Основные симптомы МБП

Определение

Гликогеноз II типа, или болезнь Помпе (БП), аутосомно-рецессивное заболевание, относится к редким наследственным болезням накопления (OMIM #232300), связанным с дефицитом фермента кислой мальтазы (кислой альфа-глюкозидазы, КАГ) в лизосомах. Преимущественное накопление гликогена отмечено в скелетных мышцах, но в разной степени может обнаруживаться и в других органах и тканях, включая сердечную мышцу, печень, нервную систему, гладкую мускулатуру и т.п. В литературе используются следующие общепринятые синонимы БП: болезнь накопления гликогена II типа (glycogen storage disease II типа (GSD-II)); дефицит кислой мальтазы (acid maltase deficiency (AMD)); гликогеноз II типа.

Термины и определения

Ферментная заместительная терапия — лечение, заключающееся во введении препарата (рекомбинантного фермента) пациентам с наследственным нарушением метаболизма.

Лизосомные болезни накопления — группа наследственных моногенных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом.

Этиология и патогенез

БП обусловлена недостаточностью фермента кислой альфа-глюкозидазы (КАГ), который относится к группе лизосомных гидролаз. Ген GAA , кодирующий КАГ, локализован на длинном плече 17 хромосомы (17q25.2-q25.3), состоит из 20 экзонов и имеет размер около 20 000 пар нуклеотидов. Идентифицировано более 700 патогенных вариантов гена и их число постоянно растет. Хотя некоторые нуклеотидные варианты гена GAA встречаются преимущественно в определенной этнической группе, для большинства популяций отсутствуют так называемые «мажорные», составляющие сколько-нибудь значимую долю всех патогенных вариантов популяции и потому целесообразные для прицельного выявления.

Патогенные варианты гена GAA приводят к разной степени дефицита фермента. Младенческая форма БП (МБП) развивается при значительном снижении или полном отсутствии активности КАГ, БП с поздним началом (БППН) — при менее выраженном дефиците активности КАГ, обусловленном «мягкими» вариантами гена GAA.

Отложение или утилизация гликогена зависят от потребности организма в глюкозе. Биохимические превращения гликогена в печени способствуют поддержанию нормального уровня глюкозы в крови. В скелетных мышцах при метаболизме гликогена образуется глюкозо-6-фосфат участвующий в процессе окисления и продукции энергии, необходимой для нормальной работы мышц (ее сокращения и расслабления). Отсутствие или значимый дефицит КАГ приводит к массивному накоплению гликогена в лизосоме и нарушению функции клеток. При БП, независимо от формы, гликоген может накапливаться практически в любых тканях, но при этом имеется преимущественное скопление гликогена в разных органах и тканях, которое уже зависит от формы болезни. Так, при МБП гликоген накапливается в скелетной мускулатуре, сердечной мышце, печени, мышцах языка. Реже аномальные отложения гликогена могут встречаться в мышечном слое сосудистой стенки, определяя развитие аневризм и мальформаций, а также — в клетках центральной и периферической нервной системы. При БППН, в отличие от МБП, больше всего страдает скелетная мускулатура, в то время как поражение остальных органов и тканей встречается значительно реже и по тяжести поражения не сопоставимо с МБП. БП характеризуется неуклонно прогрессирующим течением с разными вариантами прогрессирования. Диагностика БП, независимо от формы, основана на оценке клинических симптомов, данных инструментальных и лабораторных обследований.

Эпидемиология

Точная частота БП неизвестна. По данным разных авторов частота болезни, в зависимости от страны и этнической принадлежности, варьируют в диапазоне от 1:40 000 до 1:300 000. Например, в южном Китае и на Тайване частота классической младенческой (инфантильной) формы БП составляет 1:40 000–50 000, являясь самым частым гликогенозом. При рассмотрении данных по Тайваню отдельно, частота заболеваемости составила 1:33 134. По результатам скрининга новорожденных по сухому пятну крови в Австрии частота БП составила 1:8 684. В Голландии частота гликогеноза II типа у младенцев составляет 1:138 000, а формы БП с поздним началом — 1:57 000.

Особенности кодирования по МКБ-10

Согласно МКБ-10, заболевание относится к классу IV, болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ, E74.0 — болезни накопления гликогена (болезнь Помпе).

Классификация

БП относится к гликогенозам — группе редких наследственных болезней нарушения метаболизма гликогена, связанных с изменением нескольких ферментов, вовлечённых в синтез и распад гликогена. Клинические появления болезни связаны с патологическим накоплением гликогена и продуктов его метаболизма в клетках. Сегодня выделяют восемь основных типов гликогенозов. БП относится к гликогенозу II типа — гликогенозу, связанному с недостаточностью лизосомной α-1,4 глюкозидазы, приводящей к избыточному накоплению гликогена нормальной химической структуры в сердце, скелетных мышцах, печени, мозге.

Всех пациентов с БП, независимо от времени начала, отличает неуклонно прогрессирующий характер течения болезни. Продолжающееся отложение гликогена в тканях-мишенях нарушает их функцию и, в конечном итоге, приводит к необратимым структурным изменениям тканей и гибели больного БП. БП характеризуется полиорганной патологией, но в зависимости от времени манифеста частота вовлечения тех или иных органов и систем также будет разной. Попытки классификации БП по данным литературы в зависимости от возраста начала, с выделением младенческой формы с дебютом на первом году жизни (с подразделением на раннюю, позднюю младенческую форму, форму с/без кардиомиопатии и т.п.), детскую, ювенильную и взрослую формы болезни не нашли единодушной поддержки специалистов.

С учетом единого патогенеза БП, выделяют две формы в зависимости от времени манифеста симптомов:

• Младенческая (инфантильная) БП (МБП) — манифестирует в период новорожденности или младенческом возрасте;

• БП с поздним началом (БППН).

Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний

Каждая из выделенных форм имеет свои особенности клиники, алгоритмов диагностики и тактики ведения пациентов.

МБП характеризуется тяжелым прогрессирующим течением и быстрым развитием полиорганной патологии — мышечной гипотонии и слабости, сердечной недостаточности в результате гипертрофической кардиомиопатии, дыхательной недостаточности на фоне слабости диафрагмы и межреберных мышц, нарушений питания (трудности при вскармливании) из-за слабости лицевой мускулатуры и увеличения языка, увеличения печени. Смерть при МБП чаще всего наступает на первом году жизни от сердечнодыхательной недостаточности.

БППН отличается от МБП более мягкими клиническими проявлениями и течением, отсутствием полиорганной патологии (поражение сердца наблюдается крайне редко) и более поздними осложнениями со стороны дыхательной системы в результате слабости мышц диафрагмы и межреберной мускулатуры. Обычно пациенты погибают от дыхательной недостаточности и инфекционных легочных осложнений. Время гибели пациентов при БППН зависит от момента начала и последующего характера течения болезни и может наступить в детстве, юношеском, взрослом или преклонном возрасте. Более подробно клиническая картина выделенных форм рассмотрена ниже.

Основные клинические симптомы БППН
Признак	Частота
Прогрессирующая мышечная слабость с преимущественным поражением проксимальных отделов, снижение моторной активности, слабость в ногах больше, чем в руках, гипертрофия икроножных мышц, вовлечение параспинальных мышц (у детей постарше), гипотония, снижение сухожильных рефлексов, положительные приемы Говерса, миопатическая походка	30-90%
Нарушения дыхания, частые респираторные инфекции, дыхательная недостаточность, диспноэ при физической нагрузке, обструктивное апноэ во время сна, ортопноэ	25-40%

Клинические проявления младенческой формы болезни Помпе

Во всех случаях при подозрении на МБП обязательным является уточнение семейного анамнеза (выявление ранних смертей в семье, гибели детей в раннем детском возрасте, необычных мышечных проявлений, миопатии), с учетом развития полиорганной патологии показано расширенное лабораторное и инструментальное обследование.

Первые признаки и симптомы МБП появляются уже на 2-3 месяцах жизни. При осмотре на приеме обращают на себя внимание мышечная гипотония и прогрессирующая мышечная слабость. Лицо ребенка приобретает характерный вид: рот приоткрыт, полость рта заполнена увеличенным языком (у 1/3 младенцев), мимика ослаблена. Мать часто жалуется на то, что ребенок стал плохо брать грудь и отстает в весе, быстро устает при сосании, плохо глотает. Дальнейший осмотр выявляет повышенную плотность мышц, обнаруживаются признаки дыхательной и сердечной недостаточности: бледность кожи, центральный и акроцианоз, гипергидроз, стонущее дыхание, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, деформация грудной клетки по типу «сердечного горба», расширение границ относительной сердечной тупости, ослабление периферической пульсации, гепатомегалия, периферические отеки. Аускультативно в легких прослушивается жесткое дыхание, часто — проводные хрипы, ослабление дыхания слева, тахипноэ; тоны сердца глухие, систолический шум над всей областью сердца, нарушение ритма сердца (тахикардия, брадикардия, желудочковая аритмия). Для классической МБП характерно развитие ателектазов легких у младенцев, в основном в нижней доле левого легкого. Печень увеличена. Рентгенологическое исследование грудной клетки выявляет кардиомегалию. При более позднем дебюте МБП отмечаются частые респираторные инфекции.

Неврологический осмотр обнаруживает выраженную задержку физического развития в виде нарушения формирования моторных навыков: снижена спонтанная и произвольная двигательная активность, ребенок не держит голову, не переворачивается самостоятельно, не сидит. Слабость проксимальных мышц в положении лежа придает ребенку характерную "позу лягушки", при попытке поднять его за руки голова откидывается назад. При удержании ребенка на руке — типичный вид "вялого ребенка". Возможна избирательная гипертрофия и пальпаторная плотность мышц нижних конечностей. Сухожильные рефлексы в дебюте могут быть сохранены, но по мере прогрессирования заболевания угасают. В Приложении Г1 представлены основные симптомы МПБ. Достаточно часто к описанным выше изменениям присоединяются неспецифические нарушения в виде общего недомогания, раздражительности ребенка, повышенной потливости, рвоты и запоров. Редким, но настораживающим признаком полиорганной патологии является снижение слуха. В результате нарушения резорбции спинномозговой жидкости развивается гидроцефалия.

