ПедиатрияКР294МКБ-10: E75.2

Болезнь Ниманна-Пика тип С

Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации. Полный текст документа.

Определение

Болезнь Ниманна-Пика, типа С (НП-С) является редким наследственным мультисистемным заболеванием. Характерные неврологические проявления НП-С — глазодвигательные расстройства в виде нарушений саккадических движений глаз (СДГ) или вертикального надъядерного паралича взора (ВНПВ), мозжечковые нарушения (атаксия, дисметрия), дистония, дизартрия, дисфагия и геластическая катаплексия. Также у пациентов часто наблюдаются судорожные приступы, развивается эпилепсия. Обычно начало неврологических проявлений приходится на детский возраст, хотя всё большее количество случаев выявляется и диагностируется в зрелом возрасте в связи с поздним появлением неврологических и психиатрических симптомов. Распределение пациентов по возрасту манифестации неврологических проявлений (начало заболевания в раннем детском, позднем детском, ювенильном и подростковом/взрослом возрасте) может быть полезным для оценки течения заболевания и ответа на лечение. В сентябре 2012 были опубликованы обновленные рекомендации, выработанные в ходе очередного совещания в Париже, Франция группой международных экспертов, в 2018 году обновлены рекомендации по селективному скринингу и диагностике и лечению НП-С.

Отбор пациентов для диагностики осуществляется на основании селективного скрининга — выделение группы пациентов, имеющих характерные для данного заболевания клинические симптомы (висцеральные, неврологические, психиатрические), для проведения дальнейшего лабораторного тестирования.

При наличии соответствующей клинической картины диагноз подтверждается биохимическими и молекулярно-генетическими методами.

Термины и определения

Субстрат-редуцирующая терапия — пожизненное введение препарата, влияющего на метаболизм накапливаемых субстратов, у пациентов с нарушением обмена веществ.

Лизосомные болезни накопления — группа наследственных моногенных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом.

Этиология и патогенез

Причиной заболевания являются патогенные варианты в генах NPC1 (в 95% случаев) или NPC2 (около 4% случаев), что ведет к нарушению внутриклеточного транспорта липидов и накоплению холестерина и гликосфинголипидов в головном мозге и других тканях. Тип наследования аутосомно-рецессивный.

Гены NPC1 и NPC2 кодируют белки клеточной мембраны, отвечающие за транспорт холестерина и липидов внутрь клетки. NPC1 относится к семейству генов, кодирующих мембранно-связанные стеролчувствительные белки. На клеточных моделях при дефектах NPC1 установлено нарушение внутриклеточного транспорта (эффлюкса) свободного холестерина, поглощаемого клетками с фракциями липопротеинов низкой плотности. Внутрилизосомное накопление холестерина ингибирует активность сфингомиелиназы и приводит к накоплению сфингомиелина в клетках паренхиматозных органов (печени, селезенки, почках) и нервной системе. При микроскопии во всех органах обнаруживаются «пенистые» клетки, так называемые клетки Ниманна-Пика. При использовании специфических окрасок цитоплазма гистиоцитов приобретает цвет морской волны («sea-blue histiocytes») из-за отложения липопигмента или цеpоида. Однако эти клетки не так типичны для болезни НП-С, как для типов АиВ.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Заболевание панэтническое. Частота заболевания составляет в среднем 0,66-0,83 на 100 000 живых новорожденных.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем Е75.2 — Другие сфинголипидозы.

Классификация

НП-С относится к лизосомным болезням накопления, подгруппе сфинголипидозов. Классификация НП-С основана на возрасте манифестации заболевания. В настоящее время приняты следующие формы НП-С: перинатальная (начало в возрасте <3 месяцев), ранняя младенческая (в возрасте от 3 месяцев до 2 лет), поздняя младенческая (в возрасте 2 до 6 лет), ювенильная (в возрасте 6-15 лет) и подростковая/взрослая (в возрасте старше 15 лет).

Клиническая картина

НП-С является мультисистемным заболеванием. Клинические проявления, которые указывают на возможный диагноз НП-С, включают в себя висцеральные, неврологические и психиатрические симптомы. Выраженность клинических проявлений НП-С в разном возрасте приведена в Приложении А3.2.

Часто наблюдается различное клиническое течение НП-С у сибсов, несмотря на тождественность генотипа и биохимического фенотипа. Пациенты, родившиеся с тяжелой перинатальной формой, могут иметь сибсов с началом неврологических проявлений в детском или подростковом возрасте.

Неврологические нарушения при НП-С часто развиваются постепенно, дебютируя такими неспецифическими симптомами как снижение мышечного тонуса (центральная гипотония) или частые падения, неуклюжесть в случаях начала заболевания в старшем детском возрасте.

В случаях дебюта НП-С в раннем и позднем младенческом возрасте обычно возникает задержка или остановка речевого развития, в части случаев регресс речевых навыков с задержкой общего когнитивного и/или моторного развития или без таковой.

Начиная с позднего младенческого возраста и старше часто наблюдается один или несколько мозжечковых симптомов. К типичным неврологическим проявлениям НП-С относятся: нарушение походки, мозжечковая атаксия, дистония, дисметрия, дисдиадохокинез, дизартрия и дисфагия, геластическая катаплексия, эпилептические припадки, нейросенсорная тугоухость.

Мозжечковая атаксия является частым проявлением в случаях манифестации заболевания во взрослом возрасте.

Дистония связана с поражением полосатого тела и часто манифестирует фокальной дистонией, поражающей кисти и лицо. Генерализованная дистония может проявляться нарушением походки, патологическими позами. Острый миоклонус или миоклонический тремор могут развиваться по мере прогрессирования заболевания или иногда возникать на ранних стадиях развития НП-С.

Дисфагия может появляться на ранних стадиях заболевания или развиваться позже и представляет серьезную проблему для клинического ведения больного, поскольку серьезно нарушает возможность самостоятельного питания на поздних стадиях заболевания, повышая риск аспирации и, вследствие этого, серьезных легочных инфекций. Дисфагия может начинаться с простого поперхивания или кашля при приеме пищи, обычно при употреблении жидкости.

Окуломоторные нарушения являются отличительным признаком НП-С, наблюдаются у 81% пациентов по результатам крупномасштабного ретроспективного исследования, обычно начинаются в старшем младенческом возрасте с нарушения саккадических движений глаз (СДГ). Нарушения СДГ могут быть пропущены при клиническом осмотре, если не оцениваются самопроизвольные движения глазных яблок. Данный симптом выявляется практически у всех пациентов с НП-С при правильном обследовании, и реальная распространенность данного симптома, вероятно, недооценивается. Первоначально поражаются вертикальные движения глаз, затем присоединяются нарушения горизонтальных саккад. Изначально страдают только самопроизвольные саккадические движения, а медленные плавные следящие движения глаз могут быть нормальными. Со временем эти нарушения прогрессируют до полного вертикального надъядерного паралича взора, начинаясь с прогрессирующего уменьшения скорости саккадических движений (хотя время задержки саккадических движений остается нормальным), приводя к полному параличу саккадических движений глаз. Вестибулоокулярный рефлекс часто сохранен в течение длительного времени, что подтверждает тот факт, что паралич взора является действительно надъядерным по своей природе.

Катаплексия является относительно специфичным и частым неврологическим признаком НПС, наблюдаемым, в целом, более чем у половины пациентов. Она реже наблюдается у пациентов раннего детского возраста, чаще отмечаясь в случаях начала заболевания в позднем младенческом и юношеском возрасте. Катаплексия проявляется внезапной потерей мышечного тонуса в ногах или, иногда, в челюсти или шее и провоцируется эмоциями, например, смехом (геластическая катаплексия). Данный признак легко пропускается и часто ошибочно интерпретируется как вторичные падения из-за атаксии или как атонические эпилептические приступы.

Эпилептические приступы реже наблюдаются у пациентов с началом заболевания в раннем младенческом или взрослом возрасте, чем в случаях с началом заболевания в позднем младенческом и юношеском возрасте. У пациентов с НП-С могут отмечаться любые типы эпилептических приступов (парциальные/фокальные, генерализированные, абсансы, миоклонические, тонико-клонические); приступы могут значительно отличаться по интенсивности и частоте.

Нейросенсорная тугоухость часто встречается на практике [12,13.46,47].

Периферическая нейропатия является редким осложнением у пациентов с НП-С, которое может наблюдаться при младенческих формах. Она никогда не наблюдалась в случаях начала заболевания в юношеском или взрослом возрасте.

Снижение когнитивных функций наблюдается практически у всех пациентов с НП-С с дебютом заболевания в подростковом/взрослом возрасте, начиная с определенного момента развития заболевания, но редко распознается в детстве на ранних этапах развития НП-С.

У пациентов с началом заболевания в позднем младенческом и юношеском возрасте отмечали плохую школьную успеваемость и затруднения при обучении.

Когнитивные нарушения при НП-С, в основном, начинаются с лобно-подкорковых расстройств и характеризируются снижением исполнительной функции и словесной памяти, а также уменьшением скорости обработки информации.

При прогрессировании НП-С, у пациентов отмечается более явное ухудшение когнитивных функций, ведущее во многих случаях к выраженной деменции с грубым дисрегуляторным синдромом и нарушением памяти.

Пациенты с НП-С с началом заболевания в подростковом/взрослом возрасте часто дебютируют психическими проявлениями, также сообщалось о пациентах с манифестацией заболевания в юношеском возрасте с поведенческими отклонениями в анамнезе и другими проявлениями, обращавшихся позже по поводу психических заболеваний.

У пациентов с началом заболевания в юношеском возрасте часто наблюдаются проблемы поведения, нарушение обучения, расстройство экспрессивной речи, синдром дефицита внимания с гиперактивностью.

Психоз с шизофреноподобными проявлениями является частым симптомом у подростков/ взрослых пациентов с НП-С, отмечается с частотой до 25% случаев. Клинические проявления часто неотличимы от шизофрении с типичными слуховыми галлюцинациями, бредовыми идеями, расстройством мышления и поведения, могут наблюдаться маркеры органического психоза, в том числе зрительные галлюцинации, нарушение когнитивных функций и резистентность к психотропной терапии.

Также может наблюдаться кататония , наиболее часто — у пациентов с началом заболевания в раннем возрасте. Она часто не поддается лечению и может считаться признаком органического психического заболевания.

