальным факторам относятся:

• недоношенность; низкая масса тела при рождении; течение инфекционного процесса; флеботомические потери; геморрагический синдром.

Физикальное обследование

• Недоношенному ребенку с подозрением на анемию рекомендуется проведение визуального терапевтического осмотра.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5) Комментарии: См. раздел 1.6 «Клиническая картина»

Лабораторные диагностические исследования

• Недоношенному ребенку с подозрением на анемию рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови с исследованием уровня эритроцитов, гемоглобина и оценки гематокрита для определения дальнейшей тактики лечения.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Для достоверного определения уровня гемоглобина и гематокрита оптимально использовать венозные показатели, поскольку при отечном или полицитемическом синдроме показатели капиллярной крови могут быть искажены. Уровень гемоглобина в капиллярной крови может быть на 10 г/л больше, чем в венозной крови.

• Для оценки нарушений газообмена, признаков тканевой гипоксии, метаболических нарушений и определения дальнейшей тактики симптоматической терапии у недоношенного новорожденного с признаками анемии, сопровождающиеся

дыхательными и/или гемодинамическими нарушениями, рекомендуется - исследование

• кислотно-основного состояния (КОС)

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

• газов крови Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

• уровня молочной кислоты в крови Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: определение уровня молочной кислоты (лактата) в крови зависит от возможностей лаборатории медицинской организации (МО).

• При подозрении на развитие и нарастание анемии у недоношенных новорожденных для дифференциальной диагностики рекомендуется исследование уровня ретикулоцитов в крови, анализа крови биохимического общетерапевтического с определением уровней железа, ферритина, трансферрина.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Референсные значения данных показателей зависят от типа используемого анализатора, и могут несколько отличаться в различных МО. Следует помнить, что сывороточный ферритин является острофазным белком, поэтому при наличии у ребенка инфекционно-воспалительного процесса данный показатель может иметь нормальные или повышенные значения при существующем дефиците железа в организме. Напротив, уровень сывороточного трансферрина при наличии у ребенка инфекционно-воспалительного процесса может быть пониженным.

Снижение уровня гемоглобина в ретикулоцитах свидетельствует о латентном дефиците железа. Референсные значения гемоглобина в ретикулоцитах (RET-HE) у недоношенных 27-34 пг . При возможности лабораторной диагностики в конкретной МО для диагностики ранней анемии недоношенных может использоваться исследование уровня эритропоэтина крови.

• При ухудшении состояния во время и после гемотрансфузии недоношенному новорожденному рекомендуется исследование кислотно-основного состояния и газов крови, уровней калия и кальция в крови для выявления трансфузионных реакций и осложнений гемотрансфузии.

• Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств-4).

• Комментарии: Гиперкалиемия является следствием гемолиза эритроцитов. При выявлении гиперкалиемии (6,5-7,0 ммоль/л) трансфузию следует прекратить. Гипокальциемия метаболический ацидоз или алкалоз, как правило, связаны с цитратной интоксикацией и требуют своевременной коррекции .

• После проведения гемотрансфузии у недоношенного новорожденного рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови и мочи не ранее, чем через 2 часа и не позже 24 часов после гемотрансфузии для оценки эффективности и выявления осложнений.

• Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств-5). Комментарии: Критерием эффективности гемотрансфузии является достижение целевых значений гематокрита и/или гемоглобина в венозной крови.

Инструментальные диагностические исследования

• Для исключения кровоизлияний во внутренние органы недоношенному новорожденному с признаками анемии рекомендуется проведение ультразвуковых исследований: нейросонографии (НСГ), ультразвукового исследования (УЗИ) брюшной полости (комплексное), почек и надпочечников.

• Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Иные диагностические исследования

• Во время гемотрансфузии и как минимум в течение 2 часов после недоношенному новорожденному рекомендуется проведение мониторирования частоты сердечных сокращений, артериального давления, частоты дыхания, степени насыщения гемоглобина кислородом, диуреза, цвета мочи, температура тела для возможности выявления трансфузионных реакций и осложнений гемотрансфузии.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств-5).

Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапию, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения.