Клинические проявления болезни Помпе с поздним началом (БППН)

Младенческая форма БП отличается относительной гомогенностью клинических проявлений, чего нельзя сказать о БППН, что существенно затрудняет диагностику этой формы гликогеноза II типа. При одинаковом патогенезе младенческой и поздней форм БП клинический спектр и тяжесть поражения разных органов и систем зависят от возраста пациента. После относительно благополучного развития ребенка в младенчестве, при наличии БППН, заболевание может манифестировать в любом возрасте. Независимо от времени начала БППН, у детей или взрослых, заболевание носит неуклонно прогрессирующий характер, а выраженность мышечных и иных проявлений могут не коррелировать с темпом прогрессирования болезни.

При манифесте БППН в детском возрасте, но после первого года жизни (иногда в литературе эту форму БППН называют ювенильной для того, чтобы подчеркнуть, что болезнь манифестировала в детстве, но после первого года жизни), обнаруживается миопатический синдром, умеренная органомегалия. Наблюдается задержка формирования двигательных навыков. Вовлечение в патологический процесс сердечной мышцы вариабельно, чаще развивается дыхательная недостаточность в результате слабости диафрагмы и межреберных мышц.

При осмотре пациента с БППН с дебютом в детском возрасте отмечены клинические симптомы, представленность которых может уменьшаться с возрастом ребенка, за исключением поражения скелетной и дыхательной мускулатуры.

Следует отметить, что при БП с дебютом в детском возрасте в 95% случаев отмечается умеренное повышение уровня сывороточной креатинкиназы (КК) (в 2–10 раз), а значительное повышение (2000 Ед/Л и выше) характерно для младенческой формы болезни Помпе. По данным литературы активность сывороточной КК обратно пропорциональна возрасту ( ρ = -0,71, р <0,001), длительности болезни (ρ = -0,45, р <0,001) и наличию атрофии мышц (ρ = -0,53, р <0,001).

Родители часто неправильно оценивают состояние ребенка, считая его "ленивым" и не обращаются к специалисту. В последующем у ребенка развивается нарушение осанки, появляется гиперлордоз, сколиоз, походка становится вперевалку (утиная походка). Мышц ног и тазового пояса поражаются больше, чем мышцы плечевого пояса. У детей часто развивается регионарная псевдогипертрофия мышц спины, а также симптомы ригидного позвоночника. Прогрессирование болезни приводит к нарушениям дыхания, чаще всего в форме ночных гиповентиляций, частых простудных заболеваний и аспирационной пневмонии. Ребенок может предъявлять жалобы на головную боль, в поведении отмечается быстрая утомляемость и снижение устойчивости к привычным нагрузкам, в основном к бегу и другим активным играм. Слабость мимических мышц, умеренный птоз (часто асимметричный), увеличение языка, снижение сухожильных рефлексов и остеопения также должны насторожить в плане наличия у ребенка БППН. У детей, в отличие от младенцев, при БППН кардиомиопатия встречается значительно реже и практически никогда заболевание не проявляется патологией со стороны сердца.

БППН характеризуется гетерогенностью клинических проявлений, разным возрастом появления первых очевидных признаков и симптомов, разной скоростью прогрессирования болезни и выраженностью слабости мышц. Даже при одинаковом генотипе время начала болезни может отличаться на десятилетия и различаться по всем перечисленным выше проявлениям.

Ретроспективный анализ жалоб пациентов с БППН показал, что первые проявления или признаки болезни, которые субъективно не рассматривались пациентом как отклонение от нормы, в 77% случаев касались трудностей при занятиях спортом (пациенты плохо бегали, не могли подтянуться на турнике), 28% быстро уставали при ходьбе по лестнице, 20% испытывали затруднения при вставании с низкого стула, 17% уставали при обычной ходьбе и 11% не могли встать из положения лежа на спине без помощи рук.

Таким образом, при подозрении на болезнь Помпе у взрослого пациента необходимо детально выяснить особенности двигательного развития в детском и юношеском возрасте.

Слабость мышц является основной жалобой у взрослых пациентов БППН. Слабость мышц конечностей является основной жалобой пациентов с БППН, обнаруживаемой в 93% случаев. По паттерну распределения мышечной слабости отмечается несколько меньшая вариабельность между пациентами. В большинстве случаев максимальная слабость касается параспинальных мышц и мышц передней стенки живота, мышц проксимальных отделов ног и мышц плечевого пояса. Слабость проксимальных отделов преобладает над снижением силы в дистальных мышцах (если таковая наблюдается). Более того, в случае обнаружения слабости мышц конечностей и ее оценки через год после первого осмотра пациента, прогрессирующее снижение мышечной силы отмечено больше для ног, чем для рук. В среднем, сила мышц ног падает на 7,1%, а рук — на 4%. По характеру распределения мышечной слабости разные авторы отмечаются следующие закономерности. Описано большее симметричное вовлечение отводящих мышц бедер и ягодиц при относительной сохранности мышц сгибателей бедра, относительная сохранность мышц бедер по сравнению с мышцами тазового пояса и слабостью мышц разгибателей бедра. На ранних стадиях болезни изменения в мышцах могут проявляться только походкой вперевалку по типу "утиной походки" с гиперлордозом поясничного отдела. Слабость мышц плечевого пояса чаще всего обнаруживается при осмотре и носит диффузный характер. Пациенты могут не предъявлять жалоб на изменение силы мышц предплечий и кисти даже на далеко зашедших стадиях болезни, когда признаки первично-мышечного поражения по типу "миопатии поясов" становятся очевидными. Достаточно часто слабость и изменение объема (атрофии) мышц плечевого пояса могут быть асимметричными, что может проявляться в отставании лопатки от грудной клетки (крыловидной лопатки) только с одной стороны или значительной асимметрии данного симптома.

Как уже говорилось выше, параспинальные мышцы и мышцы передней стенки живота могут поражаться на самых ранних стадиях БППН, что приводит к быстрой утомляемости, снижению переносимости стандартных нагрузок как на ранних, так и развернутых стадиях болезни. Важным является обнаружение нарушения дыхательной функции вследствие слабости мышц диафрагмы и межреберных мышц. До 1/3 взрослых пациентов с БППН имеют нарушения со стороны дыхательной системы.

При осмотре необходимо провести тестирование мышц разных групп с выполнением простых заданий (смотри таблицу ниже), по результатам которых можно со значительной вероятностью обосновать необходимость обследования пациента на наличие БППН.

Предъявляемое задание	Выполняет без труда	Выполняет с трудом	Не может выполнить
Поднять руки над головой	55 %	29 %	16 %

Дифференциальная диагностика

Сложность диагностики БППН определяется отсутствием специфических клинических симптомов, характерных для большинства нервно-мышечных болезней, а также разнообразием их сочетания, временем появления и тяжести в процессе развития болезни. Перечень основных заболеваний, входящих в дифференциальный диагноз при БПНП, представлен в Приложение А3.2.

Дифференциальная диагностика МБП проводится со всеми заболеваниями, основным клиническим проявлением которых является синдром «вялого ребенка».

Диагностика

Диагноз БП устанавливается на основании совокупности анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа).

Критерии установления диагноза/состояния : снижение активности фермента в образце крови, повторно подтвержденное в другом образце биоматериала (предпочтительно мышечная ткань, культура кожных фибробластов) или подтверждение биохимического диагноза методами ДНК-диагностики (обнаружение двух патогенных/ вероятно-патогенных вариантов в гене GAA с подтвержденным транс-положением; наличие вариантов, выявленных методами массового параллельного секвенирования подтверждено методом прямого автоматического секвенирования по Сенгеру).

Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза и жалоб необходимо обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

В любом возрасте

• отягощенный семейный анамнез (сходные случаи заболевания у родных братьев и сестер); близкородственный брак.

• задержка психомоторного развития; вялое сосание, плохая прибавка в весе; брюшной тип дыхания; одышка; увеличение размеров языка (макроглоссия); прогрессирующий характер течения.

• тахикардия; дневная сонливость; утомляемость; частые простудные заболевания; мышечная слабость; трудности при подъеме по лестнице;

 непереносимость физических нагрузок;

• изменение походки; атрофия мышц конечностей. Для подростков и взрослых утренняя головная боль; тахикардия; утомляемость; мышечная слабость; прогрессирующий характер течения; атрофия мышц; трудности при подъеме по лестнице; непереносимость физических нагрузок; изменение походки.

Жалобы и анамнез также описаны в разделе «клиническая картина».

Физикальное обследование

При осмотре необходимо обратить внимание на основные физикальные проявления БП:

Младенцы первых месяцев жизни

• симптомокомплекс «вялого ребенка»; задержка психомоторного развития; гипомимия;

 макроглоссия;  нарушение ритма дыхания. Дети, подростки, взрослые  прогрессирующая мышечная слабость с преимущественным поражением проксимальных отделов;  снижение моторной активности;  снижение сухожильных рефлексов;  положительные приемы Говерса;  миопатическая походка;  слабость мышц передней стенки живота;  слабость параспинальных мышц (лордоз, кифоз, сколиоз);  слабость ягодичных мышц и трудность удержания равновесия при вставании

• сохранность силы четырехглавых мышц при слабости мышц других отделов слабость сгибателей шеи; слабость диафрагмы, одышка; слабость мышц языка; слабость мимических мышц, особенно асимметричная;

Подробно данные физикального обследования описаны в разделе «клиническая картина».

Лабораторные диагностические исследования

Обращаем внимание, что, согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения.

 Рекомендуется определение активности кислой альфа-глюкозидазы в пятнах высушенной крови методом тандемной масс-спектрометрии (комплекс исследований для диагностики болезни Помпе) всем пациентам с клиническими признаками болезни Помпе с целью подтверждения диагноза.