Сообщалось о других серьезных психических проявлениях, включая депрессию, биполярное и обсессивно-компульсивное расстройства.

Взрослые в возрасте старше 30 лет чаще обращаются с дисрегуляторным синдромом, который характеризируется нарушениями торможения, планирования и организации, а также снижением критической самооценки и когнитивной гибкости, возникающих раньше развития нарушения памяти и других областей познания.

Висцеральные проявления. Висцеральные симптомы НП-С включают в себя поражения печени, селезенки, легких и других органов.

Проявления болезни НП-С в неонатальном периоде отмечается в 45-65% случаев. Наиболее ранним клиническим проявлением, независимо от клинической формы заболевания, является синдром холестаза, но может отмечаться изолированная спленомегалия или гепатоспленомегалия. Также у ряда пациентов описано незначительное/умеренное повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в крови и (синдром цитолиза). Кроме того, сообщалось о случаях неиммунной водянки,асцита и гепатоспленомегалии плода. Считается патогномоничным сочетание холестаза со значительной степенью выраженности спленомегалии без признаков портальной гипертензии. В большинстве случаев признаки холестаза при этом заболевании самопроизвольно разрешаются к 6-8-му месяцу жизни, при этом увеличение печени и селезенки сохраняется еще длительное время. В 10% случаев при ранней манифестации НП-С имеет молниеносное течение с развитием печеночной недостаточности и летальным исходом в течение первого года жизни.

Неонатальный холестаз, гепатоспленомегалия или изолированная спленомегалия в анамнезе часто отмечаются у пациентов с началом заболевания в раннем и старшем детском возрасте.

У пациентов с началом заболевания в более старшем возрасте гепатоспленомегалия/ изолированная спленомегалия является обычно бессимптомной и часто клинически не распознается, что требует, в случаях подозрения на НП-С, проведения ультразвукового исследования органов брюшной полости. По имеющимся данным приблизительно у 15% всех пациентов с НП-С и почти у половины пациентов с началом заболевания в подростковом/ взрослом возрасте отсутствует увеличение размеров печени и селезенки. Однако эти данные не отражают истинную распространенность гепатоспленомегалии, потому что ультразвуковое исследование органов брюшной полости часто не проводилось.

В то время как спленомегалия практически всегда наблюдается при НП-С, гепатомегалия реже наблюдается у взрослых. У пациентов с нейродегенеративными или психическими нарушениями, наличие изолированной спленомегалии при отсутствии признаков портальной гипертензии и заболевания печени в значительной мере позволяет предполагать наличие НП-С.

Поражение легких в виде инфильтрации пенистыми макрофагами связано с легочным альвеолярным протеинозом, как правило, наблюдается исключительно у пациентов с ранним началом заболевания или у пациентов с мутациями в гене NPC2, в отличие от пациентов с NPC1, у которых респираторные осложнения обычно возникают из-за рецидивирующих аспираций и инфекций. Висцеральные проявления, при их наличии, всегда предшествуют неврологическим симптомам. Более того, возраст начала манифестации висцеральных симптомов не связан с возрастом начала неврологических проявлений; неврологические симптомы могут появиться через много лет или даже десятилетий после появления висцеральных симптомов.

НП-С может начинаться в любом возрасте. В зависимости от возраста появления первых симптомов заболевания различают несколько форм: неонатальная (манифестация до трех месяцев), ранняя младенческая (три месяца – два года), поздняя младенческая (два – шесть лет), юношеская (6–15 лет) и взрослая (старше 15 лет).

Основные симптомы болезни:

Затяжная желтуха в неонатальном периоде
Гепатоспленомегалия (увеличение печени) или умеренная спленомегалия (увеличение селезенки)

Задержка психического развития

Экстрапирамидные нарушения
Атаксия
Катаплектические приступы

Вертикальный надъядерный паралич взора

Возраст начала заболевания, тяжесть проявлений и скорость прогрессирования также вариабельны и могут отличаться у разных пациентов.

При начале заболевания в раннем детском возрасте наблюдается задержка психо-моторного развития, увеличение печени и селезенки. При начале заболевания в более позднем возрасте на первый план выходят неврологические симптомы, такие как нарушения походки, глотания, и тонуса мышц. У большинства пациентов наблюдаются также когнитивные нарушения, в ряде случаев могут наблюдаться психические нарушения.

Врачи на основании клинических симптомов могут заподозрить болезнь. Затем проводятся лабораторные тесты и инструментальное исследование. Поскольку разные болезни очень похожи по своим клиническим проявлениям, необходимо подтвердить диагноз с помощью лабораторных методов. Подтверждающая диагностика НП-С заключается в определении концентрации особых метаболитов в пятнах высушенной крови или плазме крови (оксистеролы, лизосфингомиелин-509). В дальнейшем рекомендуется проведение ДНК диагностики (если метаболиты были повышены).

Диагностика

Диагноз НП-С устанавливается на основании совокупности: анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярногенетического анализа). В клинической диагностике помогают шкалы оценки индекса вероятности диагноза НП-С, приведенные в Приложении Г1, Г2.

Жалобы и анамнез

Симптомы НП-С могут развиваться в разные возрастные периоды. Сбор анамнеза может помочь врачу выявить ранние проявления НП-С. В неонатальном периоде у пациентов с НП-С может отмечаться затяжная желтуха, холестаз и гепатоспленомегалия, которые могут разрешаться с возрастом. В дальнейшем такие пациенты могут манифестировать неврологическими или психиатрическими симптомами.

В семье могут наблюдаться случаи мертворождения, внутриутробной гибели плода от неустановленных причин.

До развития выраженных неврологических проявлений на начальных этапах заболевания отмечаются неуклюжесть и частые падения по причине глазодвигательных нарушений.

Физикальное обследование

Рекомендуется всем пациентам с подозрением на НП-С проведение полного комплексного обследования для верификации диагноза, включающего в себя: оценку антропометрических показателей (возможно пониженное питание, отставание в росте); оценку неврологического статуса, включая обязательную оценку околумоторных функций и функции глотания; оценка психомоторного и речевого развития с целью выявления задержки психо-речевого развития, отставания в моторном развитии, когнитивных или психических нарушений; оценка висцеральных нарушений (желтуха, холестаз, гепатоспленомегалия).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Лабораторные диагностические исследования

Рекомендуется исследование уровня оксистеролов (холестан-3-бета,5-альфа,6-бета-триола и 7-кетохолестерина) в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии тандемной масс-спектрометрии (комплекс исследований для диагностики болезни НиманнаПика, тип C) в качестве диагностических тестов первой линии всем пациентам с клиническими признаками болезни Ниманна Пика, тип C с целью верификации диагноза.

Комментарии: повышение уровня продуктов окисления холестерина (холестан-3,5,6-триола и 7-кетостерола) у людей с патогенными вариантами в генах NPC1 и NPC2, по данным публикаций, является чувствительным и специфическим маркером для скрининга НП-С. Уровень данных метаболитов не повышается у пациентов с другими нейродегенеративными заболеваниями. Определить эти соединения можно с помощью метода газовой хроматографии масс-спектрометрии (ГХ-МС) или высокоэффективной жидкостной хроматографии тандемной масс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС/МС).

Рекомендуется исследование уровня лизосфинголипидов (лизосфингомиелина, лизосфингомиелина-509, лизоглоботриазилсфингозина и гексаилсфингозина) в пятнах высушенной крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии тандемной масс-спектрометрии (комплекс исследований для диагностики болезни Ниманна-Пика, тип C) всем пациентам при клиническом подозрении на болезнь Ниманна-Пика, тип С в качестве диагностических тестов первой линии с целью верификации диагноза.

Комментарии: в лабораториях, проводящих обследование, должны быть установлены собственные референсные значения данных метаболитов. Также необходимо отметить, что нарушение требований к хранению и транспортировке образцов является причиной ложно положительных результатов. Правила забора крови на стандартную карточкуфильтр приведены в Приложении А3.3. Определить эти соединения можно с помощью метода ГХ-МС или ВЭЖХ-МС/МС.

Рекомендуется определение мутаций в гене NPC1 (и в гене NPC2 — при необходимости) в крови методом секвенирования по Сенгеру (комплекс исследований для диагностики болезни Ниманна-Пика, тип C) пациентам с клиническими и биохимическими признаками болезни Ниманна-Пика, тип C в процессе постановки диагноза с целью молекулярно-генетического подтверждения диагноза.

Комментарии: болезнь НП-С обусловлена патогенными/вероятно патогенными вариантами генов NPC1 и NPC2. 95% случаев связаны c нуклеотидными заменами в гене NPC1 (локус 18q11–q12), около 4% случаев — с вариантами в гене NPC2 (локус 14q24), примерно в 1% случаев молекулярно-генетический дефект идентифицировать не удается. В гене NPC1 описано более 300 нуклеотидных замен, около 60 различных полиморфных вариантов. Известно несколько относительно распространенных вариантов в гене NPC1, которые локализованы в 20–22 экзонах гена (p.Ile1061Thr, p.Ser954Leu и p.Pro1007Ala.), но, в большинстве случаев, требуется полное секвенирование кодирующих экзонов генов NPC1 и NPC2. Информативность такого тестирования составляет около 94%. Также могут применяться методы секвенирования нового поколения (NGS) — анализ панелей генов или клинического/полного экзома.

Мультиплексная пробозависимая лигазная реакция с последующей амплификацией (MLPA) применяется для выявления крупных перестроек гена.

В ряде случаев существуют объективные трудности при интерпретации результатов молекулярно-генетического анализа и диагноз может быть установлен на основании совокупности клинических, биохимических и инструментальных данных.

Пациенты, у которых выявлен только один патогенный/вероятно патогенный вариант в гене NPC1 или NPC2 должны быть тщательно обследованы, и мнение о диагнозе или варианте носительства заболевания составляется коллегиально.

Поиск патогенных/вероятно патогенных вариантов (особенно для гена NPC1) может быть затруднительным и может требовать комбинированных исследований ДНК и кДНК, а также определения последовательности промоутеров и глубоких интронных областей, поскольку в этих областях могут находиться крупные перестройки, делеции и дупликации. Мультиплексная амплификация проб с помощью лигирования (MLPA) может быть полезной для определения этих участков.

В ряде случаев диагноз болезнь Ниманна-Пика, типа С может быть установлен на основании характерной клинической картины, повышенного уровня биомаркеров и наличия одного патогенного варианта.

Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого всем пациентам с клиническими признаками Ниманна-Пика, тип C в процессе постановки диагноза с целью оценки основных параметров кроветворения, оценки поражения сердечнососудистой системы и выявления возможных инфекционных процессов.

Комментарии: проводят исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в крови, оценка гематокрита, исследование скорости оседания эритроцитов, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула)).

Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического всем пациентам с клиническими признаками болезни Ниманна-Пика, тип C в процессе постановки диагноза с целью диагностики печеночной недостаточности, оценки состояния внутренних органов.

Комментарии: проводят (определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, гаммаглютамилтрансферазы в крови, исследование уровня общего билирубина, билирубина связанного (конъюгированного), холестерина, холестерина липопротеинов высокой плотности, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов, альбумина, глюкозы, креатинина, общего белка, натрия, калия, общего кальция, фибриногена в крови) в редких случаях при развитии печеночной недостаточности выявляют снижение в крови показателей, отражающих синтетическую функцию печени: альбумина, фибриногена, лабораторные показатели, определяемые для оценки внешнего пути свёртывания крови, холестерина и др. В более старшем возрасте лабораторные изменения могут отсутствовать или наблюдается умеренное повышение активности АЛТ, АСТ в крови, триглицеридов, снижение ЛПНП и ЛПВП. В любом возрасте может наблюдаться развитие тромбоцитопении, что обусловлено гиперспленизмом.

Рекомендуется исследование коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза) всем пациентам с клиническими признаками болезни Ниманна-Пика, тип C в процессе постановки диагноза с целью оценки показателей свертываемости крови.

Комментарий: необходимо проводить определение активированного частичного тромбопластинового времени, тромбинового времени в крови, протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, исследование уровня фибриногена в крови.

Рекомендуется проведение исследования уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови пациентам с клиническими признаками болезни Ниманна-Пика, тип C в процессе постановки диагноза в качестве дополнительного диагностического признака и в динамическом наблюдении в связи с вероятности развития карциномы печени.

Комментарий: в динамике исследование проводится, в среднем, 1 раз в год

Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа мочи пациентам с клиническими признаками болезни Ниманна-Пика, тип C в процессе постановки диагноза с целью оценки состояния мочевыводящих путей и почек.

Комментарий: у пациентов с НП-С возможно развитие нейрогенного мочевого пузыря, рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей, никтурии, неполной эвакуации мочи.

Инструментальные диагностические исследования

Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга пациентам с клиническими признаками болезни Ниманна Пика, тип C в процессе постановки диагноза с целью выявления поражения головного мозга.

Комментарии: возможно проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга с контрастированием. Магнитная резонансная томография (МРТ) головного мозга у пациентов с НП-С с поздним началом неврологических расстройств часто выявляет церебральную и/или мозжечковую атрофию, а также гиперинтенсивный сигнал от перивентрикулярного белого вещества головного мозга в режимах Т2 и FLAIR у пациентов с началом заболевания в раннем детском возрасте. К другим областям головного мозга, которые преимущественно поражаются по данным нейровизуализации, относятся гиппокамп, таламус и полосатое тело. Кроме того, часто наблюдается истончение мозолистого тела и некоторое уменьшение области среднего мозга на срединном сагиттальном срезе. МРТ спектроскопия (H-MRSI) применяется в настоящее время для диагностики и мониторинга некоторых других врожденных нарушений обмена веществ с научной целью. Для диагностики НП-С в клинической практике данная методика не получила широкого распространения.

Рекомендуется проведение электроэнцефалографии пациентам с клиническими признаками болезни Ниманна Пика, тип C в процессе постановки диагноза с целью своевременной диагностики эпилепсии.

Комментарий : возможно проведение электроэнцефалографии с видеомониторингом, при необходимости. С целью назначения противоэпилептической терапии необходима консультация врача-невролога.

Рекомендуется проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексного) всем пациентам с клиническими признаками болезни Ниманна Пика, тип C в процессе постановки диагноза с целью выявления сплено-/гепатоспленомегалии.

Комментарии : также – для выявления признаков карциномы печени. При возможности – дополнительно проводят эластометрию печени.

Рекомендуется проведение электронейромиографии стимуляционной одного нерва пациентам с клиническими признаками болезни Ниманна Пика, тип C в процессе постановки диагноза с целью диагностики полинейропатии.

Комментарии: количество исследуемых нервов определяется клинической ситуацией.

Рекомендуется проведение протонной магнитно-резонансной спектроскопии пациентам с клиническими признаками болезни Ниманна Пика, тип C в процессе постановки диагноза с целью первоначальной оценки степени поражения головного мозга, в динамике — с целью мониторинга прогрессирования заболевания, а также оценки эффективности терапии.

Комментарий: H-MRSI позволяет одновременно измерять интенсивность сигналов N-ацетил аспартата (NA), соединений, содержащих холин (Cho), креатин и фосфокреатин (Cre), лактата (Lac). У пациентов с НП-С наблюдается снижение уровня NA/Cre в лобной и теменной коре, повышение уровня Cho/Cre в лобной коре и полуовальном центре мозга. Также была обнаружена корреляция между баллами по шкале клинического стадирования НП-С и отклонениями в результатах H-MRSI. H-MRSI показывает диффузное поражение головного мозга у пациентов с НП-С, соответствующее патологическим особенностям заболевания. H- MRSI является объективным и чувствительным инструментом для неврологической оценки пациентов с НП-С.

Рекомендуется проведение тональной аудиометрии пациентам с клиническими признаками болезни Ниманна Пика, тип C в процессе постановки диагноза с целью оценки слуха.

Комментарий: с целью оценки слуха также могут проводиться следующие исследования: исследование вызванной отоакустической эмиссии, исследование коротколатентных вызванных потенциалов, регистрация вызванных акустических ответов мозга на постоянные модулированные тоны (ASSR тест).

Рекомендуется проведение электроокулографии пациентам с клиническими признаками болезни Ниманна Пика, тип C в процессе постановки диагноза с целью регистрации и оценки саккадических движений глаз.

Комментарий: характерными неврологическими проявлениями НП-С являются нарушение саккадических движений глаз или вертикальный надъядерный паралич взора.

Рекомендуется проведение рентгенографии легких (рентгенографии легких цифровой) и/или спиральной компьютерной томографии легких пациентам с клиническими признаками болезни Ниманна Пика, тип C в процессе постановки диагноза при необходимости (подозрение на поражение легких) с целью своевременного его выявления, определения характера и оценки объема.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: у пациентов могут наблюдаться частые рецидивирующие инфекции нижних дыхательных путей, диффузная интерстициальная инфильтрация легких.

Исследования могут проводиться в динамике при клинической необходимости (подозрение на поражение легких).

Рекомендовано рассмотреть проведение исследования диффузионной способности легких пациентам с клиническими признаками болезни Ниманна Пика, тип C при подозрении на интерстициальное поражение легких с целью своевременной диагностики и динамического контроля.

Комментарий: легочные объемы у пациентов с клиническими признаками болезни Ниманна Пика, тип C при наличии поражения легочного интерстиция чаще всего остаются нормальными.

Рекомендовано рассмотреть проведение Трахеобронхоскопии (видеотрахеобронхоскопии) и цитологическое исследование лаважной жидкости, микроскопическое исследование лаважной жидкости пациентам с клиническими признаками болезни Ниманна Пика, тип C при подозрении на интерстициальное поражение легких с целью дополнительного подтверждения диагноза (обнаружения мультивакуольных («пенистых») макрофагов (гистиоцитов, клеток Ниманна-Пика) в жидкости бронхо-альвеолярного лаважа.

Иные диагностические исследования

Характерные для НП-С висцеральные симптомы (неонатальная желтуха, изолированная спленомегалия или гепатомегалия) и неврологические признаки (например, утрата или задержка развития двигательных навыков, мозжечковые симптомы) возникают при некоторых других врожденных нарушениях обмена веществ, включая болезнь Зандхоффа, болезнь Гоше типа 2,3, болезнь Ниманна-Пика тип АиВ, болезнь Тея-Сакса, недостаточность кислой липазы.

У новорожденных и детей грудного возраста с висцеральными симптомами болезни НиманнаПика тип С дифференциальный диагноз проводится с обширной группой других заболеваний, проявляющихся синдромом холестаза и, в том числе, с билиарной атрезией и метаболическими нарушениями: галактоземией, дефицитом a-1-антитрипсина, тирозинемией тип 1, цитрулинемией 2 типа, прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом 3 типа, митохондриальными нарушениями, синдромом Алажиль и другие наследственные болезни с поражением печени.

При болезни Вильсона и некоторых других болезнях накопления металлов, цирроз печени также может ассоциироваться с поздно возникающей нейродегенерацией.

В подростковом или юношеском возрасте пациенты с НП-С часто манифестируют симптомами психоза, биполярным расстройством, депрессией, атипичными шизофреноподобными расстройствами и/или другими психиатрическими симптомами включая синдром дефицита внимания, проявлениями, похожими на синдром Аспергера и дисрегуляторный синдром.

Снижение когнитивных способностей, атаксия, двигательные нарушения и вертикальный надъядерный паралич взора могут наблюдаться у пациентов с начинающимися во взрослом возрасте нейродегенеративными нарушениями, такими как болезнь Гентингтона, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера или прогрессирующий надъядерный паралич. Однако первые два заболевания имеют аутосомно-доминантный путь наследования, а прогрессирующий надъядерный паралич обычно начинается на пятом-седьмом десятке жизни. Ни одно из этих нарушений не ассоциировано с увеличением внутренних органов.

Не рекомендуется проведение патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала печени, костного мозга или селезенки пациентам с клиническими признаками болезни Ниманна-Пика тип C для подтверждения диагноза с целью предотвращения развития тяжелых осложнения и ухудшения состояния пациента.