Консервативное лечение

Этиотропная и патогенетическая терапия

• Недоношенному новорожденному с симптомами анемии и/или снижением уровня гемоглобина в крови до значений, требующих коррекции, для достижения целевого уровня гемоглобина рекомендуется гемотрансфузия лейкоредуцированных эритроцитсодержащих компонентов (ЭСК) крови с учетом потребности в проведении респираторной терапии.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств-1). Комментарии: Показания для заместительной гемотрансфузии лейкоредуцированных эритроцитсодержащих компонентов крови у недоношенных новорожденных представлены в таблице 3 .

Таблица 3 . Уровни гемоглобина крови (г/л), при которых рекомендована трансфузия ЭСК крови у недоношенных детей, в зависимости от их респираторного статуса и постнатального возраста ( модифицирована из Whyte R. Kirpalani H. 2011 ) .

Возраст (дни)	Тип пробы крови	Новорожденные, нуждающиеся в респираторной поддержке★ Hb г/л (Ht%)	Новорожденные без респираторной поддержки Hb г/л (Ht%)
2-7	капиллярный венозный	≤ 115 (35%) ≤ 104	≤ 100 (30%) ≤ 90
8-14	капиллярный венозный	≤ 100 (30%) _≤ 90	≤ 85 (25%) ≤ 77
≥ 15	капиллярный венозный	≤ 85 (25%) ≤ 77	≤ 75 (23%) ≤ 68

 включает все виды респираторной терапии и поддержки адекватного самостоятельного дыхания, включая масочную или диффузную подачу кислорода

Рекомендованные уровни гемоглобина в качестве критериев проведения трансфузии не могут применяться в случае крупных хирургических вмешательств, сепсиса, шока, кровотечения или симптомов, присущих анемии (тахикардия, тахипноэ) .

Особую группу составляют новорожденные с тяжелыми кардио-респираторными заболеваниями (пороки сердца, бронхолегочная дисплазия и т.п.) и дети на экстракорпоральной мембранной оксигенации. Для этой категории пациентов целесообразно поддерживать гематокрит на уровне 40%, Hb на уровне 120 г/л при наличии признаков гемической гипоксии .

Решение о проведении плановой трансфузии целесообразно принимать с учетом оценки пользы над риском при сопутствующих заболеваниях и состояниях (например, прогрессирующая ретинопатия, перегрузка объемом, течение некротизирующего энтероколита, острое почечное повреждение и т.п.).

Возможные риски и осложнения гемотрансфузии :

• Переливание неверного компонента ЭСК (по группе крови, резусу и т.д.);

• Острая / отсроченная трансфузионная реакция;

• Передача бактериальных и вирусных инфекций;

• Трансфузионно-ассоциированное осложнение «трансплантат против хозяина» – редкое, но часто смертельное состояние, которое предотвращается гамма-облучением продуктов крови;

• Иммунный и неиммунный гемолиз;

• Острое повреждение легких, связанное с переливанием компонентов крови («TRALI») с развитием респираторных нарушений;

• TANEC – трансфузия ассоциированный некротизирующий энтероколит – энтероколит, развившийся в течение 48-72 ч после проведенной гемотрансфузии ЭСК крови;

• Посттрансфузионная тромбоцитопеническая пурпура, при которой количество тромбоцитов катастрофически падает через 5-9 дней после переливания;

• Аллергические реакции;

• Метаболические нарушения (гиперкалиемия, гипокальциемия) и нарушение кислотно-основного состояния крови;

• Перегрузка объемом;

• Перегрузка железом;

• Апноэ;

• Нарушения сердечного ритма;

• Судороги;

• Эмболия (воздух / тромб);

• Гемодинамические нарушения;

• Инфекция;

• Нестабильность температуры тела;

• Тромбоцитопения;

• Внутрижелудочковое кровоизлияние.

• Недоношенному новорожденному для коррекции анемии гемотрансфузия лейкоредуцированных эритроцитсодержащих компонентов крови рекомендуется в объеме 10-20 мл/кг.

Комментарии: У недоношенного новорожденного без кровотечения объем трансфузируемого лейкоредуцированного ЭСК в стандартных клинических ситуациях составляет 15 мл/кг . Расчет трансфузируемого лейкоредуцированного ЭСК также можно проводить по формуле и в этом случае объем ЭСК может превышать 20 мл/кг : целевой Ht –Ht больного

Объем крови (мл)= ––––––––––––––––––––––– × объем крови новорожденного

Ht эр.компонента

Объем крови недоношенного новорожденного - 100 мл/кг. Ht целевой > 0,35.