Комментарии: активность КАГ можно определять в различных биоматериалах (культивируемых фибробластах, мышечном биоптате, периферических лимфоцитах и др.), но в настоящее время оптимальным является определение активности КАГ в пятнах высушенной крови с помощью тандемной масс-спектрометрии. Этот тест сочетает в себе высокую чувствительность с простотой выполнения и возможностью применять для скрининга большого числа пациентов. Определение активности КАГ в сухих пятнах крови является оптимальным скрининговым тестом, «золотым стандартом», позволяющим малоинвазивно, быстро и точно определить дефицит активности фермента. У пациентов с болезнью Помпе выявляют значительное снижение активности фермента (менее 10% от нормы). Однако, необходимо с осторожностью относится к интерпретации результатов биохимического тестирования, поскольку описаны аллели псевдонедостаточности, которые могут влиять на активность фермента in vitro. По рекомендациям международной группы экспертов, для подтверждения диагноза болезнь Помпе после выявления снижения активности фермента в образце крови, необходимо провести повторное определение активности фермента в другом образце биоматериала (предпочтительно мышечная ткань, культура кожных фибробластов) или подтвердить биохимический диагноз методами ДНК-диагностики.

 Рекомендуется молекулярно-генетическое исследование гена GAA всем пациентам со сниженной активностью кислой альфа-глюкозидазы с целью подтверждения диагноза болезнь Помпе на молекулярно-генетическом уровне. Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2) Комментарии: ген GAA можно исследовать методом прямого автоматического секвенирования по Сенгеру, методами высокопроизводительного секвенирования (Определение структурных вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном неклассифицированные в других рубриках методом высокопроизводительного секвенирования), методом секвенирования по Сенгеру; определение вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном, неклассифицированные в других рубриках, методом высокопроизводительного/ таргетного высокопроизводительного секвенирования; определение структурных вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном, неклассифицированные в других рубриках, методом множественной лигазно-зависимой амплификации зондов, молекулярное кариотипирование на ДНКмикроматрицах). Большинство пациентов являются компаунд-гетерозиготами, т.е. несут два разных патогенных варианта гена GAA на обеих гомологичных хромосомах. Поскольку в гене GAA описано большое число уникальных вариантов, полиморфизмов и замен неясной значимости, могут возникнуть трудности при выявлении ранее не описанных изменений нуклеотидной последовательности. Патогенные варианты гена GAA, приводящие к развитию болезни Помпе, могут быть выявлены при исследованиях методами секвенирования нового поколения (полного секвенирования экзома / генома, таргетного секвенирования), секвенирования по Сэнгеру, выявление делеций экзонов или целого гена методами MLPA, хромосомного микроматричного анализа. Методы молекулярно-генетического анализа необходимы для подтверждения болезни Помпе, если недоступен биологический материал пробанда, а также для пренатальной и преимплантационной диагностики.

 Рекомендуется определение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, креатинкиназы в крови пациентам с признаками болезни

Помпе и подтвержденным диагнозом с целью выявления патологических изменений.

Комментарии : исследования проводятся в рамках анализа крови биохимического общетерапевтического, при установлении диагноза и далее не реже 1 раза в 6 месяцев. Выявляемые изменения могут являться симптомом поражения мышечной ткани. При болезни Помпе с дебютом в детском возрасте в 95% случаев отмечается умеренное повышение уровня сывороточной КК (в 2-10 раз), а значительное повышение до 2000 Ед/Л и выше характерно для младенческой формы болезни Помпе. По данным литературы активность сывороточной КК обратно пропорциональна возрасту (ρ = -0,71, р <0,001), длительности болезни (ρ = -0,45, р <0,001) и наличию атрофии мышц (ρ = -0,53, р <0,001). АЛТ и АСТ — ферменты, которые активны во всех клетках организма, но больше всего их в сердце, печени, почках и мышцах. Характерное для болезни Помпе нарушение работы печеночной и мышечной ткани приводит к повышению активности «печеночных ферментов» в сыворотке крови. АСТ — более информативный маркер, нежели АЛТ. У пациентов с инфантильной формой болезни активность АСТ в 3- 10 раз превышает норму, АЛТ варьирует от нормы до превышения в 2-7 раз. При болезни Помпе с поздним началом активность АЛТ повышена в 94% и АСТ — в 95% случаев.

 Рекомендуется всем пациентам с клиническими признаками болезни Помпе проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (исследование уровня лейкоцитов, эритроцитов, общего гемоглобина, тромбоцитов в крови, оценка гематокрита, определение среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула), исследование скорости оседания эритроцитов) в крови для оценки основных параметров кроветворения и выявления возможных инфекционных процессов (при установлении диагноза и далее не реже 1 раза в 6 месяцев).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: в связи с высоким риском развития интеркурентных инфекций, аспирационной пневмонии у пациентов с БП необходимо проведение данного исследования не реже 6 раз в год.

 Рекомендуется всем пациентам с болезнью Помпе исследование уровня N- терминального фрагмента натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP) в крови с целью выявления дисфункции миокарда, сердечной недостаточности (пациентам до года — не позднее 3 месяцев от момента постановки диагноза, старше года — не позднее 6 месяцев от момента постановки диагноза).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: уровень натрийуретического пептида обычно значительно повышен у пациентов с младенческой формой болезни Помпе. Данный показатель является важнейшим биомаркеров поражений сердца, признаком сердечной недостаточности и дисфункции правого желудочка.

Инструментальные диагностические исследования

Перечисленные клинико-инструментальные методы исследования необходимы для диагностики и дифференциальной диагностики миопатических синдромов, включая детей в возрасте до года.

 Рекомендуется всем пациентам с клиническими признаками болезни Помпе проведение электронейромиографии стимуляционной и игольчатой (Электронейромиография стимуляционная одного нерва; Электронейромиография игольчатыми электродами (один нерв)) с целью дифференциальной диагностики с другими заболеваниями и выявления степени первично-мышечного поражения при болезни Помпе.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: данные методы позволяют дифференцировать болезнь Помпе от заболеваний, связанных с нарушением функции двигательных волокон периферических и нервно-мышечной передачи .

 Рекомендовано всем пациентам с клиническими признаками болезни Помпе регистрация электрокардиограммы и проведение эхокардиографии с целью выявления поражения сердца, в первую очередь гипертрофической кардиомиопатии.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: исследования проводят при установлении диагноза, далее не реже 1 раза в 6 месяцев, при назначении ферментной заместительной терапии — каждые 7–14 дней в первые 12–24 недели терапии. ЭКГ позволяет выявить нарушения ритма сердца, ЭХОКГ — кардиомегалию, гипертрофию миокарда и другие поражения сердца. ЭКГмаркерами прогрессирующей кардиомегалии являются гигантские комплексы QRS (вследствие гипертрофии левого или обоих желудочков), очень короткий интервал PR, инверсия волны T и депрессия интервала ST.

 Рекомендовано всем пациентам с клиническими признаками болезни Помпе проведение рентгенографии органов грудной клетки обзорной, кардиореспираторного мониторинга, исследование неспровоцированных объемов и потоков (спирометрия) для выявления степени поражения бронхо-легочной системы (если не проводилась последние 12 месяцев) и пульсоксиметрии, капнографии (если не проводилась последние 6 месяцев).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: оценка функции внешнего дыхания обязательна в положении стоя и лежа — с определением разницы в показателях. По показаниям могут проводиться исследование диффузионной способности легких, компьютерная томография органов грудной полости / спиральная компьютерная томография легких, для дифференциальной диагностики: трахеобронхоскопия/видеотрахеобронхоскопия.

 Рекомендуется всем пациентам с клиническими признаками болезни Помпе ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) с целью выявления изменений размеров и структуры печени.

Комментарии: при установлении диагноза, если не проводилось последние 6 месяцев. отличии от других гликогенозов при БП наблюдается умеренное увеличение размеров печени .

 Рекомендуются всем пациентам с клиническими признаками болезни Помпе обязательное ежегодное проведение рентгеноденситометрии для своевременной коррекции получаемого лечения по поводу остеопении и остеопороза.

Комментарии: Пациенты и члены семьи должны быть информированы о всех последствиях неадекватного отношения к проблеме остеопороза.

 Рекомендуется всем пациентам с клиническими признаками болезни Помпе тональная аудиометрия с целью раннего выявления нарушений.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: при установлении диагноза и далее не реже 1 раза в 3 года.

 Рекомендуется всем пациентам с болезнью Помпе с поздним началом проведение теста 6-ти минутной ходьбы для оценки выносливости (при установлении диагноза, если не проводился последние 6 мес.) для возможности контроля эффективности ферментной заместительной терапии в дальнейшем (Приложение Г3).

 Рекомендуется всем пациентам с болезнью Помпе проведение анализа качества жизни пациентов согласно Опроснику SF-36 (если не проводился последние 6 месяцев) (Приложение Г4).

Иные диагностические исследования

 Рекомендуется всем пациентам с клиническими признаками болезни Помпе прием (осмотр, консультация) врача-педиатра первичный/повторный, или прием (осмотр, консультация) врача-терапевта первичный/повторный, прием (осмотр, консультация) врача общей практики (семейного врача) первичный/повторный с целью оценки общего состояния организма при установлении диагноза.

 Рекомендуется всем пациентам с клиническими признаками болезни Помпе прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный с целью оценки неврологического статуса, назначения терапии, проведения контроля ее эффективности.

Комментарии: при младенческой форме БП отмечается мышечная гипотония, нарушения питания из-за слабости лицевой мускулатуры. Наблюдается задержка моторного развития. При БППН отмечается прогрессирующая мышечная слабость, нарушение походки, повышенная утомляемость при ходьбе, хронические мышечные боли.

 Рекомендуется всем пациентам с клиническими признаками болезни Помпе прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога первичный и повторный с целью оценки состояния органов пищеварительной системы.

Комментарии: при младенческой форме БП наблюдается спленомегалия и гепатомегалия.

 Рекомендуется всем пациентам с клиническими признаками болезни Помпе прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный/повторный с целью установления диагноза.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: пациентам с болезнью Помпе необходимы как первичный, так и повторный прием (осмотр, консультация) врача-генетика: при подозрении на данное заболевание, для назначения биохимических и молекулярно-генетических обследований, для интерпретации полученных результатов проведенных анализов, при планировании беременности в семье, где есть больной с болезнью Помпе.

 Рекомендуется пациентам с клиническими признаками болезни Помпе прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога/ врача-детского кардиолога первичный/повторный, прием (осмотр, консультация) врача-пульмонолога первичный/повторный, осмотр (консультация) врача-физиотерапевта с целью обследования и лечения возможных проявлений заболевания.