Комментарии: световая микроскопия может определить характерные пенистые клетки в различных тканях, но данные изменения не являются специфическими для болезни НиманнаПика тип С. Биопсия костного мозга: при возможности проведения данного анализа, аспирация костного мозга может выявить пенистые клетки. Следует помнить, что инфильтрация костного мозга пенистыми клетками коррелирует со степенью тяжести заболевания и может быть минимальной у пациентов на ранних этапах заболевания. Множественные плашки костного мозга требуются для исключения ошибки отбора пробы; в первую очередь следует проводить менее инвазивные процедуры.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный всем пациентам с клиническими признаками болезни Ниманна-Пика, тип C с целью проведения дифференциально-диагностического поиска среди других наследственных болезней и определения оптимального объема генетических исследований.
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный всем пациентам с клиническими признаками болезни Ниманна-Пика, тип C с целью диагностики сопутствующей неврологической патологии и определения тактики дальнейшей терапии.
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный пациентам с клиническими признаками болезни Ниманна-Пика, тип C с целью диагностики сопутствующей патологией органов зрения и определения тактики дальнейшей терапии.
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-педиатра или врача-терапевта первичный всем пациентам с клиническими признаками болезни Ниманна-Пика, тип C с целью диагностики сопутствующей терапевтической патологии, оценки общего состояния здоровья и определения тактики дальнейшей терапии.

Комментарий : так же возможно проведение приема (осмотра, консультации) врача общей практики (семейного врача).

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога первичный пациентам с клиническими признаками болезни Ниманна-Пика, тип C с целью диагностики сопутствующей гастроэнтерологической патологии и определения тактики дальнейшей терапии.
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-оториноларинголога и/или врача сурдолога-оториноларинголога первичный пациентам с клиническими признаками болезни

Ниманна-Пика, тип C с целью диагностики сопутствующей патологии ЛОР-органов.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4). Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-психиатра/врача-психиатра детского первичный пациентам с клиническими признаками болезни Ниманна-Пика, тип C с целью диагностики сопутствующей психиатрической патологии и решения вопроса о необходимости назначения терапии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-диетолога первичный пациентам с клиническими признаками болезни Ниманна-Пика, тип C с целью формирования плана диетотерапии, назначения лечебного питания.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный всем пациентам с клиническими признаками болезни Ниманна-Пика, тип C в процессе постановки диагноза, а также их семьям и/или законным представителям с целью оказания клинико-психологической помощи.

Врачи функциональной диагностики;

Врачи-психиатры подростковые;
Медицинские психологи;
Врачи-гастроэнтерологи;
Студенты медицинских ВУЗов;

Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

УДД	Расшифровка
1	Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа
2	Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа
3	Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования
4	Несравнительные исследования, описание клинического случая
5	Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УДД	Расшифровка
1	Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа
2	Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа
3	Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования
4	Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай- контроль»
5	Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов
Таблица 3.Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УУР Расшифровка

УУР	Расшифровка
A	Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)
B	Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)
C	Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

Где в России занимаются диагностикой и лечением

В нашей стране есть много центров, которые помогают пациентам с НП-С и другими редкими заболеваниями. В каждом из регионов за определенной клиникой также закреплены обязательства по проведению ферментной заместительной терапии. Необходимо уточнить у вашего врача-генетика в регионе после установления диагноза куда вам следует обращаться за плановой и за экстренной помощью, если она понадобится.

В мире есть много организаций, которые могут помочь вам найти ответы на любые другие вопросы, связанных с НП-С:

Международный портал по редким болезням www.orpha.net

Европейская организация, объединяющая пациентов с разными редкими заболеваниями EURORDIS www.eurordis.org

Лечение

Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Лечение НП-С включает патогенетическую и симптоматическую терапию. Следует учитывать, что эффект от патогенетической терапии во многом зависит от возраста начала лечения и позволяет замедлить прогрессирование заболевания, но не остановить его полностью. Для клинической оценки двигательных на фоне проводимой терапии можно применять стандартный видео протокол, приведенный в Приложении Г3.

Патогенетическое лечение

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика (или другого специалиста, имеющего опыт лечения пациентов с болезнью Ниманна-Пика, тип C) первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с болезнью Ниманна-Пика, тип C с целью назначения патогенетического лечения и контроля его эффективности и безопасности.

Комментарии: назначение и корректировку патогенетического лечения может осуществлять врач-генетик, врач-терапевт/врач-педиатр, врач общей практики (семейный врач), врачневролог или другой специалист, имеющий опыт лечение пациентов с болезнью Ниманна Пика, тип C.

Рекомендуется назначение/корректировка субстрат-редуцирующей терапии препаратом A16AX миглустат всем пациентам с установленным диагнозом болезнь Ниманна-Пика, тип C, согласно инструкции по применению, с целью проведения патогенетической терапии и замедления прогрессирования заболевания.

Комментарии: пациентам в возрасте 4-12 лет, имеющим неврологические нарушения, доза миглустата рассчитывается исходя из площади поверхности тела (приложение А3.4); пациентам 12-ти лет и старше, имеющим неврологические нарушения, рекомендованная дозе миглустата составляет 200 мг 3 раза в день для достижения терапевтического эффекта. Миглустат (N-бутил-деоксинойиримицин; NB-DNJ) является небольшой молекулой иминосахара, которая действует как конкурентный ингибитор фермента, глюкозирцерамидсинтазы, который катализирует первый фиксированный этап синтеза гликосфинголипидов (ГСЛ).Миглустат может проникать через гематоэнцефалический барьер, и было показано, что он уменьшает накопление ГСЛ в головном мозге, замедляет развитие неврологической симптоматики и удлиняет выживаемость при доклинических исследованиях. Он может также непрямым образом регулировать внутриклеточный

— гомеостаз кальция, связанный с накоплением сфингозина предполагаемым пусковым — фактором в патогенезе НПС1 путем влияния на концентрацию глюкозилцерамида.

Наблюдаемая безопасность и переносимость миглустата при НП-С приблизительно такая же, как при болезни Гоше 1 типа, и в целом сходна в популяции детей и взрослых/молодых пациентов. Наиболее часто отмечаемыми нежелательными явлениями была слабая или умеренная диарея, метеоризм, потеря веса и тремор.

Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта и небольшая или умеренная потеря веса (в целом наблюдаемая у 50% пациентов) имели тенденцию к снижению со временем при непрерывной терапии и успешно контролировались. Данные клинических исследований с применением миглустата обобщены в Приложении А3.5. В связи с нейродегенеративной природой НП-С, стабилизация заболевания или уменьшение степени прогрессирования заболевания являются, наиболее реалистичными целями, которые можно достигнуть при длительной специфической терапии заболевания.

Видимый положительный клинический результат у пациентов с НП-С может наблюдаться через 6 месяцев-1 год. В случаях медленно прогрессирующих форм заболевания (например, у пациентов с началом заболевания во взрослом возрасте), эффекты от лечения могут наблюдаться через еще более длительный промежуток времени.

В случаях наличия тяжелых неврологических нарушений уже на момент постановки диагноза, в особенности у пациентов раннего возраста, существует меньшая вероятность того, что миглустат принесет существенную терапевтическую пользу.

Рекомендуется изменение диеты и/или уменьшение дозы миглустата и/или назначение препаратов группы A07DA (препараты, снижающие моторику желудочно-кишечного тракта), например, лоперамид пациентам с болезнью Ниманна-Пика, тип C, получающим терапию миглустатом и имеющим признаки поражения желудочно-кишечного тракта, с целью коррекции нежелательных реакций.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий : может наблюдаться длительная диарея, абдоминальные боли. Лечение симптоматическое, возможно назначение спазмолитической терапии, по показаниям.

Рекомендуется прекращение патогенетической терапии препаратом миглустат пациентам с болезнью Ниманна-Пика, тип C, у которых развиваются серьезные нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта с целью предотвращения ухудшения состояния пациентов.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии : целесообразность продолжения лечения миглустатом пациентов с тяжелыми прогрессирующими нарушениями, приведшими к наступлению глубокой психоневрологической инвалидизации неочевидна, и нуждается в дальнейшем обсуждении.

Решение о внесении изменений или прекращении терапии миглустатом, должны основываться на индивидуальных характеристиках пациента и приниматься совместно специалистом в области метаболических заболеваний, а также родителями и членами семьи.

Симптоматическое лечение

По симптоматической терапии НП-С нет рандомизированных контролируемых исследований. Все приведенные ниже рекомендации отражают экспертное мнение специалистов из разных стран.

Рекомендуется для лечения неврологических осложнений, эпилепсии, психических нарушений прием препаратов согласно клиническим рекомендациям, разработанным для соответствующей патологии.

Комментарии : см. Приложение А3.6

Рекомендуется мониторинг функции глотания у пациентов с болезнью Ниманна Пика, тип C, которые относятся к группе риска по аспирации с целью обеспечения достаточного поступления жидкости и калорий.

Комментарии : Вопрос об организации питания и и/или лечении дисфагии должен быть решен как можно раньше, при этом рекомендованы следующие меры: более мягкая или густая пища, зондовое питание, проведение А16.16.034 Гастростомии/ A16.16.034.001 Гастростомия с использованием видеоэндоскопических технологий/A16.16.034.003 Лапароскопическая гастростомия (для того, чтобы обеспечить достаточное поступление жидкости и калорий).

Рекомендуется пациентам с НП-С, в случае развития вторичной легочной патологии в результате аспирации, назначение Антибактериальные препараты системного действия (Код АТХ J01) для предотвращения развития осложнений.
Рекомендуется пациентам с НП-С, имеющих данный симптом, для уменьшения слюнотечения применять атропин (Код АТХ A03BA01) перорально, инъекции ботулинического токсина типа А ботулинического токсина типа A-гемагглютинин комплекс (Код АТХ M03AX01) в околоушную или подчелюстную железу.

Комментарий : необходима консультация врача-невролога.

Рекомендуется взрослым пациентам с НП-С, имеющих данный симптом, для коррекции нарколепсии, инверсии сна и/или синдрома обструктивного апноэ во сне, применение мелатонина (Код АТХ N05CH01) Детям с НП-С – при значительных нарушениях сна мелатонин (Код АТХ N05CH01) может быть рекомендован в дозах от 2,5 до 10 мг за 20–30 минут перед желаемым сном, вне еды и минимум через 1 час после других лекарственных препаратов, или лечение методом создания постоянного положительного давления в дыхательных путях (СРАР-терапия) (при синдроме обструктивного апноэ во сне).

Рекомендуется пациентам с НП-С с экстрапирамидными нарушениями применение препаратов группы другие антипсихотические средства (Код АТХ N05AX) и регулярный прием (осмотр, консультация) врача-невролога с целью минимизации прогрессирования любых сопутствующих экстрапирамидных проявлений.