Во избежание осложнений массивной гемотрансфузии общий объём ЭСК не должен превышать 60% ОЦК.

Рекомендуемая длительность трансфузии не более 4 часов . Гемотрансфузия у недоношенных новорожденных ЭНМТ может проводится в 2 приема с интервалом 4 часа для уменьшения циркуляторной перегрузки и нарушений почечной функции.

Трансфузию следует прекратить при появлении следующих побочных реакций :

• тахикардия, брадикардия или аритмия; тахипноэ; увеличение систолического артериального давления (АД) более, чем на 15 мм.рт.ст. если только это не является желательным эффектом; повышение температуры выше 38[о] С и/или повышение температуры ≥ о С; цианоз; кожная сыпь, крапивница, гиперемия; гематурия/ гемоглобинурия;

• Для лечения ранней анемии недоношенных не рекомендуется рутинное назначение других антианемических препаратов (код АТХ В03ХА).

• Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств-1). Рекомендуется назначение других антианемических препаратов (код АТХ В03ХА) -эпоэтина альфа** или эпоэтина бета**(код АТХ В03ХА) у глубоко недоношенных новорожденных гестационного возраста менее 31 недели с целью повышения уровня гемоглобина на момент выписки из стационара и снижения риска развития ранней анемии недоношенных.

Комментарии : В группу «другие антианемические препараты» (код АТХ В03ХА) входят следующие препараты, применяемые у новорожденных: эпоэтин альфа и эпоэтин бета. Также есть исследования по применению дарбопоэтина альфа**(код АТХ В03ХА) у новорожденных. Схемы терапии Эпоэтином альфа (код АТХ В03ХА) в дозе 200 МЕ/кг три раза в неделю внутривенно или подкожно до достижения целевых значений уровня гемоглобина и гематокрита, но не более 6 недель. Схема терапии Эпоэтином бета (код АТХ В03ХА) в дозе 250 МЕ/кг три раза в неделю внутривенно или подкожно до достижения целевых значений уровня гемоглобина и гематокрита, но не более 6 недель. Режим дозирования дарбэпоэтина альфа**(код АТХ В03ХА) 10 мкг/кг внутривенно или подкожно 1 раз в неделю. При назначении препаратов следует руководствоваться инструкцией к препарату. Режим дозирования и способ введения препаратов могут отличаться в инструкциях различных производителей. При нормализации уровня гемоглобина и гематокрита препарат отменяется.

Хирургическое лечение

Не применимо

Иное лечение

Лечебно-охранительный режим подразумевает создание оптимальных условий выхаживания недоношенных новорожденных.

Важной составляющей в лечении анемии недоношенных является достаточное поступление энтерального (материнское молоко, обогащенное фортификатором или сухая/готовая специальная молочная смесь для вскармливания недоношенных и маловесных детей) или, в случаях интолерантности к энтеральному питанию, парентерального белка не менее 3,5 г/кг/сут .

Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

Специальных требований нет.

Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Профилактика

• Для профилактики анемии у новорожденного рекомендуется отсроченное пережатие и пересечение пуповины спустя 60-120 сек при отсутствии необходимости в немедленном оказании помощи матери или ребенку.

• Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1) Комментарии: Альтернативой отсроченному пережатию может являться сцеживание пуповины. Рутинное применение сцеживания пуповины не рекомендуется в связи с отсутствием достаточных доказательств его безопасности у глубоко недоношенных новорожденных .

• Для профилактики анемии у недоношенного новорожденного рекомендуется минимизировать флеботомические потери и диагностические венепункции.

• Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2) Комментарии: следует придерживаться обоснованного подхода к проведению дополнительных лабораторных исследований крови, использовать микрометоды определения минимально необходимых параметров крови и использовать неинвазивный мониторинг газового состава крови и уровня билирубина при возможности в конкретной МО.

• Для профилактики анемии недоношенных не рекомендуется рутинное назначение других антианемических препаратов (код АТХ В03ХА) всем недоношенным новорожденным.

• Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1).