Комментарии: ведение пациентов с БП предполагает мультидисциплинарный подход с обязательным участием врачей-неврологов, врачей-генетиков, врачейкардиологов/врачей-детских кардиологов, врачей-пульмонологов, врачейгастроэнтерологов, врачей-физиотерапевтов и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания — при наличии симптомов поражения органов-мишеней как минимум необходима консультация профильного врачаспециалиста.

Приложение А3.2. Основные заболевания для дифференциального диагноза БППН

Приложение А3.3. Забор биоматериала для диагностики в пятнах крови

Кровь собирается на стандартную карточку-фильтр (№903), которая применяется для скрининга новорожденных в Российской Федерации или аналогичную для получения сухого пятна крови. Кровь может быть, как капиллярная (из пальца, пятки), так и венозная. Венозная кровь собирается в пробирку, аккуратно перемешивается и затем быстро с помощью пипетки наносится на фильтр по 25-50 мкл крови на каждую выделенную область. Необходимо хорошо пропитать выделенную область на фильтре (рис. 1). Предпочтительно собирать образцы после еды через 40 минут - 1 час. Возможно также осуществить забор крови и натощак. На карточке-фильтре обязательно должны быть четко указаны ФИО, кем и откуда направлен пациент, дата рождения и телефон лечащего врача (рисунок 2). Образец сухого пятна крови вкладывается в чистый конверт, либо в чистый файл. Карточка-фильтр не должна соприкасаться с грязной поверхностью и с образцами других пациентов. Необходимо приложить к образцам информированные согласия пациента или его законных представителей на проведение лабораторных исследований

Рисунок 1. Образец правильного нанесения крови на карточку-фильтр

Рисунок 2. Образец карточки-фильтра

Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Лечение БП включает как патогенетическое лечение — назначение ферментной заместительной терапии (ФЗТ), так и проведение симптоматической терапии.

Патогенетическое лечение

 Рекомендовано пациентам с установленным диагнозом болезнь Помпе проведение ферментной заместительной терапии с целью замедления прогрессирования болезни, улучшения состояния костно-мышечной системы и стабилизации состояния дыхательной системы, повышения выживаемости и удлинения периода их жизни до наступления необходимости в вентиляции легких и кресле-коляске.

Комментарии: в Российской Федерации, странах ЕС и США зарегистрировано 2 препарата для ФЗТ БП - алглюкозидаза альфа и авалглюкозидаза альфа.

 Рекомендовано пациентам с установленным диагнозом болезнь Помпе проведение ферментной заместительной терапии препаратом Авалглюкозидаза альфа (код АТХ: A16AB22) с целью замедления прогрессирования болезни, улучшения состояния костно-мышечной системы и стабилизации состояния дыхательной системы, повышения выживаемости и удлинения периода их жизни.

Комментарии: выбор препарата патогенетической терапии осуществляется лечащим врачом. Авалглюкозидаза альфа — это кислая альфа-глюкозидаза человека, продуцируемая в клетках яичников китайского хомячка (Chinese Hamster Ovary — СНО) с помощью технологии рекомбинантной ДНК. Препарат зарегистрирован в Российской Федерации. Применяется у детей от 6 месяцев, подростков и взрослых пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Помпе. Лечение препаратом должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с пациентами с болезнью Помпе или другими наследственными метаболическими или нейромышечными заболеваниями. Пациентам с болезнью Помпе с поздним началом назначают следующий режим дозирования авалглюкозидазы альфа: 20 мг/кг массы тела 1 раз каждые 2 недели. Пациентам с младенческой формой болезни Помпе назначают следующий режим дозирования авалглюкозидазы альфа: 40 мг/кг массы тела 1 раз каждые 2 недели. Безопасность и эффективность применения авалглюкозидазы альфа у детей в возрасте

6 месяцев и младше еще не установлены. Нет доступных данных о пациентах в возрасте 6 месяцев и младше.

 Рекомендовано пациентам с установленным диагнозом болезнь Помпе проведение ферментной заместительной терапии препаратом аглюкозидаза альфа (АТХ: A16AB07) с целью замедления прогрессирования болезни, улучшения состояния костномышечной системы и стабилизации состояния дыхательной системы, повышения выживаемости и удлинения периода их жизни.

Комментарии: одним из препаратов для патогенетической ФЗТ болезни Помпе является аглюкозидаза альфа, препарат зарегистрирован в Российской Федерации. Препарат аглюкозидаза альфа (Код АТХ: A16AB07), рекомбинантный фермент, синтезируемый клеточной линией, полученной из яичников китайских хомячков. Аглюкозидаза альфа восполняет активность лизосомальной КАГ, что приводит к стабилизации или восстановлению функции сердечной и скелетных мышц, включая дыхательные мышцы. Препарат хорошо переносится, не имеет выраженных побочных эффектов. Показан для долговременной ФЗТ у пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Помпе всех возрастов. На данный момент эффективность и безопасность алглюкозидазы альфа оценена в клинических исследованиях как у детей, так и у взрослых пациентов.

Препарат выпускается во флаконах, количество лиофилизата в которых эквивалентно 50 мг активного вещества. Вводится в/в капельно в дозировке 20 мг/кг веса пациента. Раннее начало терапии очень важно, так как позволяет добиться лучших клинических исходов. Доказано, что применение ФЗТ при младенческой форме болезни уменьшает риск смерти на 99%, а риск смерти или необходимости в инвазивной вентиляции легких – на 92%.

Своевременное назначение терапии алглюкозидазой альфа вызывает обратное развитие кардиомиопатии у пациентов с младенческой формой БП, улучшает показатели мышечной силы, двигательной активности и стабилизирует состояние дыхательной системы у детей и взрослых пациентов. Терапия аглюкозидазой альфа пациентов с поздней формой болезни замедляет прогрессирование болезни, улучшая состояние костно-мышечной системы и стабилизируя состояние дыхательной системы, повышает выживаемость пациентов и удлиняет период их жизни до наступления необходимости в вентиляции легких и кресле-коляске. Препарат вводится в/в капельно в дозировке 20 мг/кг веса. раз в две недели. В литературе имеются единичные описания другого режима дозирования (введения более высокой дозы фермента и более часто для пациентов с ранними формами заболевания).

Оба препарата, алглюкозидаза альфа и авалглюкозидаза альфа, представляют собой рекомбинантный фермент кислая альфа-глюкозидаза человека, продуцируемая в клетках яичников китайского хомячка (Chinese Hamster Ovary - СНО) с помощью технологии рекомбинантной ДНК. Препараты вводятся с целью восполнения активности лизосомной КАГ, что приводит к стабилизации или восстановлению функции скелетных и сердечной мышц, включая дыхательные мышцы. Авалглюкозидаза альфа отличается увеличенным количеством фрагментов бис-M6Ф на сайтах гликозилирования, что приводит к усилению клеточного поглощения, большей степени истощения гликогена и к улучшению клинических исходов по сравнению с алглюкозидазой альфа. Авалглюкозидаза альфа содержит в 15 раз больше маннозо-6-фосфатных (M6P) фрагментов по сравнению с алглюкозидазой альфа. Переключение с одного препарата на другой возможен в следующую запланированную инфузию.

Авалглюкозидаза альфа представляет собой модификацию алглюкозидазы альфа, в которой увеличение количества фрагментов бифосфолилированного маннозо-6фосфата (М6Ф) на сайтах гликозилирования приводит к усилению клеточного поглощения, большей степени клиренса гликогена и к улучшению клинических исходов по сравнению с лечением алглюкозидазой альфа.

Переключение пациента, состояние которого ранее было стабилизировно на препарате алглюкозидаза альфа, но в настоящее время наблюдается субоптимальный ответ или снижение эффективности данного лечения (отрицательная динамика показателей - снижение ФЖЕЛ на 10-15%, снижение выносливости согласно тесту 6- минутной ходьбы) на препарат авалглюкозидаза альфа может дать дополнительные клинические преимущества и улучшить прогноз заболевания.

Первые 3 инфузии необходимо проводить в стационаре , с целью раннего выявления и своевременного купирования возможных нежелательных реакций на введение препарата. Необходимо проведение мониторинга витальных функций — измерение частоты сердечных сокращений, измерение артериального давления на периферических артериях, определение степени насыщения гемоглобина кислородом (SatO2), или сатурации во время проведения инфузии. Введение ФЗТ проводится регулярно при наличии показаний в случае осложненного течения болезни — в условиях круглосуточного стационара, в стабильном состоянии — в стационаре дневного пребывания или амбулаторно 1 раз в 2 недели. Необходимо учитывать следующие особенности проведения ФЗТ при МБП:

– не кормить ребенка за 3-4 часа до проведения инфузии — предупреждение аспирации, возможное проведение реанимационных мероприятий;

– разведение препарата в минимальном объеме;

– введение препарата при первых инфузиях должно проводится в центральный венозный катетер или при введении в периферический венозный катетер необходимо иметь два доступа, в дальнейшем необходимо установка инфузионной порт-системы;

– инфузии с ограниченной скоростью (повышение на 0,5–1 мл/ч каждые 30–60 мин), учитывая высокий риск декомпенсации сердечной недостаточности на фоне гиперволемии.

Симптоматическое лечение

По симптоматической терапии БП нет рандомизированных контролируемых исследований. Все приведенные ниже рекомендации отражают экспертное мнение специалистов из разных стран. Симптоматическую терапию назначают в соответствии с клиническими рекомендациями, разработанными для соответствующей патологии.

 Рекомендуется всем пациентам с болезнью Помпе вакцинация с профилактической целью.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: диагноз БП не является противопоказанием для проведения прививок . Помимо вакцин, включенных в национальный календарь прививок, в т.ч. следует проводить ежегодную сезонную вакцинацию от гриппа пациенту и ближайшему окружению, в период первых 2 лет жизни (для младенческой формы БП) – пассивная иммунизация против респираторно-синцитиальной инфекции, а также пациента с БП следует вакцинировать против пневмококковой.

БП не является противопоказанием для вакцинации против коронавирусной инфекции нового типа (COVID-19) , проводится по эпидемиологическим показаниям. Противопоказания — согласно Инструкциям к соответствующим препаратам.

Рекомендуется всем пациентам с болезнью Помпе лечение любых инфекций дыхательных путей начинать в максимально ранние сроки и максимально агрессивно с целью минимизации риска респираторных осложнений и дыхательной недостаточности.