Комментарии: психоз часто поддается лечению антипсихотическими лекарственными препаратами, хотя у некоторых пациентов с НП-С наблюдается отсутствие ответа на лечение или даже парадоксальное ухудшение.

Рекомендуется пациентам с НП-С, для лечения биполярных аффективных расстройств, стабилизаторы настроения, такие как вальпроевая кислота _ (Код АТХ N03AG01) (взрослым пациентам), а для терапии депрессии назначение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (Код АТХ N06AB).

Комментарии : препараты назначаются при отсутствии противопоказаний

Рекомендуется всем пациентам с НП-С раннего возраста (новорожденные и дети первых лет жизни), при хроническом активном гепатите с холестатическим синдромом лечение препаратом урсодезоксихолевой кислоты (Код АТХ A05AA02) (суспензия) в дозе 10 мг/кг/сут или 15 мг/кг 2 раза в день (или 30 мг/кг/сут).
Рекомендуется всем пациентам с НП-С раннего возраста с заместительной целью назначаются жирорастворимые витамины (ретинол (Код АТХ А11СА01), колекальциферол (Код АТХ А11СС05), витамин Е (Код АТХ А11НА03) и менадиона натрия бисульфит (Код АТХ В02ВА02) или фитоменадион) (Код АТХ В02ВА01).
Не рекомендуется всем пациентам с НП-С в случае развития печеночной недостаточности проведение трансплантации печени.

Комментарии: следует проводить регулярный мониторинг пациентов с диагнозом, установленным в результате скрининга сибсов или на основе висцеральных симптомов, на предмет возникновения неврологических проявлений, и следует решить вопрос о назначении лечения при первых признаках начала неврологических расстройств.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный (при необходимости) пациентам с болезнью Ниманна Пика, тип C, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности.
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный и повторный (при необходимости) пациентам с болезнью Ниманна Пика, тип C, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности.
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-педиатра или врача-терапевта первичный и повторный (при необходимости) пациентам с болезнью Ниманна Пика, тип C с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности.
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-оториноларинголога и/или врача сурдолога-оториноларинголога первичный и повторный (при необходимости) пациентам с болезнью Ниманна Пика, тип C с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-психиатра/врача-психиатра детского первичный и повторный (при необходимости) пациентам с болезнью Ниманна Пика, тип C с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога первичный и повторный (при необходимости) пациентам с болезнью Ниманна Пика, тип C, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-диетолога первичный и повторный (при необходимости) пациентам с болезнью Ниманна Пика, тип C, при наличии показаний, с целью формирования/коррекции плана диетотерапии, назначения лечебного питания, контроля его эффективности и безопасности.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Диетотерапия

Рекомендуется для устранения или уменьшения выраженности диспептических расстройств таких как, диарея, тошнота, рвота, снижения веса, боли в животе при лечении милгустатом соблюдение диеты с пониженным содержанием дисахаридов и олигосахаров.

Комментарии. При применении препарата миглустат у пациентов с НПС могут наблюдаться диарея, боли в животе, метеоризм связанные с блокированием фермента, расщепляющего ди- и олигосахариды. в первые недели начала терапии, с последующим с ее расширением за счет продуктов, указанных в колонке «ОГРАНИЧИТЬ» (приложение А3.7). На первом этапе назначения субстрат редуцирующей терапии желательно назначение пробиотиков, которые снижают риск возникновения желудочно-кишечных проблем и улучшают работу кишечника.

Назначение диеты проводят в три последовательных этапа:

Строгая диета с исключением дисахаридов;
Расширенная диета с постепенным введением продуктов питания, содержащих дисахариды;
Практически нормальная диета, за исключением продуктов питания, которые плохо переносятся.

Продолжительность каждого этапа варьирует от нескольких недель до нескольких месяцев. Соблюдение диеты позволяет снизить побочные эффекты препарата миглустат и обеспечивает достаточное поступление необходимых веществ и энергии для нормального функционирования организма.

Лечение, наблюдение и плановые обследования

В настоящее время для данного заболевания разработано лечение субрат-редуцирующая терапия, позволяющая уменьшить неврологические проявления и замедлить прогрессирование заболевания.

Этот препарат не позволяет вылечить болезнь, но многие проявления заболевания могут быть замедлены и смягчены.

При применении этого препарата необходимо соблюдать диету, чтобы снизить риск нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. В таблице приведены продукты, употребление которых должно быть ограничено.

Группы продуктов, которые следует исключить/ограничить/применять без ограничений в первые недели терапии

ИЗБЕГАТЬ	ОГРАНИЧИТЬ	БЕЗ ОГРАНИЧЕНИЙ
Мучные изделия, крупы
Хлеб белый, выпечка, печенье	Хлеб черный, макароны
Хлопья для завтрака с молоком	Хлопья без молока, кукуруза
Рис, бобовые	Манка	Гречка
Мясные/рыбные изделия, жиры
Колбасные изделия		Все виды натурального мяса, яйца
		Все растительные жиры
		Все виды натуральной рыбы, морепродукты, рыбные консервы в масле
Молочные продукты
Молочные продукты (молоко, творог, йогурт), кроме отдельных сортов сыров	Молоко с содержанием лактозы менее 90%	Прессованный сыр
Овощи/фрукты
Капуста, лук, огурцы	Картофель, свекла	Все свежие, замороженные овощи (кроме перечисленных в других разделах)
	Натуральные фруктовые соки, пюре	Несладкие фрукты
Десерты, напитки
Десерты, сладости	орехи	Глюкоза, фруктоза, мед
Варенье, сиропы, сладкие соки, газированные напитки		Травяные чаи с глюкозой, отвар шиповника

Наблюдение, плановые обследования и тесты

Для того, чтобы оценивать состояние пациента, эффект проводимой ферментной терапии, физиотерапии существуют различные тесты и шкалы. Очень важно не отказываться от проведения этих исследований, потому что они помогают врачам объективно оценивать состояние пациента, обосновать лечение или ввести изменения в программы реабилитации и абилитации. В таблице перечислены основные исследования для пациентов с НП-С и периодичность их проведения.

Периодичность повторных обследований пациентов с болезнью Ниманна -Пика типа С

Параметры	Периодичность обследований	повторных

Общие

Параметры	Периодичность повторных обследований
Полное физикальное обследование, включая измерение роста, веса, окружности головы	Каждые 6 мес
*Неврологическое обследование*
Оценка по шкале инвалидности НПС	Каждые 6 мес
Видеозапись основных двигательных функций	Каждые 6‒12 мес
Видео–ЭЭГ мониторинг, по возможности, дневного или ночного сна	Каждые 6‒12 мес
*Другие показатели*
Оценка психоневрологического статуса	Каждые 6‒12 мес
Аудиометрия, слуховые вызванные потенциалы	Каждые 6‒12 мес
Зрительные вызванные потенциалы	Каждые 6‒12 мес
Бинокулярная электроокулография (регистрация саккадических движений глаз)	Каждые 6‒12 мес
*Лабораторные показатели*
Биохимический анализ крови (АСТ, АЛТ, кальций общий)	Каждые 6‒12 мес
Общий анализ крови	Каждые 12 мес
Исследование активности фермента хитотриозидазы плазмы крови (по возможности)	Каждые 12 мес
УЗИ органов брюшной полости	Каждые 12 мес
МРТ или КТ головного мозга	Каждые 12 мес

Семьям, в которых есть пациент с НП-С, очень важно посетить врача генетика. Лечащие врачи не всегда имеют возможность поговорить с семьей и рассказать о всех рисках и возможностях, которые может предоставить современная генетическая служба. У врача генетика можно узнать о возможном риске рождения больного ребенка в данной семье, пройти обследование родственникам, если это необходимо. Обсудить возможности пренатальной и преимплантационной диагностики.

Пренатальная диагностика проводится на 9-11 неделях беременности. В клетках, выделенных из ворсин хориона, (то, из чего в последующем формируется плацента ) определяют активность фермента, и проводят анализ для выявления мутаций в гене. На основании проведенного анализа делают вывод о том болен плод или здоров. Современные технологии позволяют проводить и преимплантационную диагностику: оплодотворение проводится в пробирке, затем отбирают только те оплодотворенные эмбрионы (на стадии нескольких бластомеров), в которых нет семейной мутации и именно их импланитируют (подсаживают) в организм матери. При данной процедуре есть свои риски, которые может разъяснить врач генетик.

Алгоритмы действий врача

Источник: оригинальный PDF КР МЗ РФ, Приложение БОткрыть в новой вкладке ↗

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация и санаторнокурортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-физиотерапевта и/или прием (осмотр, консультация) врача по лечебной физкультуре и/или врача физической и реабилитационной медицины и/или врача по медицинской реабилитации для разработки индивидуального курса реабилитации, включающего массаж, лечебную физкультуру, физиотерапевтические процедуры пациентам с болезнью НП-С.
Рекомендуется реабилитационные курсы (общий массаж медицинский, лечебная физкультура при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга, Лечебная физкультура при заболеваниях периферической нервной системы, желательно проводить в условиях дневного стационара проводится с частотой 3-4 раза в год, длительность – определяется тяжестью состояния и ответом на проводимые мероприятия.

Комментарии : возможно рассмотреть - лечебную физкультуру при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга, лечебную физкультуру с использованием аппаратов и тренажеров при заболеваниях ЦНС и головного мозга, коррекцию нарушения двигательной функции при помощи биологической обратной связи, пособие по восстановлению позостатических функций, динамическую проприокоррекцию.

Рекомендуется прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный/ повторные, занятия с педагогами-дефектологами, медицинскими логопедами (психолого– педагогическая помощь) детям с НП-С в комплексе реабилитационных мероприятий. с проведением регулярной оценки когнитивного статуса пациентов с целью определения возможной формы обучения (коррекционный класс) и адаптации пациента.

Комментарии: Коррекционно-педагогическое воздействие определяется в зависимости от тяжести и длительности течения болезни, структуры нарушений здоровья, степени недоразвития познавательной деятельности, типа эмоционального реагирования, особенностей поведения ребенка. Включение коррекционно-педагогического сопровождения в комплекс восстановительных мероприятий обеспечивает дополнительную оценку динамики психического развития как одного из важных показателей состояния здоровья, повышает эффективность терапевтических вмешательств, снижает экономическое бремя данной патологии за счет социализации пациентов и сохранения психологического потенциала трудоспособных членов семьи.