• Рекомендуетс я назначение эпоэтина альфа** или эпоэтина бета**(код АТХ В03ХА) у глубоко недоношенных новорожденных гестационного возраста менее 31 недели с целью повышения уровня гемоглобина в крови на момент выписки из стационара и снижения риска развития ранней анемии недоношенных.

Комментарии : В группу «другие антианемические препараты» (код АТХ В03ХА) входят следующие препараты, применяемые у новорожденных: эпоэтин альфа и эпоэтин бета. Также есть исследования по применению дарбопоэтина альфа** у новорожденных. Схемы терапии Эпоэтином альфа**(код АТХ В03ХА): раннее назначение Эпоэтина альфа(код АТХ В03ХА) – c 3 суток жизни в дозе 200 МЕ/кг три раза в неделю внутривенно или подкожно до достижения целевых значений уровня гемоглобина и гематокрита, но не более 6 недель. Схема терапии Эпоэтином бета(код АТХ В03ХА) – с 3 суток жизни в дозе 250 МЕ/кг три раза в неделю внутривенно или подкожно до достижения целевых значений уровня гемоглобина и гематокрита, но не более 6 недель. Режим дозирования дарбэпоэтина альфа 10 мкг/кг 1 раз в неделю. При назначении препаратов следует руководствоваться инструкцией к препарату. Режим дозирования и способ введения препаратов могут отличаться в инструкциях различных производителей.

При нормализации уровня гемоглобина и гематокрита препараты отменяются.

• Недоношенным новорожденным ОНМТ и ЭНМТ для профилактики развития железодефицитного состояния рекомендуется назначение пероральных препаратов трехвалентного железа (код АТХ В03АВ) с двух недель жизни.

• Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Рекомендуемая доза пероральных препаратов трехвалентного железа (код АТХ В03АВ) для недоношенных новорожденных ОНМТ и ЭНМТ составляет 2-3 мг/кг/сут. Новорожденным массой тела 1500-2000 г может рекомендоваться дотация пероральных препаратов трехвалентного железа (код АТХ В03АВ) - # железа (III) гидроксид полимальтозат[] в дозе 2 мг/кг/сут, начиная с 2-4 недель жизни; новорожденным массой тела при рождении 2000-2500 г - в дозе 1-2 мг/кг/сут, начиная с 2-6 недель жизни. Лечение может продолжаться до 6-12 месяцев жизни в зависимости от индивидуальных показателей .

Терапия препаратами трехвалентного железа (код АТХ В03АВ) проводится под контролем уровней гемоглобина, эритроцитов и ферритина в крови .

Референтный уровень ферритина в крови у недоношенных составляет от 35 до 300 мкг/л (таблица 4).

Таблица 4. Рекомендуемый уровень ферритина в крови для диагностики избытка железа и железодефицита у детей до 2 лет (модифицирована из Domellöf, 2017)

Диспансерное наблюдение

Все недоношенные дети после выписки в течение первого года жизни должны наблюдаться у врача-педиатра как группа риска по развитию анемии. Кратность обследования зависит от степени выраженности анемии (Таблица 5).

Таблица 5. Кратность гематологического обследования в зависимости от уровня гемоглобина в крови на амбулаторном этапе.

гемоглобина в крови на	амбулаторном этапе.
Лабораторные показатели	Hb от нижней границы возрастной нормы до 90 г/л	Hb 70-89г/л	Hb менее 70г/л
Hb, Ht, Эритроциты, MCV, MCH, MCHC, RET-HE, ретикулоциты (%)	1 раз в 3-4 недели	1 раз в 10- 14 дней	1 раз в 3 дня При снижении гемоглобина менее 70 г/л и наличии сопутствующей патологии показана госпитализация При снижении гемоглобина менее 65 г/л и отсутствии

			сопутствующей патологии показана госпитализация
Сывороточный ферритин, трансферрин (или ОЖСС), сывороточное железо	1 раз в 3 месяца для оценки содержания запасов железа в организме с целью прекращения/продол жения применения препарата железа в лечебной/профилакт ической дозе	1 раз в 2 месяца с целью коррекции дозы препарата железа.	1 раз в месяц с целью коррекции дозы препарата железа.