 Рекомендуется пациентам с болезнью Помпе прием препаратов A11CC Витамин D и его аналоги, A12AA препараты кальция, М05BA бифосфонаты с целью профилактики развития остеопороза.

Комментарии: снижение минеральной плотности костей является частой находкой у пациентов с БП и по данным последних исследований достигает уровня 67% случаев. Остеопения и остеопороз обнаруживаются как при МБП, так и у детей и взрослых с БППН. Неустойчивость при ходьбе, сложность поддержания равновесия в результате мышечной слабости, в сочетании с остеопорозом угрожает развитием переломов костей и позвоночника. Все пациенты с БППН, независимо от степени обездвиженности (например, нуждающиеся в кресле-каталке), должны быть обучены всем мерам предосторожности для профилактики падения и переломов в быту.

Иное лечение

 Рекомендуется пациентам с болезнью Помпе включение в рацион специализированных высококалорийных и высокобелковых смесей с целью поддержания мышечной массы и улучшения качества жизни.

Комментарии: также применяют антирефлюксные смеси для профилактики аспирации.

 Рекомендуется пациентам с болезнью Помпе при появлении сложностей с глотанием — зондовое кормление, или совмещение перорального и зондового питания при сохранении адекватного глотания и отсутствии поперхивания с целью профилактики аспирации.

 Рекомендуется пациентам с болезнью Помпе назодуоденальное зондовое кормление при сохранении рефлюкса с целью профилактики аспирации.

Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

В зависимости от ведущих клинических симптомов пациентам с БП может быть назначены различные реабилитационные программы:

• Оральная стимуляция, сосание соски, гимнастика должны проводиться всем пациентам для поддержания нормального развития навыков глотания и устной речи.

• При проведении реабилитационных мероприятий избегать чрезмерных (максимальных) нагрузок.

• Регулярно: физиотерапевтические процедуры, массаж, ЛФК, логопедия, респираторная терапия (дыхательная гимнастика), обучение самообслуживанию и использованию вспомогательных приспособлений (зависит от возраста ребенка).

• По показаниям — разработка индивидуальной программы логопедической реабилитации, разработка индивидуальной программы дефектологической реабилитации.

• Неинвазивная кислородная поддержка (создание положительного давления) - при развитии гипоксемии, обструктивном синдроме.

• Обучение родителей использованию небулайзера, отсоса.

Большое значение имеет правильный образ жизни с адекватным распределением нагрузок, занятий лечебной физкультурой под контролем информированного инструктора.

Следует настойчиво рекомендовать пациенту с нарушением походки и равновесия пользоваться вспомогательными предметами — тростью, ходунками, а при необходимости использовать механические средства передвижения (кресло-каталку и пр.).

 Рекомендовано проведение следующих реабилитационных мероприятий пациентам с БП: Осмотр(консультация) врача-физиотерапевта, массаж медицинский, лечебная физкультура индивидуальное и/или групповое занятие, разработка индивидуальной программы логопедической реабилитации, респираторная терапия (дыхательная гимнастика), обучение самообслуживанию и использованию вспомогательных приспособлений (зависит от возраста ребенка) с целью улучшения качества жизни.

Комментарии: Пациентам с БП необходима поддержка максимального уровня функций скелетно-мышечного аппарата для предотвращения и минимизации вторичных осложнений (развитие контрактур, мышечных атрофий, компенсаторной деформации скелета, остеопении, остеопороза). При проведении реабилитационных мероприятий избегать чрезмерных (максимальных) нагрузок.По показаниям целесообразны: прием (консультация) медицинского логопеда первичный/повторный, прием (осмотр, консультация) врача-оториноларингола/врача-сурдолога-оториноларинголога первичный и повторный

Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Профилактика

 Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика после установления диагноза болезнь Помпе пациенту или его официальным представителям с целью интерпретации полученных результатов молекулярно-генетических исследований, разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики.

Комментарии: Семьям с детьми с БП важно провести медико-генетическое консультирование с целью определения генетического риска. Как и при других аутосомнорецессивных заболеваниях, при БП для каждой беременности риск рождения ребенка составляет 25%. В семьях, где есть больной БП ребенок, возможно проведение пренатальной и преимплантационной диагностики. Для этого родителям необходимо обратиться в специализированные диагностические лаборатории и медицинские центры.

Пренатальная диагностика проводится молекулярно-генетическими или биохимическими методами, путем исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона на 9–12 неделе беременности и/или клеток амниотической жидкости на сроке 16–20 недель, плодной крови на 20–22 неделе беременности.

Диспансерное наблюдение

 Рекомендуется пациентам с болезнью Помпе диспансерный прием (осмотр, консультация врача-педиатра / диспансерный прием (осмотр, консультация) врачатерапевта не реже 1 раза в 3 месяца или чаще при наличии показаний с целью оценки общего состояния организма.

 Рекомендуется пациентам с болезнью Помпе прием (осмотр, консультация) врачаневролога первичный и повторный/ диспансерный прием врача-невролога 1 раз в 3 месяца для детей до 1 года и не реже 1 раза в год для пациентов старше 1 года или чаще при наличии показаний с целью оценки неврологического статуса, назначения/коррекции терапии, проведения контроля ее эффективности.

 Рекомендуется всем пациентам с болезнью Помпе прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный с целью установления диагноза.

Комментарии: врач-генетик осуществляет диспансерное наблюдение за пациентами с врожденными и (или) наследственными заболеваниями, определяет план лабораторных и инструментальных исследований, консультаций других специалистов.

 Рекомендуется пациентам с клиническими признаками болезни Помпе прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога/ врача-детского кардиолога, прием (осмотр, консультация) врача-пульмонолога, осмотр (консультация) врача-физиотерапевта, прием (осмотр, консультация) врача-невролога, врача-офтальмолога первичные и повторные с целью обследования и лечения возможных проявлений заболевания.

Комментарии: при младенческой форме болезни Помпе наряду с мышечной гипотонией, гепатомегалией, макроглоссией наблюдаются кардиомиопатия и нарушения проводимости. Кардиомиопатия, преимущественно, гипертрофическая с выраженным утолщением межжелудочковой перегородки (асимметричная гипертрофия) или же как перегородки, так и свободных стенок левого и правого желудочков (концентрическая гипертрофия). При выраженной гипертрофии может возникнуть обструкция выносящего тракта левого желудочка (наблюдается в 30% случаев). При проведении ФЗТ отмечается быстрый регресс гипертрофии левого желудочка. Описания аномалий сердца у взрослых с болезнью Помпе немногочисленны. По данным проведенного исследования (87 пациентов, средний возраст 44 года) укорочение интервала PR наблюдалось у 10%, у 7% наблюдалось снижение систолической функции левого желудочка, а у 5% была повышена масса левого желудочка на эхокардиограмме. Изменений в сердечно-сосудистом статусе, связанных с заместительной ферментной терапией (ЗФТ), не наблюдалось. Есть предположения о повышенной плотности стенки аорты у пациентов с болезнью Помпе, что требует повышенного внимания кардиологов.

У пациентов с болезнью Помпе могут наблюдаться легочные нарушения. Пациентам с БППН необходимо проводить ежегодный мониторинг функции легких.

Диспансерное наблюдение пациента с БП

Анализ крови должен включать: АСТ, АЛТ, ЛДГ, КК (МВ-фракция), альбумин сыворотки, протромбиновое время, частичное тромбопластиновое время, общий билирубин, сывороточный креатинин. Анализ мочи должен включать: креатинин мочи, белок, СКФ

• Используемые шкалы:

Шкала Альберта моторного развития младенцев (AIMS) (Приложение Г1) Сила мышц по шкале комитета медицинских исследований (Приложение Г 2)

6MWT – тест 6-минутной ходьбы (6 minutes walking test, 6MWT) (Приложение Г3)

Для мониторинга состояния пациентов, находящихся на патогенетической терапии, необходимо их наблюдение не реже одного раза в год в специализированных центрах, в которых может быть оказан объем медицинской помощи в соответствии с данными клиническим рекомендациями.

Организация оказания медицинской помощи

Пациентам с БП, в зависимости от необходимости, может быть оказана медицинская помощь любого вида, условия, формы, предусмотренных законодательством Российской Федерации.

Показания для плановой госпитализации:

• Проведение диагностики и лечения, требующие круглосуточного медицинского наблюдения.

• состояние, требующее активного лечения и круглосуточного медицинского наблюдения (нарастающая дыхательная недостаточность, нарушения ритма сердца);

• состояние, требующее проведения высокотехнологичных методов лечения отсутствие возможности обеспечения ФЗТ в амбулаторных и стационарозамещающих условиях;

• необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях, требующих динамического наблюдения (в том числе оформление заключения федерального консилиума).

Показания для экстренной госпитализации:

Острые заболевания, обострения хронических болезней, отравления и травмы, состояния, требующие интенсивной терапии и перевода в реанимационные отделения или отделения интенсивной терапии, а также круглосуточного медицинского наблюдении и проведения специальных видов обследования и лечения.

Показания к выписке пациента из стационара:

• отсутствие угрозы жизни пациента;

• отсутствие угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения;

• стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса по основному заболеванию;

• отсутствие необходимости в постоянном врачебном и круглосуточном медицинском наблюдении по основному заболеванию;

• необходимости перевода пациента в другую медицинскую организацию или учреждение социального обеспечения

- Критерии оценки качества первичной медико санитарной помощи взрослым

Критерии оценки качества специализированной медицинской помощи

Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Ранняя диагностика БП и назначение ФЗТ позволяет улучшить прогноз и замедлить прогрессирование заболевания. В некоторых странах рассматривается вопрос о включении БП в программы массового скрининга новорожденных.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

1. Анисимова Инга Вадимовна — к.м.н. заведующая отделом организации медицинской помощи-врач-генетик ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков

2. Артемьева Светлана Брониславовна — д.м.н. заведующая психоневрологическим отделением №2 Научно-исследовательского клинического института педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

3. Архипова Елена Николаевна — к.м.н. ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева

4. Баранов Александр Александрович — акад. РАН, профессор, д.м.н.; почетный президент Союза педиатров России, советник руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), главный внештатный специалист педиатр Минздрава России

5. Басаргина Елена Николаевна — д.м.н. заведующая отделением кардиологии, главный научный сотрудник ФГАУ "НМИЦ здоровья детей" МЗ РФ

6. Вашакмадзе Нато Джумберовна — д.м.н. руководитель отдела орфанных болезней и профилактики инвалидизирующих заболеваний НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Союза педиатров России

7. Журкова Наталия Вячеславовна — к.м.н. ведущий научный сотрудник НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», член Союза педиатров России, член Ассоциации медицинских генетиков

8. Захарова Екатерина Юрьевна — д.м.н. заведующая лабораторией наследственных болезней обмена ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», член Российского общества медицинских генетиков, член Европейского общества по изучению наследственных болезней обмена веществ (SSIEM)

9. Клюшников Сергей Анатольевич — к.м.н. ведущий научный сотрудник 5 неврологического отделения ФГБНУ «Научный центр неврологии» (ФГБНУ ФГБНУ НЦН), врач-невролог высшей категории, член Российских обществ неврологов и медицинских генетиков, Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений, Movement Disorder Society.