Могут проводиться:медико-логопедическая процедура при дисфагии, медико-логопедическая процедура при дизартрии, медико-логопедическая тонально-ритмическую процедура, медикологопедическая процедура с использованием интерактивных информационных технологий и др.

Рекомендуется оказание всесторонней помощи (медицинской, психосоциальной и материальной) детям с неизлечимыми ограничивающими срок жизни заболеваниями. В состав паллиативных служб входят врачи, медицинские сестры, психологи и социальные работники. Несмотря на тяжелое состояние и постоянную потребность в мониторинге, все пациенты преимущественно находятся дома в кругу своей семьи и друзей. Основной целью работы паллиативных служб является создание всех необходимых условий для обеспечения нахождения пациентов в домашних условиях, а не в стенах лечебного учреждения, что позволяет не только улучшить качество жизни пациентов и их семей, но и существенно снизить государственные затраты на постоянное стационарное лечение таких пациентов.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Профилактика и ДН

Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Диспансерное наблюдение

Периодичность повторных обследований пациентов с НП-С приведена в Приложении А3.8. В зависимости от особенностей течения заболевания частота повторных обследований может определяться лечащим врачом индивидуально.

Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого пациентам с болезнью Ниманна-Пика, тип C в процессе диспансерного наблюдения с целью оценки основных параметров кроветворения и выявления возможных инфекционных процессов.

Комментарий: проводят исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в крови, оценка гематокрита, исследование скорости оседания эритроцитов, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула), частота — по показаниям.

Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического пациентам с болезнью Ниманна-Пика, тип C в процессе диспансерного наблюдения с целью диагностики печеночной недостаточности, оценки состояния внутренних органов.

Комментарии: необходимо (определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, гаммаглютамилтрансферазы в крови, исследование уровня общего билирубина, билирубина связанного (конъюгированного), холестерина, холестерина липопротеинов высокой плотности, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов, альбумина, глюкозы, креатинина, общего белка, натрия, калия, общего кальция, фибриногена в крови) в редких случаях при развитии печеночной недостаточности выявляют снижение в крови показателей, отражающих синтетическую функцию печени: альбумина, фибриногена, лабораторные показатели, определяемые для оценки внешнего пути свёртывания крови, холестерина и др. В более старшем возрасте лабораторные изменения могут отсутствовать или наблюдается умеренное повышение АЛТ, АСТ, триглицеридов, снижение ЛПНП и ЛПВП. В любом возрасте может наблюдаться развитие тромбоцитопении, что обусловлено гиперспленизмом. Частота — по показаниям.

Рекомендуется исследование коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза) пациентам болезнью Ниманна-Пика, тип C в процессе диспансерного наблюдения с целью оценки показателей свертываемости крови.

Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга пациентам с болезнью Ниманна Пика, тип C в процессе диспансерного наблюдения с целью выявления поражения головного мозга.

Рекомендуется проведение электроэнцефалографии пациентам с болезнью Ниманна Пика, тип C в процессе диспансерного наблюдения с целью своевременной диагностики эпилепсии.

Комментарий : возможно проведение электроэнцефалографии с видеомониторингом, при необходимости.

Рекомендуется проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексного) всем пациентам с болезнью Ниманна Пика, тип C в процессе диспансерного наблюдения с целью выявления сплено-/гепатоспленомегалии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии : также – для выявления признаков карциномы печени. При возможности – дополнительно проводят эластометрию печени.

Рекомендуется проведение электронейромиографии стимуляционной одного нерва пациентам с болезнью Ниманна Пика, тип C в процессе диспансерного наблюдения с целью диагностики полинейропатии.

Для взрослых - Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Для детей - Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: количество исследуемых нервов определяется клинической ситуацией.

Рекомендуется проведение тональной аудиометрии пациентам с болезнью Ниманна Пика, тип C в процессе диспансерного наблюдения с целью оценки слуха.

Рекомендуется проведение электроокулографии пациентам с болезнью Ниманна Пика, тип C в процессе диспансерного наблюдения с целью регистрации и оценки саккадических движений глаз.

Для взрослых - Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: легочные объемы у пациентов с клиническими признаками болезни Ниманна Пика, тип C при наличии поражения легкочного интерстиция чаще всего остаются нормальными.

Рекомендовано рассмотреть проведение Трахеобронхоскопии (видеотрахеобронхоскопии) и цитологическое исследование лаважной жидкости, микроскопическое исследование лаважной жидкости пациентам с клиническими признаками болезни Ниманна Пика, тип C при подозрении на интерстициальное поражение легких с целью дополнительного подтверждения диагноза (обнаружения мультивакуольных («пенистых») макрофагов (гистиоцитов, клеток Ниманна-Пика) в жидкости бронхо-альвеолярного лаважа.
Рекомендуется проведение протонной магнитно-резонансной спектроскопии пациентам с болезнью Ниманна Пика, тип C в процессе диспансерного наблюдения с целью оценки степени поражения головного мозга и мониторинга прогрессирования заболевания, а также оценки эффективности терапии.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный (при необходимости)/диспансерный прием (осмотр, консультаций) врача-генетика всем пациентам с болезнью Ниманна Пика, тип C с подтвержденным диагнозом и/или их официальным представителям, с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики в семье, контроля эффективности и безопасности патогенетической терапии.

Комментарии: в семьях, где есть пациент с установленной мутацией, существует возможность проведения преимплантационной и пренатальной диагностики. Пренатальная диагностика возможна методами прямой или косвенной ДНК-диагностики для семей с известным генотипом.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный (при необходимости)/диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-невролога пациентам с болезнью Ниманна Пика, тип C, в процессе диспансерного наблюдения, при наличии показаний, с целью контроля состояния, своевременной диагностики и лечения неврологической патологии, контроля эффективности и безопасности симптоматического лечения.
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный и повторный (при необходимости)/диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога пациентам с болезнью Ниманна Пика, тип C, в процессе диспансерного наблюдения, при наличии показаний, с целью контроля состояния, своевременной диагностики и лечения офтальмологической патологии, контроля эффективности и безопасности симптоматического лечения.
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-педиатра или врача-терапевта первичный и повторный (при необходимости)/диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-педиатра или врача-терапевта пациентам с болезнью Ниманна Пика, тип C, в процессе диспансерного наблюдения, при наличии показаний, с целью своевременной диагностики сопутствующей терапевтической патологии, мониторинга общего состояния здоровья и контроля эффективности и безопасности симптоматического лечения.

Комментарий : так же возможно проведение приема (осмотра, консультации) врача общей практики (семейного врача)/диспансерного приема (осмотра, консультации) врача общей практики (семейного врача).

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога первичный и повторный (при необходимости)/диспансерный прием (осмотр, консультация) врачагастроэнтеролога пациентам с болезнью Ниманна Пика, тип C, в процессе диспансерного наблюдения, при наличии показаний, с целью контроля состояния, своевременной

диагностики и лечения гастроэнтерологической патологии, контроля эффективности и безопасности симптоматического лечения.

Рекомендуется прием (осмотр консультация) врача-оториноларинголога и/или врача сурдолога-оториноларинголога первичный и повторный (при необходимости)/диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-оториноларинголога и/или врача сурдологаоториноларинголога пациентам с болезнью Ниманна Пика, тип C, в процессе диспансерного наблюдения, при наличии показаний, с целью контроля состояния, своевременной диагностики и лечения поражения ЛОР-органов.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-гематолога первичный и повторный (при необходимости)/диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-гематолога пациентам с болезнью Ниманна Пика, тип C, в процессе диспансерного наблюдения, при наличии показаний, с целью контроля состояния, своевременной диагностики и лечения поражения системы крови и кроветворных органов.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-психиатра/врача-психиатра детского первичный и повторный (при необходимости)/диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-психиатра/врача-психиатра детского пациентам с болезнью Ниманна Пика, тип C, в процессе диспансерного наблюдения, при наличии показаний с целью контроля состояния, диагностики сопутствующей психиатрической патологии, контроля эффективности и безопасности симптоматической терапии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-диетолога первичный и повторный (при необходимости) пациентам с болезнью Ниманна Пика, тип C, при наличии показаний, с целью формирования/коррекции плана диетотерапии, назначения лечебного питания, контроля его эффективности и безопасности.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный и повторный (при необходимости) пациентам с болезнью Ниманна Пика, тип C, а также их семьям и/или законным представителям в процессе диспансерного наблюдения, при наличии показаний, с целью оказания клинико-психологической помощи.

Рекомендуется пациентам с болезнью Ниманна Пика, тип C проводить профилактическую вакцинацию по национальному календарю прививок с целью формирования иммунной защиты организма от инфекций.

Комментарии: вакцинацию целесообразно проводить специалистами, имеющими опыт работы с пациентами с метаболическими болезнями, или под их контролем.

Дополнительно пациентам с болезнью Ниманна Пика, тип C рассмотреть введение Вакцины для профилактики пневмококковых инфекций (23 валентной полисахаридной), вакцинацию против менингококковой инфекции, ветряной оспы, коронавирусной инфекции нового типа (COVID-19).

Организация медицинской помощи

Организация оказания медицинской помощи

Пациентам с болезнью Ниманна Пика, тип C, в зависимости от необходимости, может быть оказана медицинская помощь любого вида, условия, формы, предусмотренных законодательством Российской Федерации.

Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:

Проведение диагностики и лечения, требующие круглосуточного медицинского наблюдения.
Состояние, требующее активного лечения и круглосуточного медицинского наблюдения;
Состояние, требующее проведения высокотехнологичных методов лечения
Необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях, требующих динамического наблюдения (в том числе оформление заключения федерального консилиума).

Показания к экстренной/неотложной госпитализации:

Острые заболевания, обострения хронических болезней, отравления и травмы, состояния, требующие интенсивной терапии и перевода в реанимационные отделения или отделения интенсивной терапии, а также круглосуточного медицинского наблюдении и проведения специальных видов обследования и лечения.

Показания к выписке пациента из медицинской организации:

Отсутствие угрозы жизни пациента;
Отсутствие угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения;
Стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса по основному заболеванию;
Отсутствие необходимости в постоянном врачебном и круглосуточном медицинском наблюдении по основному заболеванию;
Необходимости перевода пациента в другую больницу или учреждение социального обеспечения.