Следует помнить, что важной составляющей диспансерного наблюдения недоношенных детей с анемией является адекватное вскармливание, в соответствии с современными принципами вскармливания недоношенных детей .

• Глубоко недоношенным новорожденным с целью профилактики дефицита железа на амбулаторном этапе рекомендуется назначение пероральных препаратов трехвалентного железа (код АТХ В03АВ).

• Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Суточная потребность в железе у детей с ЭНМТ на энтеральном вскармливании составляет 2-3 мг/кг/сутки . На амбулаторном этапе детям, находящимся на грудном вскармливании и, не получающим обогатитель грудного молока (ОГМ) необходимо получать дотацию препаратами трехвалентного железа (код АТХ В03АВ) в дозе 2-3 мг/кг/сут до 6 скорректированных месяцев или до введения прикорма или смесей, обогащенных железом. Детям на искусственном вскармливании, не получающим обогащенные железом смеси, дотация проводится до введения прикорма. Более длительный прием препаратов трехвалентного железа (код АТХ В03АВ) показан детям с низким сывороточным уровнем железа и ферритина (таблица 4). Дети, получающие специализированную смесь для недоношенного ребенка или ОГМ, и, имеющие нормальный уровень железа и ферритина в крови, не нуждаются в дополнительной дотации препаратов трехвалентного железа (код АТХ В03АВ) с профилактической целью. В случае развития железодефицитной анемии ребенок должен получать препараты трехвалентного железа (код АТХ В03АВ) в лечебной дозе 4-6 мг/кг/сутки в зависимости от степени тяжести анемии.

• Недоношенному ребенку с рефрактерным к лечению гематологическим симптомокомплексом анемии или клинико-гематологическим симптомокомплексом прогрессирующей анемии на амбулаторном этапе рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-гематолога первичный или диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-гематолога.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Организация оказания медицинской помощи

Гемотрансфузия новорожденным проводится в стационарных условиях.

Показания к выписке пациента из медицинской организации:

1. Стабильное удовлетворительное состояние ребенка

2. Стабилизация лабораторных показателей и отсутствие показаний для гемотрансфузии

3. Отсутствие противопоказаний к выписке

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерии качества	Оценка выполнения (да/нет)
1.	Выполнен визуальный терапевтический осмотр	Да/нет

Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Прогноз заболевания при отсутствии сопутствующих заболеваний, как правило, благоприятный. В зависимости от тяжести анемии возможно тяжелое поражение внутренних органов, в частности острое повреждение почек. Прогноз зависит от сопутствующих заболеваний.

Дифференциальную диагностику следует проводить со следующими заболеваниями и состояниями:

• Анемии другой этиологии: анемии, врожденные и приобретенные, возникающие в результате редукции эритропоэза; анемии, возникающие в результате повышенной деструкции клеток эритроидного ряда; анемии, возникающие в результате кровопотери.

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

1. Балашова Екатерина Николаевна – кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник ОРИТ имени проф. А.Г. Антонова института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП имени В.И. Кулакова» Минздрава России¸ доцент кафедры неонатологии, член Совета Российского общества неонатологов

2. Володин Николай Николаевич, акад. РАН, профессор, д.м.н.; президент Ассоциации специалистов в области перинатальной медицины, оказания помощи беременной женщине и плоду, новорожденному и ребенку в возрасте до 3-х лет (АСПМ+)

3. Дегтярев Дмитрий Николаевич - доктор медицинских наук, профессор заместитель директора по научной работе ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ РФ (Сеченовский Университет), член Совета Российского общества неонатологов

4. Дегтярева Анна Владимировна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделом педиатрии Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры неонатологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), член Совета Российского общества неонатологов

5. Зубков Виктор Васильевич - доктор медицинских наук, директор института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП имени В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры неонатологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ (Сеченовский Университет), член Совета Российского общества неонатологов

6. Ионов Олег Вадимович - доктор медицинских наук, заведующий ОРИТ имени проф. А.Г. Антонова института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП имени В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры неонатологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО

Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ (Сеченовский Университет), Председатель Российского общества неонатологов

7. Карпова Анна Львовна - кандидат медицинских наук, заведующая неонатологическим стационаром ГБУЗ "Городская клиническая больница №67 им. Л.А. Ворохобова ДЗ г. Москвы", доцент кафедры неонатологии имени профессора В.В. Гаврюшова ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России, ассистент кафедры поликлинической терапии, клинической лабораторной диагностики и медицинской биохимии ИПДО ФГБОУ ВО "Ярославский государственный медицинский университет" МЗ РФ, член Совета Российского общества неонатологов.