10. Котлукова Наталья Павловна — д.м.н. врач-консультант, детский кардиолог ГБУЗ «Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой ДЗ г. Москвы», профессор кафедры госпитальной педиатрии № 1 педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова

11. Куцев Сергей Иванович — академик РАН, д.м.н. директор ФГБНУ «Медикогенетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова», Президент Ассоциации медицинских генетиков (АМГ)

12. Ларионова Валентина Ильинична — д.м.н. ФГБНУ "Институт экспериментальной медицины", член Российского общества медицинских генетиков

13. Михайлова Светлана Витальевна — д.м.н. заведующая отделением медицинской генетики РДКБ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

14. Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна — акад. РАН, профессор, д.м.н. президент Союза педиатров России; паст-президент EPA/UNEPSA; руководитель НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», заведующая кафедрой факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, главный внештатный детский специалист по профилактической медицине Минздрава России

15. Никитин Сергей Сергеевич — д.м.н. профессор, председатель «Общества специалистов по нервно-мышечным заболеваниям»

16. Селимзянова Лилия Робертовна — к.м.н. ведущий научный сотрудник НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 (ЦКБ РАН) ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», доцент кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), доцент кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Союза педиатров России

17. Семячкина Алла Николаевна — д.м.н. г.н.с. отделения клинической генетики ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России», член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ)

18. Смирнова Ольга Яковлевна — врач-генетик, старший научный сотрудник отдела стандартизации и изучения основ доказательной медицины НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», член Союза педиатров России

19. Субботин Дмитрий Михайлович — врач-генетик ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ)

20. Федосеенко Марина Владиславовна — к.м.н. заведующая отделом разработки научных подходов к иммунизации пациентов с отклонениями в состоянии здоровья и хроническими болезнями, ведущий научный сотрудник, врач-педиатр НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», доцент кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Союза педиатров России.

Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Настоящие рекомендации предназначены для применения медицинскими организациями и учреждениями федеральных, территориальных и муниципальных органов управления здравоохранением, систем обязательного и добровольного медицинского страхования, другими медицинскими организациями различных организационно-правовых форм деятельности, направленной на оказание медицинской помощи.

Настоящие рекомендации устанавливают виды, объем и индикаторы качества медицинской помощи пациентам при БП и были рассмотрены в рамках III Всероссийский научно-практический конгресса с международным участием «Орфанные болезни» (31.05.2018 - 02.06.2018) и на XXI Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» 15-17 февраля 2019 г.

Клинические рекомендации созданы на основании систематического обзора литературы 1992-2019 гг. Medline (Pubmed version), Embase (Dialog version) и Cochrane Library databases, с использованием созданных протоколов (Bembi B. Cerini E. Danesino C. et al. Management and treatment of glycogenosis type II. Neurology 71(Suppl 2) December 2, 2008. 12 – 36, Barba-Romero M.A. Barrot E. Bautista-Lorite J. et al. Сlinical guidelines for late-onset Pompe disease. Rev Neurol 2012; 54 (8): 497-507, Сupler E. Berger K. Leshner R. et al. Consensus treatment recommendations for late-onset Pompe Disease. Muscle and Nerve. 2012. 319-333.) современных международных клинических рекомендаций по диагностике, лечению и ведению пациентов с метаболическими болезнями.

Болезнь Помпе относится к редким наследственным заболеваниям, что исключает возможность проведения больших когортных и рандомизированных контролированных исследований и для создания протоколов диагностики и терапии используются лишь тематические исследования экспертов, опубликованные в последние два десятилетия.

Оценка качества доказательств и силы рекомендаций применения медицинских технологий проводилась в соответствии с унифицированной шкалой, приведенной в таблицах 1-3.

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Врачи общей врачебной практики (семейные врачи);

2. Врачи- педиатры;

3. Врачи-терапевты;

4. Врачи-генетики;

5. Врачи-лабораторные генетики;

6. Врачи-кардиологи;

7. Врачи-детские кардиологи;

8. Врачи- неврологи;

9. Врачи- рентгенологи;

10. Врачи функциональной диагностики;

11. Врачи-оториноларингологи;

12. Медицинские психологи;

13. Студенты медицинских ВУЗов;

14. Обучающиеся в ординатуре и интернатуре.

Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

**Таблица 2.Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)	Таблица 2.**Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
УДД	Расшифровка
1	СистематическийобзорРКИсприменением мета-анализа
2	Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, сприменением мета-анализа
3	Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования
4	Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев,исследования «случай-контроль»
5	Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования)или мнение экспертов

Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УУР Расшифровка

A	Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являютсясогласованными)
B	Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы поинтересующим исходам неявляютсясогласованными)
C	Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы поинтересующим исходам неявляютсясогласованными)

Порядок обновления клинических рекомендаций.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

Приложение А3.1. Основные нормативно-правовые документы, используемые для написания клинических рекомендаций

1. Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" (N 323-ФЗ от 21.11.2011).

2. Постановление Правительства РФ от 30 июля 1994 г. N 890 "О государственной поддержке развития медицинской промышленности и улучшении обеспечения населения и учреждений здравоохранения лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения" (с изменениями и дополнениями)

3. Приказ Министерства здравоохранения РФ «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями» от 21.04.2022 № 274н

4. Постановление Правительства №403 от 26.04 2012г "О порядке ведения Федерального регистра лиц, страдающих угрожающими и хронически прогрессирующими редкими орфанными заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности и его регионального сегмента".

5. Критерии оценки качества медицинской помощи (Приказ МЗ РФ от 10 мая 2017 г. № 203н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи)».

6. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15 декабря 2014 г. N 834н "Об утверждении унифицированных форм медицинской документации, используемых в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь в амбулаторных условиях, и порядков по их заполнению".

7. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 20 декабря 2012 г. N 1177н "Об утверждении порядка дачи информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство и отказа от медицинского вмешательства в отношении определенных видов медицинских вмешательств, форм информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство и форм отказа от медицинского вмешательства".

8. Приказ Минздрава России (Министерство здравоохранения РФ) от 24 ноября 2021 г. №1094н «Об утверждении Порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, Порядка оформления указанных

бланков, их учета и хранения, форм бланков рецептов, содержащих назначение наркотических средств или психотропных веществ, Порядка их изготовления, распределения, регистрации, учета и хранения, а также Правил оформления бланков рецептов, в том числе в форме электронных документов»

9. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 16 мая 2019 г. N 302н "Об утверждении Порядка прохождения несовершеннолетними диспансерного наблюдения, в том числе в период обучения и воспитания в образовательных организациях"

10. Распоряжение Правительства РФ от 31 декабря 2018 г. № 3053-р "Об утверждении перечней медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи и отпускаемых по рецептам на медицинские изделия при предоставлении набора социальных услуг"

11. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 6 июня 2013 г. N 354н "О порядке проведения патологоанатомических вскрытий" (зарегистрирован Министерством юстиции Российской Федерации 16 декабря 2013 г. регистрационный N 30612).

Информация о лекарственных средствах: https://grls.rosminzdrav.ru/

1. Федеральный закон "О внесении изменений в Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" по вопросам оказания паллиативной медицинской помощи" от 06.03.2019 № 18-ФЗ.

2. Приказ Минздрава России № 345н, Минтруда России от 31.05.2019 № 372н «Об утверждении положения об организации оказания паллиативной медицинской помощи, включая порядок взаимодействия медицинских организаций, организаций социального обслуживания и общественных объединений, иных некоммерческих организаций, осуществляющих свою деятельность в сфере охраны здоровья».

3. Приказ Минздрава России № 348н от 31 мая 2019 года «Об утверждении перечня медицинских изделий, предназначенных для поддержания органов и систем организма человека, предоставляемых для использования на дому».

4. Приказ Минздрава России № 505н от 10 июля 2019 года «Об утверждении Порядка передачи от медицинской организации пациенту (его законному представителю) медицинских изделий, предназначенных для поддержания функций органов и систем

организма человека, для использования на дому при оказании паллиативной медицинской помощи».

5. Приказ МЗ РФ № 831 от 3 октября 2019 года «Об утверждении ведомственной целевой программы «Развитие системы оказания паллиативной медицинской помощи».

6. Международная классификация болезней, травм и состояний, влияющих на здоровье (МКБ – 10);

7. Приказ МЗ РФ от 20 декабря 2012г. № 1183н «Об утверждении номенклатуры должностей медицинских работников и фармацевтических работников».

8. Приказ МЗ РФ от 23 июля 2010 г. № 541н. Единый квалификационный справочник должностей руководителей, специалистов и служащих, раздел Квалификационные характеристики должностей работников в сфере здравоохранения.

9. Федеральный закон от 25.12.2018 № 489 489-ФЗ «О внесении изменений в статью 40 Федерального закона "Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации" и Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" по вопросам клинических рекомендаций».

10. Приказ Минздрава России № 103н от 28.02.2019 г. «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности, включаемой в клинические рекомендации информации».

11. Приказ Минздрава России от 13.10.2017 N 804н "Об утверждении номенклатуры медицинских услуг".