Общественные организации и фонды России

НП-С типа входит в перечень орфанных заболеваний, лечение которых проводится за счёт средств региональных бюджетов, и пациенты имеют возможность лечиться в России. Помочь пациентам получить лечение, повысить информированность общества о редких болезнях, а также добиваться продвижения законодательных инициатив в области орфанных заболеваний могут общественные организации. В сети интернет можно найти информацию о таких некоммерческих обьединениях.

Конечно, многое зависит от врача, сколько он знает про ваше заболевание, как правильно он назначил лечение и как хорошо он объяснил вам принципы терапии. Но не забывайте - от семьи зависит успех лечения не в меньшей степени. Нужно соблюдать рекомендации, ни при каких условиях не терять надежду и самому стать экспертом в своем заболевании. Читайте литературу, общайтесь с семьями, не стесняйтесь задавать вопросы. И даже если вы не победите болезнь полностью, изменить жизнь к лучшему, сделать родного вам человека счастливым в ваших силах!

Для людей с мягкой формой заболевания необходимо научиться быть независимыми от своих семей. Не давайте ребенку и подростку замкнуться в себе. Ему нужны друзья, общение и навыки самостоятельной жизни.

Критерии оценки качества

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества первичной медико-санитарной помощи взрослым и детям при болезни Ниманна-Пика тип С (коды по МКБ - 10: Е75.2)

№ п/п	Критерии оценки качества	Оценка выполнения
1.	Выполнен комплекс исследований для диагностики болезни Ниманна-Пика тип C (выявление мутаций в гене NPC1, NPC2) (при установлении диагноза)	Да/Нет
2.	Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный	Да/Нет
3.	Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный (при установлении диагноза)	Да/Нет
4.	Выполнено ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное)	Да/Нет
5.	Выполнено назначение миглустата (в качестве субстрат-редуцирующей терапии, в зависимости от медицинских показаний и при отсутствии медицинских противопоказаний)	Да/Нет

Критерии оценки качества специализированной медицинской помощи взрослым и детям при болезни Ниманна-Пика тип С (коды по МКБ - 10: Е75.2)

№ п/п	Критерии оценки качества	Оценка выполнения
1.	Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный	Да/Нет
2.	Выполнено ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное)	Да/Нет
3.	Проведено лечение миглустатом (в качестве субстрат-редуцирующей терапии, в зависимости от медицинских показаний и при отсутствии медицинских противопоказаний)	Да/Нет

О рекомендации

Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Ранняя диагностика и начало патогенетического и симптоматического лечения могут значительно повлиять на прогноз и исход заболевания.

Несмотря на наличие патогенетического лечения, прогноз при болезни Ниманна-Пика, тип С продолжает оставаться неблагоприятным. Характер прогрессирования заболевания и продолжительность жизни у пациентов с НП-С крайне вариабельны.

Своевременное назначение патогенетической терапии (субстрат-редуцирующая терапия) может улучшить прогноз пациентов.

Рекомендуется проведения скрининга групп высокого риска (пациенты с атаксией, катаплексией) с целью выявления пациентов с НП-С.

Пациенты, у которых развивается тяжелая эпилепсия, как правило, имеют худший прогноз и меньшую продолжительность жизни, по сравнению с пациентами без с эпилептических приступов.

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

Куцев Сергей Иванович — академик РАН, д.м.н. директор ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова", Президент Ассоциации медицинских генетиков
Иллариошкин Сергей Николаевич — академик РАН, д.м.н. профессор, заместитель директора по научной работе, руководитель отдела исследований мозга ФГБНУ НЦН
Баранов Александр Александрович — академик РАН, профессор, д.м.н.; почетный президент Союза педиатров России, советник руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), главный внештатный специалист педиатр Минздрава России
Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна — академик РАН, профессор, д.м.н. президент Союза педиатров России; паст-президент EPA/UNEPSA; руководитель НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», заведующая кафедрой факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, главный внештатный детский специалист по профилактической медицине Минздрава России
Анисимова Инга Вадимовна — к.м.н. заведующая отделом организации медицинской помощи, врач-генетик ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков
Вашакмадзе Нато Джумберовна — д.м.н. руководитель отдела орфанных болезней и профилактики инвалидизирующих заболеваний НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Союза педиатров России
Журкова Наталия Вячеславовна — к.м.н. ведущий научный сотрудник НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», член Союза педиатров России, член Ассоциации медицинских генетиков
Захарова Екатерина Юрьевна — д.м.н. заведующая лабораторией наследственных болезней обмена ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова", член Российского общества медицинских генетиков, член европейского общества по изучению наследственных болезней обмена веществ (SSIEM)
Клюшников Сергей Анатольевич — к.м.н. в.н.с. врач-невролог 5 неврологического отделения ФГБНУ НЦН, член Российского общества неврологов и Ассойиации

медицинских генетиков, Movement Disorder Society, European Huntington"s Disease Network (Euro-HD Network). Ведущий специалист по болезни Гентигтона исследовательского центра REGISTRY Euro-HD Network (на базе НЦН). Председатель российской ассоциации по борьбе с болезнью Гентингтона.

Кузенкова Людмила Михайловна — д.м.н. заведующая отделением психоневрологии и психосоматической патологии ФГАУ "Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей" МЗ РФ, член Союза педиатров России.
Михайлова Светлана Витальевна — д.м.н. заведующая отделением ФГБУ «Российская Детская Клиническая Больница» МЗ РФ.
Пашков Александр Владимирович — к.м.н. зав. отделом оториноларингологии и сурдологии НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского»
Прошлякова Татьяна Юрьевна — к.б.н. с.н.с. лаборатории наследственных болезней обмена веществ ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. Н.П. Бочкова", член Российского общества медицинских генетиков.
Подклетнова Татьяна Владимировна — к.м.н. с.н.с. лаборатории редких наследственных болезней у детей ФГАУ "Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей" МЗ РФ, член Союза педиатров России.
Репина С.А. — к.м.н. врач-генетик ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова", член Ассоциации медицинских генетиков России.
Свиридова Валерия Валерьевна — врач-генетик отдела организации медицинской помощи ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», м.н.с лаборатории мутагенеза ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова»
Селимзянова Лилия Робертовна — к.м.н. заведующая отделом стандартизации и изучения основ доказательной медицины НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», доцент кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), доцент кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Союза педиатров России
Семячкина Алла Николаевна — д.м.н. г.н.с. отделения клинической генетики ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России», член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ)
Смирнова Ольга Яковлевна — врач-генетик, старший научный сотрудник отдела стандартизации и изучения основ доказательной медицины НИИ педиатрии и охраны

здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского», член Союза педиатров России, член Ассоциации медицинских генетиков

Субботин Дмитрий Михайлович — врач-генетик ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков
Сурков Андрей Николаевич — д.м.н. заведующий отделением гастроэнтерологии для детей стационара для детей, заведующий отделом научных основ детской гастроэнтерологии, гепатологии и метаболических нарушений НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, член Союза педиатров России
Федосеенко Марина Владиславовна — к.м.н. заведующая отделом разработки научных подходов к иммунизации пациентов с отклонениями в состоянии здоровья и хроническими болезнями, ведущий научный сотрудник, врач-педиатр НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», доцент кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Союза педиатров России

Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Настоящие рекомендации предназначены для применения медицинскими организациями и учреждениями федеральных, территориальных и муниципальных органов управления здравоохранением, систем обязательного и добровольного медицинского страхования, другими медицинскими организациями различных организационно-правовых форм деятельности, направленной на оказание медицинской помощи.

Настоящие рекомендации устанавливают виды, объем и индикаторы качества медицинской помощи пациентам при НП-С и были рассмотрены в рамках III Всероссийский научнопрактический конгресса с международным участием «Орфанные болезни» (31.05.2018 - 02.06.2018) и на XXI Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» 15-17 февраля 2019 г.

Клинические рекомендации созданы на основании систематического обзора литературы 19922019 гг. Medline (Pubmedversion), Embase (Dialogversion) и Cochrane Library databases, с использованием созданных протоколов, современных международных клинических рекомендаций по диагностике, лечению и ведению больных с метаболическими болезнями (Tarekegn Geberhiwot et al. Consensus clinical management guidelines for Niemann-Pick disease type C: Orphanet Journal of Rare Diseases (2018) 13:50.; Patterson Marc C. et al. Recommendations for the detection and diagnosis of Niemann-Pick disease type C. An update. Neurol Clin Pract 2017;7:1– 13).

НП-С относится к редким наследственным заболеваниям, что исключает возможность проведения больших когортных и рандомизированных контролированных исследований и для создания протоколов диагностики и терапии используются лишь тематические исследования экспертов, опубликованные в последние два десятилетия.

Оценка уровней достоверности доказательств и уровней убедительности рекомендаций проводилась в соответствии с Таблицы 1, 2,3.

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

Врачи общей врачебной практики (семейные врачи);
Врачи-педиатры;
Врачи-терапевты;
Врачи–генетики;
Врачи-лабораторные генетики;
Врачи-неврологи;
Врачи-офтальмологи;

Порядок обновления клинических рекомендаций.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

Приложение А3.1 Документы и ресурсы, использованные при подготовке клинических рекомендаций

Приказ Минздравсоцразвития РФ № 185 от 22.03.2006 года «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания»,
Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. N 366н "Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи"
Приказ Минздрава России от 21.04.2022 № 274н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями»
Государственный реестр лекарственных средств: https://grls.rosminzdrav.ru
Приказ МЗ РФ от от 02.05.2023 № 205н «Об утверждении номенклатуры должностей медицинских работников и фармацевтических работников».
Приказ МЗ РФ от 23 июля 2010 г. № 541н. Единый квалификационный справочник должностей руководителей, специалистов и служащих, раздел Квалификационные характеристики должностей работников в сфере здравоохранения.
Приказ Минздрава России № 103н от 28.02.2019 г. «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации».
Приказ Минздрава России от 13.10.2017 № 804н "Об утверждении номенклатуры медицинских услуг".
Приказ Минздрава России (Министерство здравоохранения РФ) от 24 ноября 2021 г. №1094н «Об утверждении Порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, Порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения, форм бланков рецептов, содержащих назначение наркотических средств или психотропных веществ, Порядка их изготовления, распределения, регистрации, учета и хранения, а также Правил оформления бланков рецептов, в том числе в форме электронных документов»
Приказ Минздрава России 203н от 10 мая 2017г «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи»
Перечень специализированных продуктов лечебного питания для детей-инвалидов на 2024 год, утвержденный распоряжением Правительства Российской Федерации 11.12.2023 № 3551-рПриказ от 14 июня 2016 года № 500 «Об организации проведения селективного скрининга»
Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 721н «Об утверждении Стандарта специализированной медицинской помощи детям при болезни Ниманна-Пика типа С».