8. Киртбая Анна Ревазиевна - доктор медицинских наук, заведующая по клинической работе ОРИТ имени проф. А.Г. Антонова института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП имени В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры неонатологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), член Российского общества неонатологов

9. Пучкова Анна Александровна – кандидат медицинских наук, заведующая по клинической работе КДЦ института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, член Российского общества неонатологов

10. Рындин Андрей Юрьевич – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник ОРИТ имени проф. А.Г. Антонова института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП имени В.И. Кулакова» Минздрава России¸ доцент кафедры неонатологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), член Совета Российского общества неонатологов

11. Сапун Ольга Ильинична - заведующая ОРИТН №2 ДККБ г. Краснодар, главный внештатный неонатолог МЗ Краснодарского края, член Совета Российского общества неонатологов

12. Сенькевич Ольга Александровна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии, неонатологии и перинатологии с курсом неотложной медицины Института непрерывного профессионального образования и аккредитации ФГБОУ ВО «Дальневосточный государственный

медицинский университет» МЗ РФ, член Совета Российского общества неонатологов

13. Нароган Марина Викторовна – доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения патологии новорожденных и недоношенных детей №1 Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры неонатологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), член Совета Российского общества неонатологов

14. Шарафутдинова Дияна Рашидовна– кандидат медицинских наук, врач анестезиолог-реаниматолог ОРИТ имени проф. А.Г. Антонова института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП имени В.И. Кулакова» Минздрава России¸ ассистент кафедры неонатологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), член Российского общества неонатологов

Конфликт интересов отсутствует

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций являлись публикации, вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных PubMed, EMBASE и MEDLINE, Scopus, Web of Science, e-library, clinicaltrial.gov, электронные библиотеки, клинические рекомендации, размещенные на ресурсах The National Institute for Health and Care Excellence, The European Association of Perinatal Medicine, The European Society for Pediatric Research, The European Foundation for the Care of Newborn Infants, The European Society for Neonatology. Глубина поиска составляла 48 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

• консенсус экспертов;

• оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой.

Шкалы оценки уровней достоверности доказательств (УДД) (Таблица 1,2) для методов диагностики, профилактики, лечения и реабилитации (диагностических, профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) с расшифровкой и шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) (Таблица 3) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств).

Методы, использованные для анализа доказательств:

• обзоры опубликованных метаанализов;

• систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств.

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучалась для того, чтобы убедиться в её валидности. Методологическое изучение базировалось на вопросах, которые сфокусированы на тех особенностях дизайна исследований, которые оказывают существенное влияние на валидность результатов и выводов.

Для минимизации потенциальных ошибок субъективного характера каждое исследование оценивалось независимо, по меньшей мере, двумя членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках обсуждались всей группой в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт.

Экономический анализ:

Анализ стоимости не проводился, и публикации по фармакоэкономике не анализировались

Метод валидизации рекомендаций:

• внешняя экспертная оценка;

• внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых врачей - педиатров в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций, как рабочего инструмента повседневной практики.

Предварительная версия была также направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев, с точки зрения перспектив пациентов.

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались, и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался, и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.

Консультация и экспертная оценка:

Последние изменения в настоящих рекомендациях представлены для дискуссии в предварительной версии. Обновленная версия для широкого обсуждения была размещена на сайте Российского общества неонатологов (РОН) www.neonatology.pro, www.raspm.ru, https://portalcr.minzdrav.gov.ru/ для того, чтобы все заинтересованные лица имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Проект рекомендаций рецензирован независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. врачи-неонатологи врачи-анестезиологи-реаниматологи врачи-педиатры врачи-акушеры-гинекологи

Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД)для методов диагностики (диагностических вмешательств)

УДД	Расшифровка
1	Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа
2	Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа
3	Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования
4	Несравнительные исследования, описание клинического случая
5	Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД)для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УДД	Расшифровка
1	Систематический обзорРКИ с применением мета-анализа
2	Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ,с применением мета-анализа
3	Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования
4	Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль»
5	Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования)или мнение экспертов

Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УУР Расшифровка

A	Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)
B	Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)
C	Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

Порядок обновления клинических рекомендаций

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года или при появлении новой информации о тактике ведения пациентов с данным заболеванием, но не чаще 1 раза в 6 месяцев. Решение об обновлении принимает МЗ РФ на основе предложений, представленных медицинскими некоммерческими профессиональными организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации.

Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению

Приложение В. Информация для пациента

Анемия часто встречается у недоношенных новорожденных. Анемия характеризуется значительным уменьшением количества гемоглобина в крови ребёнка, а также количества красных кровяных телец – эритроцитов. При этом страдает основная функция клеток красной крови – транспорт кислорода к тканям и органам. При анемии происходит кислородное голодание органов и систем малыша, что может привести к необратимым последствиям в его здоровье. Развитию анемии у ребёнка предшествует анемия у матери во время беременности, недостаток её питания, заболевания, поздний токсикоз, а также преждевременное рождение ребёнка, многоплодная беременность, рождение детей с малой массой тела. Частое развитие анемии можно объяснить низким запасом железа, меньшей продолжительностью жизни эритроцитов, незрелостью органов кроветворения у недоношенного ребёнка, которые очень чувствительны к внешним и внутренним патологическим факторам, и не могут за быстрое время восстанавливать гемоглобин и эритроциты крови. В таких случаях у новорожденных развивается так называемая ранняя анемия недоношенных. Анемия может сопутствовать заболеваниям почек, печени, пищеварительного тракта, нарушениям иммунитета, кровопотере, инфекционным заболеваниям. Как видно, анемия может развиться вследствие различных заболеваний или патологических состояний ребёнка. В результате анемии у ребёнка развивается общая гипоксия, т.е. недостаточное поступление кислорода к органам и тканям, в том числе к головному мозгу, что может привести к серьёзным последствиям для здоровья малыша. Анемия у детей имеет следующие признаки: бледные кожные покровы и слизистые оболочки, одышка, тахикардия, дети могут плохо прибавлять в весе. Новорожденные с тяжелой анемией могут потребовать лечения и наблюдения в условиях отделения реанимации новорожденных, проведения респираторной терапии, кардиотонической терапии. Для диагностики анемии у ребёнка и определения причин, её вызвавших, проводят развёрнутое исследование крови малыша, инструментальные методы обследования. Лечение анемии полностью зависит от формы заболевания и от вызвавших анемию причин. Препараты для лечения анемии рекомендует врач, в зависимости от степени анемии у ребёнка и её формы. Недоношенным новорожденным, родившихся на сроке гестации менее 31 недели могут быть назначена терапия рекомбинантного человеческого эритропоэтина - эпоэтин альфа** или эпоэтин бета**(код АТХ В03ХА), а также препараты трехвалентного железа (код АТХ В03АВ). При тяжелой анемии детям может потребоваться переливание эритроцитсодержащих компонентов крови. Пренатальной профилактикой анемии служит контроль за течением беременности и правильное питание матери. Поэтому будущая мама должна разнообразить свой рацион продуктами богатыми железом, витаминами и минералами. Со второй половины беременности стоит обсудить с врачом возможность приема препаратов железа (код АТХ В03А), особенно, если беременность не первая или многоплодная. Для профилактики анемии у новорожденного сразу после рождения проводят «сцеживание» или отсроченное пережатие пуповины. Также необходима организация правильного кормления новорожденных, налаживания режима дня. Наиболее легкоусвояемое железо содержится в грудном молоке. Недоношенные дети находятся в группе повышенного риска развития дефицита железа. Поэтому им рекомендован прием препаратов трехвалентного железа (код АТХ В03АВ) на первом году жизни. После выписки ребенка необходимо контролировать уровень гемоглобина, железа, ферритина, трансферрина для подбора оптимальной дозы препаратов железа с учетом рекомендаций врача.

Недоношенным детям требуется много времени на лечение и восстановление. Очень важно сохранять позитивный настрой и поддерживать грудное вскармливание – эти два фактора являются залогом успеха.

Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях

Не применяются.