12. Приказ Министерства труда и социальной защиты РФ от 27 августа 2019 г. n 585н "О классификациях и критериях, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медикосоциальной экспертизы";

13. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации «О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям» от 9 августа 2005 г. № 494

14. Информационное письмо Минздрава России по возможности закупки лекарственного препарата по торговому наименованию

(https://www.rosminzdrav.ru/news/2019/12/18/13043-minzdrav-podgotovil- informatsionnoe-pismo-po-vozmozhnosti-zakupki-lekarstvennogo-preparata-potorgovomu-naimenovaniyu);

Приложение В. Информация для пациента

Болезнь Помпе — это одна из 50 наследственных болезней, которые относятся к группе лизосомных болезней накопления. В лизосомах (органеллы клетки) происходит расщепление крупных молекул (макромолекул) таких как жиры, белки, гликозаминогликаны, гликоген. При разных болезнях нарушается определенная стадия расщепления этих макромолекул. Частота болезни Помпе (гликогеноза II-го типа) составляет примерно 1 случай на 140 000 (классическая инфантильная форма) и 1 на 60 000 для взрослой формы. Заболевание встречается практически во всех этнических группах.

Болезнь Помпе редкое наследственное заболевание, при котором в организме не хватает определенного фермента - альфа глюкозидазы (синоним кислая мальтаза). В результате мутации в гене GAA, который кодирует этот фермент, в клетках накапливается особое вещество — гликоген. Это происходит в мышцах и в сердце. Если не начать лечение, то мышечная ткань изменяет структуру и не может выполнять свою функцию.

Болезнь Помпе относится к прогрессирующим нервно- мышечным заболеваниям. С течением времени симптомы болезни нарастают, присоединяется поражение новых групп мышц. Многие пациенты перестают самостоятельно ходить и становиться зависимыми от аппаратов искусственной вентиляции легких, поскольку происходит поражение мышц ответственных за дыхание. Известно несколько различных по тяжести и возрасту начала форм заболевания- ранняя (младенческая), поздняя младенческая (детская) и взрослая. Они отличаются симптомами и скоростью прогрессирования. Болезнь Помпе проявляется в виде мышечной слабости, атрофии мышц при всех формах заболевания. Для младенческой формы также характерно поражение мышцы сердца. Размеры сердца значительно увеличиваются, может быстро развиваться сердечная недостаточность.

Детям иногда сложно говорить, так как страдают все группы мышц, речь становится невнятной, смазанной. Мышечная слабость может проявляться в неуклюжести, пациенты спотыкаются, им трудно подниматься по лестнице. Походка взрослых пациентов с болезнью Помпе своеобразная, они стараются компенсировать дефект за счёт переноса центра тяжести. Чем меньше пациент двигается, тем больше вероятность развития искривлений позвоночника и появления контрактур.

Наследуется болезнь Помпе по аутосомно- рецессивному типу. Больной БП ребенок наследует по одному измененному гену (гена с мутацией в своей последовательности) от каждого из родителей. В семьях где родители являются носителями болезни Помпе риск рождения больного БП ребенка составляет 25% на каждую беременность. Поэтому если в семье родился больной БП ребенок это не означает что все дети будут больны. Есть шанс родить здорового ребенка.

Врачи на основании клинических симптомов могут заподозрить болезнь. Затем проводятся лабораторные тесты и инструментальное исследование. Практически у всех больных БП в биохимическом анализе крови повышена активность ферментов креатинфосфокиназы, Алат, Асат. При проведении электронейромиографии определяют первично мышечной характер нарушения. Но эти симптомы могут встречаться и при других наследственных формах мышечных дистрофий. Для точного подтверждения диагноза необходимо определение активность альфа глюкозидазы в крови. Если активность фермента была снижена, проводится ДНК-диагностика.

Для лечения БП разработана специальная ферментная заместительная терапия. Смысл терапии заключается в том, что пациенту каждые две недели внутривенно вводят недостающий фермент. Препарат для ферментной заместительной терапии называется Алглюкозидаза альфа. В самой процедуре внутривенного введения фермента нет ничего сложного и страшного. При определенном навыке это можно проводить в любой больнице.

Эффект терапии во многом зависит от того, когда было начато лечение. Если процесс в мышечной ткани дошел до определенной стадии, восстановить утраченную функцию мышцы невозможно.

Семьям очень важно посетить врача-генетика. У врача-генетика можно узнать риск рождения больного БП ребенка в данной семье, пройти обследование родственникам если это необходимо. Обсудить пренатальную и преимплантационную диагностику.

Пренатальная диагностика проводится на 9–11 неделях беременности. В материале, который называется ворсины хориона (то из чего в последующем формируется плацента), определяют активность фермента и проводят тестирование для выявления мутаций в гене GAA . На основании проведенного анализа делают вывод болен плод или здоров. Современные технологии позволяют проводить и преимплантационную диагностику. Оплодотворение проводится в пробирке, затем отбирают только те оплодотворенные эмбрионы на стадии нескольких бластомеров, в которых нет семейной мутации и их импланитируют в организм матери. При данной процедуре есть свои риски, которые может разъяснить врач генетик.

Болезнь Помпе не входит в перечень орфанных заболеваний, лечение которых проводится за счёт средств региональных бюджетов, однако, пациенты имеют возможность лечиться в России.

Не забывайте: от семьи зависит успех лечения не в меньшей степени, чем от врача. Нужно соблюдать рекомендации, ни при каких условиях не терять надежду. И даже если вы не победите болезнь полностью, то сможете изменить жизнь к лучшему, сделать родного вам человека счастливым в ваших силах.

Приложение Г1-Г4. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные

Приложение Г1. Шкала Альберта моторного развития младенцев

Название на русском языке: Шкала Альберта моторного развития младенцев Оригинальное название (если есть): Alberta Infant Motor Scale (AIMS) Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Piper MC, Pinnell LE, Darrah J, Maguire T, Byrne PJ. Construction and validation of the Alberta Infant Motor Scale (AIMS). Can J Public Health. 1992;83:S46-50.

Тип (подчеркнуть):

шкала оценки индекс вопросник другое Назначение: моторная шкала для младенцев Альберты (AIMS), шкала наблюдательной оценки, была разработана для измерения общего двигательного созревания у детей от рождения до самостоятельной ходьбы.

Содержание (шаблон): Основываясь на литературе, 58 навыков были сгенерированы и распределены по четырем позициям: лежа, лежа, сидя и стоя. Каждому из навыков присваивается определенный балл

Ключ (интерпретация): баллы суммируются и проводится общая оценка моторного развития и отклонение/соответствие нормальному развитию в перцентилях

число/месяц/год Фамилия, имя _ Дата исследования: / / Идентификационный номер _ Дата рождения: / / Исследователь _ Хронологический возраст: / / Место проведения исследования _ Скорректированный возраст: / /

Общий балл: _ перцентиль: _

Опора на ноги с поддержкой (2) Голова на одной линии с туловищем. Бедра находятся позади плеч. Разнообразные движения ногами.

Опора на вытянутые Перекатывание из Плавание руки положения на животе в положение на спине без поворота Руки вытянуты. Движение Паттерн активности Подтягивание подбородка инициируется головой. разгибателей. с подъемом грудной Туловище движется как клетки. Боковой перенос одно целое. веса.

Паттерн активности разгибателей.

Попытка дотянуться до Переворот Перекатывание из предмета из упора на положения на животе в предплечья положение на спине с поворотом

Активный перенос веса с Перевороты. одной стороны. Движения рук и ног. Контролируемая попытка Боковая флексия дотянуться до предмета туловища. свободной рукой.

Поворот туловища

Положение на Поднесение рук к Перекатывание из четвереньках (1) ступням положения на спине в положение на животе без поворота

Ноги согнуты, отведены и повернуты кнаружи. Поясничный лордоз. Удерживает положение.

Способен удерживать Боковое выпрямление ноги в среднем головы. Туловище положении. движется как одно целое. Присутствует подвижность в тазовом отделе.

Поворот туловища.

Посадка с опорой на руки

Вытягивание грудного отдела позвоночника. Движения головы, независимые от туловища; опирается на вытянутые руки.

Посадка без опоры на руки (1)

Руки не прижаты к телу. Способен играть с игрушкой. Может оставаться один в сидячем положении.

Вытягивается, отталкивась ногами.

Посадка без поддержки без опоры на руки

Не может оставаться один в сидячем положении неограниченное время.

Попытка дотянуться до предмета с поворотом в положении сидя

Сидит самостоятельно. Тянется к игрушке с поворотом туловища.

Приведение лопаток и разгибание плеч. Не способен удержать положение.

Перенос веса в положении сидя без поддержки

Перенос веса вперед, назад или в стороны. Не может оставаться один в сидячем положении.

Вставание с поддержкой (3)

Бедра находятся на линии плеч. Активный контроль туловища.

Разобщенность ног. Неподвижность плеч. Поворот в пределах оси тела.

Реципрокное ползание на четвереньках (1)

Ноги отведены и повернуты кнаружи. Поясничный лордоз; перенос веса с одной стороны на другую с боковой флексией туловища.

Перемещается в данное положение. Возможно продвижение вперед.

Реципрокное ползание

Реципрокные движения рук и ног с поворотом туловища.

Попытка дотянуться до предмета из упора на вытянутую руку

Тянется к предмету вытянутой рукой. Поворот туловища.

Перемещение из положения сидя в положение на животе

Перемещается из положения сидя, чтобы лечь на живот. Подтягивается руками, ноги неактивны.

Разнообразные движения ногами. Перемещение из положения на четвереньках в положение сидя или полусидя

Перемещается в данное положение и из него. Может принимать сидячее положение.

Положение на четвереньках (2)

Бедра выровнены под тазом. Уплощение поясничного отдела.

Перемещение из положения сидя на четвереньки

Активно поднимает таз, ягодицы и ненагруженную ногу, чтобы встать на четвереньки.

В течение короткого времени стоит самостоятельно. Уравновешивает реакции в ступнях.

Вставание из опоры на четыре конечности

Быстро отталкивается ладонями, чтобы встать.

Положение ног варьирует. Младенец легко перемещается из одного положения в другое.

Ходит самостоятельно; передвигается быстро мелкими шагами.

Самостоятельное хождение

Ходит самостоятельно.

Подтягивается для вставания с опорой

Отталкивается руками и выпрямляет колени.