Приложение А3.2 Выраженность клинических проявлений НП-С в разном возрасте

Возраст	Форма	Клинические проявления
< 3 мес	Перинатальная	· неиммунная водянка плода · асцит плода · гепатоспленомегалия плода · внутрипеченочный холестаз · гепатоспленомегалия · мышечная гипотония · задержка психомоторного развития · инфильтраты в легких
От 3 месяцев до 2 лет	Ранняя младенческая	· гепатоспленомегалия · задержка психомоторного развития · мышечная гипотония · прогрессирующие мозжечковые расстройства (атаксия) · бульбарный и псевдобульбарный синдромы (дизартрия, дисфагия)
От 2 ло 6 лет	Поздняя младенческая	· гепатоспленомегалия · утрата ранее приобретенных психомоторных навыков · мышечная гипотония · прогрессирующие мозжечковые расстройства (атаксия) · бульбарный и псевдобульбарный синдромы (дизартрия, дисфагия) · эпилептические приступы · вертикальный паралич взора (у детей старше 3 лет)
От 6 до 15	Юношеская (классическая)	· гепатоспленомегалия · утрата ранее приобретенных навыков · прогрессирующие мозжечковые расстройства (атаксия) · бульбарный и псевдобульбарный синдромы (дизартрия, дисфагия) · эпилептические приступы · экстрапирамидные нарушения (гиперкинезы, мышечные дистонии, брадикинезия) · вертикальный надъядерный паралич взора · геластическая катаплексия
Старше 15 лет	Взрослая	· спленомегалия/гепатоспленомегалия · утрата ранее приобретенных навыков · когнитивные нарушения · психиатрические симптомы (психозы, депрессии, шизофреноподобные состояния) · прогрессирующие мозжечковые расстройства (атаксия, дизартрия, дисфагия) · эпилептические приступы · экстрапирамидные нарушения (гиперкинезы, мышечные дистонии) · вертикальный надъядерный паралич взора · геластическая катаплексия

Приложение А3.3 Правила забора биоматериала для проведения диагностики в пятнах высушенной крови

Приложение А3.8 Периодичность повторных обследований пациентов с болезнью Ниманна -Пика типа С

Периодичность повторных обследований Параметры Общие

		Параметры	Периодичность обследований	повторных
		Полное физикальное обследование, включая измерение роста, веса, окружности	Каждые 6 мес
		головы
		*Неврологическое обследование*
		Оценка по шкале инвалидности НПС	Каждые 6 мес
		Видеозапись основных двигательных функций	Каждые 6‒12 мес
		Видео–ЭЭГ мониторинг, по возможности, дневного или ночного сна	Каждые 6‒12 мес
		*Другие показатели*
		Оценка психоневрологического статуса	Каждые 6‒12 мес
		Аудиометрия, слуховые вызванные потенциалы	Каждые 6‒12 мес
		Зрительные вызванные потенциалы	Каждые 6‒12 мес
		Бинокулярная электроокулография (регистрация саккадических движений глаз)	Каждые 6‒12 мес
		*Лабораторные показатели*
		Биохимический анализ крови (АСТ, АЛТ, кальций общий )	Каждые 6‒12 мес
		Общий анализ крови	Каждые 12 мес
		Исследование лизосфингомиелина 509 в пятнах крови и/или холестан триола в	Каждые 12 мес
		плазме крови
		УЗИ органов брюшной полости	Каждые 12 мес
		МРТ или КТ головного мозга	Каждые 12 мес

Приложение В. Информация для пациента

Болезнь Ниманна-Пика типа С

Болезнь Ниманна-Пика типа С (НП-С) редкое, наследственное заболевание. При этой болезни нарушается процесс распределения особого вещества- холестерина внутри клетки. Холестерин - это сложное и важное вещество, ответственное за выполнение широкого спектра функций в организме. И он очень важный и при этом крайне коварный. Обмен холестерина чрезвычайно сложен - только для его синтеза необходимо осуществление около 100 последовательных реакций. По большей части, он транспортируется в крови не в чистом виде, а в комплексных соединениях, которые бывают 2 видов: липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Эти соединения в неправильном соотношении, также как и высокий общий уровень холестерина, могут привести к серьёзным сердечнососудистым заболеваниям. Однако, холестерин является жизненно необходимым веществом, т.к. он играет очень важную роль в метаболизме клеток. Он является необходимым компонентом всех клеточных мембран и принимает участие в выработке всех гормонов, включая тестостерон, эстроген и кортизол. Он также необходим для мозга, и снабжает ткани организма антиоксидантами. Холестерин, приносимый кровью в виде ЛПНП, поступает внутрь особых пузырьков в клетке после соединения ЛПНП с его рецепторами на мембране, а затем ЛПНП поступают в клеточные органеллы- лизосомы. После этого ЛПНП перевариваются, в этих реакциях принимают участие несколько ферментов и белков, в том числе белки NPC1, NPC2 , а высвободившийся холестерин через мембрану лизосом поступает в цитоплазму. Известно несколько редких наследственных заболеваний, которые связаны с нарушениями обмена холестерина. Одни из них связаны с нарушениями его метаболизма внутри клеточных органелл – лизосом: недостаточность кислой липазы, болезнь Ниманна-Пика тип С. Другие заболевания обусловлены нарушениями процеса захвата и циркулирования холестерина в крови- семейная гиперхолестеринемия.

Болезнь Ниманна-Пика типа С – очень редкое заболевание и встречается с частотой 1:120 000 -1:150 000 живых новорожденных, связанное с мутациями в генах NPC1 и NPC2 .

Наследуется синдром НП-С по аутосомно- рецессивному типу. Больной ребенок наследует по одному измененному гену (гену с мутацией в своей последовательности) от каждого из родителей. В семьях, где родители являются носителями болезни, риск рождения больного ребенка составляет 25% на каждую беременность. Поэтому если в семье родился больной ребенок, это не означает что все дети будут больны.

Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях

Приложение Г1. Индекс вероятности диагноза НП-С у детей до 4 лет

Название на русском языке: Индекс вероятности диагноза НП-С у детей до 4 лет

Оригинальное название (если есть): The NPC-suspicion index in patients aged <4 years.

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Pineda, M. Mengel, E. Jahnová, H. et al. A Suspicion Index to aid screening of early-onset Niemann-Pick disease Type C (NP-C). BMC Pediatr 16, 107 (2016) doi:10.1186/s12887-016-0641-7.

Тип (подчеркнуть):

шкала оценки индекс вопросник другое

Назначение: клиническая диагностика – оценка вероятности диагноза НП-С у пациентов младше 4 лет.

Содержание (шаблон): каждому из симптомов, характерных для НП-С присваивается определенный бал в зависимости от значимости этого симптома в диагностике заболевания.

Ключ (интерпретация): при сумме баллов более 6 вероятности диагноза считается высокой

Рисунок 1. Индекс вероятности диагноза НП-С у детей до 4 лет

Примечание: Симптомы атаксия и умственная отсталость являются дополнительными и учитываются только при наличии основных симптомов (геластическая катаплексия, вертикальный надъядерный паралич взора, спленомегалия)

Приложение Г2. Индекс вероятности диагноза НП-С у детей старше 4 лет

Название на русском языке: Индекс вероятности диагноза НП-С у пациентов старше 4 лет

Оригинальное название (если есть): The NPC-suspicion index.

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Wijburg FA, Sedel F, Pineda M, Hendriksz CJ, Fahey M, Walterfang M, et al. Development of a suspicion index to aid diagnosis of Niemann-Pick disease type C. Neurology. 2012;78:1560–7.

Тип (подчеркнуть):

шкала оценки индекс вопросник другое

Назначение: клиническая диагностика – оценка вероятности диагноза НП-С у пациентов старше 4 лет.

Ключ (интерпретация): Диагноз болезни Ниманна -Пика типа С считается высоковероятной при сумме баллов более 70

Рисунок 2. Индекс вероятности диагноза НП-С у пациентов старше 4 лет

Приложение Г3. Стандартный видео протокол для клинической оценки двигательных функций

Название на русском языке: видео-протокол оценки двигательных функций при НП-С

Оригинальное название (если есть): Standard video protocol for clinical assessment

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): James E. Wraith, Matthias R. Baumgartner, et al. Recommendations on the diagnosis and management of NiemannPick disease type C, Molecular Genetics and Metabolism, 2009,Volume 98, Pages 152-165,Тип (подчеркнуть):

шкала оценки индекс вопросник другое (видео протокол для оценки двигательных функций)

Назначение: клиническая диагностика – оценка двигательных функций до терапии и на фоне лечения

Содержание (шаблон): видео регистрация основных симптомов, характерных для НП-С.

Ключ (интерпретация): помогает зафиксировать основные клинические проявления НП-С и оценить динамику их изменений на фоне лечения

Видео протокол

1. Речь (30-45 с)
Произнесите фразу, например, «Привет, сегодня чудесный день» (3 раза)
1. Движения рук
Сжимание и разжимание кистей (5-10 раз каждой)
Противопоставления большого пальца поочередно с каждым пальцем
Пальценосовая проба с открытыми глазами (5–10 раз с каждой стороны)
1. Стояние и ходьба босиком
Стояние: стопы вместе (15 с)
Стояние: стопы одна за другой (15 с)
Ходьба + нормальный полуоборот (15 с)

· Тандемная ходьба (стопы одна за другой) (15 с)

1. Письмо/рисование (доминантная рука)
Напишите фразу, например «Сегодня чудесный день». Для маленьких детей: сделайте рисунок или спираль
Скопируйте страницу
1. Движения глаз
Самопроизвольные движения глаз: вверх, вниз, вправо, влево (два цикла)

·Слежение глазами (за пальцем): вверх, вниз, вправо, влево (два раза, оценка скорости)

Примечание: Пациенты младенческого возраста с небольшой вероятностью смогут выполнить некоторые тесты, упомянутые выше; видеозапись должна проводится с согласия родителя или опекуна у пациентов детского возраста или с согласия пациента, если он/она является взрослым.