Перемещается из положения на корточках в положение стоя с контролируемой флексией и выпрямлением бедер и коленей.

Сохраняет положение, уравновешивая реакции в ступнях и положение туловища.

Подтягивается для вставания / стоит

Подтягивается, чтобы встать; переносит вес с одной стороны на другую

Вставание с опорой с Хождение с опорой без Положение на одном поворотом поворота колене Поворот туловища и Ходит с опорой в боковом Может вставать или таза. направлении без поворота. перемещаться в данное положение. Контролируемое Реципрокное ползание на Хождение с опорой с опускание из четвереньках (2) поворотом положения стоя Контролируемое Плоский поясничный Ходит с опорой с опускание из положения отдел. Движется с поворотом. стоя. поворотом туловища.

Приложение Г2. Сила мышц по шкале комитета медицинских

Приложение Г3. 6MWT – тест 6-минутной ходьбы

Название на русском языке: тест 6-минутной ходьбы Оригинальное название (если есть): The six minute walking test (6MWT) Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Laboratories, A. T. S. C. o. P. S. f. C. P. F. (2002). "ATS statement: guidelines for the six-minute walk test." Am J Respir Crit Care Med 166(1): 111-117.

Тип (подчеркнуть): шкала оценки индекс вопросник другое Назначение: определение выносливости пациентов с целью оценки эффективности терапии

Содержание (шаблон): В тесте оценивается дистанция в метрах, пройденная пациентом за 6 минут без вынужденных остановок.

Ключ (интерпретация): проводится сравнение с результатами теста, проведенного ранее (до начала терапии, на фоне терапии и тд)

Следует помнить, что для данного теста имеются следующие абсолютные противопоказания: нестабильная стенокардия напряжения и инфаркт миокарда, давностью до 1 месяца. Относительными противопоказаниями являются: ЧСС выше 120/мин в покое, систолическое АД >180 мм.рт.ст. и диастолическое АД > 100 мм.рт.ст. Стабильная стенокардия не является абсолютным противопоказанием для проведения теста, однако его следует проводить с осторожностью, на фоне приема антиангинальных препаратов по показаниям.

Если пациент находится на постоянной кислородной поддержке, скорость подачи кислорода при проведении теста должна сохраняться в соответствии с предписанием врача, назначившего и контролирующего терапию.

Проведение теста необходимо немедленно прекратить в случае появления: 1) Боли в груди;

2. Непереносимой одышки;

3. Крампи в ногах;

4. Резкой неустойчивости и пошатывания при ходьбе;

5. Чрезмерного потоотделения;

6. Резкого изменения цвета кожных покровов (бледности).

6MWT проводится в помещении, хорошо знакомом пациенту, имеющем достаточно длинный коридор с твердым покрытием. Длина проходимого пути должна составлять не менее 30 метров с разметкой каждые 3 метра, а также точками поворотов/разворотов.

Пациент получает инструкцию о необходимости идти с максимально возможной скоростью (но не бежать) в течение 6 минут.

В тесте оценивается дистанция в метрах, пройденная пациентом за 6 минут без вынужденных остановок.

Приложение Г4. Опросник качества жизни SF-36

Название на русском языке: Опросник качества жизни SF-36

Оригинальное название (если есть): "SF-36 Health Status Survey"

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Ware J.E. Snow K.K. Kosinski M. Gandek B. SF-36 Health Survey. Manual and interpretation guide //The Health Institute, New England Medical Center. Boston, Mass.-1993. Тип (подчеркнуть):

шкала оценки

• индекс вопросник другое

(уточнить):

Назначение: SF-36 относится к неспецифическим опросникам для оценки качества жизни. Перевод на русский язык и апробация методики была проведена «Институтом клиникофармакологических исследований».

Содержание (шаблон): 36 пунктов опросника сгруппированы в восемь шкал: физическое функционирование, ролевая деятельность, телесная боль, общее здоровье, жизнеспособность, социальное функционирование, эмоциональное состояние и психическое здоровье. Показатели каждой шкалы варьируют между 0 и 100, где 100 представляет полное здоровье, все шкалы формируют два показателя: душевное и физическое благополучие.

Ключ (интерпретация): Результаты представляются в виде оценок в баллах по 8 шкалам, составленных таким образом, что более высокая оценка указывает на более высокий уровень КЖ

Данный опросник рассматривает Ваше отношение к Вашему здоровью на данный момент и в течение 4 последних недель. Мы хотели бы получить более полное представление о том, как Вы чувствуете себя, насколько хорошо Вы справляетесь с выполнением повседневных действий и что Вы думаете по поводу Вашего собственного здоровья.

В данном опроснике под словом «здоровье» подразумевается Ваше состояние здоровья в целом. Таким образом, данный термин касается не только аспектов, непосредственно связанных с болезнью Помпе, но и Вашего общего самочувствия.

Ответьте, пожалуйста, на все вопросы, выбирая только по одному ответу на каждый вопрос. Пожалуйста, выбирайте ответы, наилучшим образом соответствующие Вашим собственным ощущениям. Если Вы не уверены, какой ответ Вам следует выбрать, пожалуйста, выберите наиболее подходящий из возможных ответов. Например: для ответа на вопрос 3 Вы можете выбирать между «да, сильно ограничивает», «да, частично ограничивает» и «нет, совсем не ограничивает». Однако, Вы возможно совсем (больше) не можете выполнять некоторые действия. В подобных случаях Вам следует выбрать цифру в колонке «да, сильно ограничен».

1. Вы могли бы оценить свое общее состояние здоровья как:

1 = превосходное

2 = очень хорошее

3 = хорошее

• 4 = удовлетворительное

5 = плохое

2. По сравнению с Вашим общим состоянием здоровья год назад, как Вы оцениваете его на данный момент?

1 = на данный момент значительно лучше, чем год назад

• 2 = на данный момент в некоторой степени лучше (немного лучше), чем год назад

• 3 = практически такое же, как год назад

• 4 = на данный момент немного хуже, чем год назад

• 5 = на данный момент значительно хуже, чем год назад

3. Вопросы ниже касаются выполнения Вами привычных повседневных действий. Ограничивает ли Вас на данный момент Ваше здоровье в выполнении указанных действий? Если да, то насколько сильно?

Да, сильно Да, частично Нет, совсем ограничивае ограничивает не т ограничивает

Действия, требующие высоких затрат энергии, такие как бег, подъем тяжелых предметов, занятия спортивными нагрузками Действия, требующие умеренных затрат энергии, такие как передвижение стола, толкание пылесоса, игра в боулинг или гольф Подъем или перенос пакетов с продуктами Подъем вверх на несколько этажей Подъем вверх на один этаж Нагибания, опускание на колени или наклоны вниз Прогулка пешком на расстояние больше 1,5 км Прогулка пешком на расстояние 500 - 800 метров Прогулка пешком на расстояние сто метров Водные гигиенические процедуры или одевание

4. В течение последних 4 недель сталкивались ли Вы с какими-либо из следующих проблем в работе или повседневной деятельности в связи с Вашим физическим здоровьем?

. Вы провелименьше времениза работой или другими делами
	Да Нет
. Вы сделалименьше, чем хотели бы
	Да Нет
Вы не смогли выполнять работу или другие действия
определенного рода	Да Нет
. Вы столкнулись струдностямипри выполнении работы
или других действий (например, Вам пришлось затрачивать	Да Нет
дополнительные усилия)

5. В течение последних 4 недель сталкивались ли Вы с какими-либо из следующих проблем в работе или повседневной деятельности в связи с Вашим эмоциональным состоянием (например, в связи с депрессией или тревогой)?

Вы провелименьше времениза работой или другими делами
	Да Нет
Вы сделалименьше, чем хотели бы
	Да Нет
Вы не смогли выполнить работу или другие действия так
жетщательно, как обычно	Да Нет

6. В течение последних 4 недель в какой степени Ваше физическое здоровье или эмоциональное состояние затрудняло проведение Вами досуга с семьей, друзьями, соседями или другими группами?

1 = совсем нет

2 = незначительно

3 = умеренно

4 = значительно

5 = в высшей степени

7. Насколько интенсивную физическую боль Вы испытывали за последние 4 недели? (локализация боли не имеет значения)

1 = вообще не испытывал

2 = очень легкую

3 = легкую

4 = умеренную

5 = сильную

6 = очень сильную

8. В течение последних 4 недель в какой степени боль затрудняла выполнение Вами привычной работы (в том числе работы вне помещения и домашних дел)? (локализация боли не имеет значения)

• 1 = совсем нет

• 2 = незначительно 3 = умеренно

• 4 = значительно

• 5 = в высшей степени

9. Вопросы ниже касаются Вашего самочувствия и общего состояния за последние 4 недели. По каждому вопросу дайте один ответ, наилучшим образом отражающий Ваше самочувствие. Какую часть времени за последние 4 недели:

**_ремени за последние 4 недели: **
	Всегда	Почти	всегда	Часто		Иногда		Редко		Никогда
a. Вы чувствовали себя полным
жизни?
b. Вы нервничали?
c. Вы находились в таком
унынии, что ничто не могло
поднять Вам настроение?
d. Вы чувствовали мир и покой?
e. Вы были полны энергии?
f. Вы чувствовали себя упавшим
духом и подавленным?
g. Вы чувствовали себя
измотанным?
h. Вы чувствовали себя
счастливым человеком?
i. Вы чувствовали себя
уставшим?

10. В течение последних 4 недель какую часть времени Ваше физическое здоровье или эмоциональное состояние затрудняло проведение Вами досуга (например, посещение друзей, родственников и т.д.)?

1 = всегда 2 = часто 3 = иногда 4 = редко 5 = никогда

11. Насколько ВЕРНЫМ или НЕВЕРНЫМ является для Вас каждое из утверждений ниже?

утверждений ниже?
	Абсолютно	Скорее	Не Скорее		Абсолютно
	верно	верно	знаю неверно		неверно
. Кажется, что я
более склонен к
заболеваниям, чем
другие люди
. Я так же здоров,
как другие
знакомые мне люди
Я ожидаю
ухудшения своего
здоровья
. Мое здоровье в
превосходном
состоянии

Данный опросник разрешен для использования группой IQOLA (Международный проект оценки качества жизни).