Серповидно-клеточные нарушения

Определение

Серповидно-клеточная болезнь (СКБ) – группа состояний, обусловленных наличием специфических мутаций в бета-глобиновом гене, приводящих к изменению физико-химических свойств гемоглобина (полимеризация в деокси-форме, нарушение сродства гемоглобина к кислороду). К СКБ относится серповидно-клеточная анемия (гомозиготность по аномальному гемоглобину S (HbSS; результат замены в 6 позиции бетаглобина глютаминовой кислоты на валин) и другие состояния, развившиеся вследствие сонаследования аномального HbS с другими поломками бета-глобинового гена, приводящими к количественному уменьшению нормального бета-глобина (бетаталассемия), (S-β-талассемия) или другому качественному нарушению бета-глобина.

Термины и определения

Аваскулярный некроз – ишемический некроз фрагмента кости, то есть некроз, возникающий в результате недостаточности кровоснабжения

Аденотомия – хирургическая операция удаления аденоидов

Аллоиммунизация – выработка антител к антигенам других людей

Анемия – снижение содержания гемоглобина

Аспления – отсутствие селезенки

Вакцинопрофилактика – специфическая профилактика инфекционных болезней путем вакцинации

Гепатомегалия – увеличение размеров печени

Гиперплазия эритроидного ростка костного мозга - увеличение числа структурных элементов тканей путём их избыточного новообразования

Гипостенурия – неспособность концентрировать мочу

Дактилит – заболевание, характеризующееся течением воспалительного процесса в пальце или пальцах кисти или стопы

Дезокси-форма гемоглобина – форма гемоглобина, в которой он способен присоединять кислород или другие соединения

Инсульт – острое нарушение мозгового кровообращения, сопровождающееся внезапной потерей сознания и параличами

Кифотическая деформация – искривление позвоночника в сагиттальной плоскости с образование выпуклости обращенной кзади

Контрацепция – предупреждение беременности с помощью противозачаточных средств

Лапароскопия - современный метод хирургии, в котором операции на внутренних органах проводят через небольшие (обычно 0,5—1,5 см) отверстия

Нейтропения – снижение числа нейтрофилов в периферической крови.

Никтурия – преобладание ночного диуреза над дневным

Нормохромная анемия – анемия с нормальным цветовым показателем (нормальным MCH) эритроцитов.

Остеомиелит – инфекционное воспаление всех составляющих частей костной ткани: кости, надкостницы и костного мозга

Остеонекроз – некроз костной ткани в результате плохого притока крови

Остеопения – состояние костной ткани, характеризующееся снижением минеральной плотности костной ткани, что приводит к хрупкости костей и повышенному риску их перелома

Острый грудной синдром – острые боли в грудной клетке, связанные с инфарктом легкого вследствие окклюзии сосудов при серповидно-клеточной анемии

Парциальная красноклеточная аплазия - заболевание или синдром, который клинически и лабораторно представлен глубокой анемией и избирательной (чистой) аплазией только красного ростка кроветворения

Пенициллинопрофилактика – применение бета-лактамных антибактериальных препаратов: пенициллинов для профилактики инфекций, возбудители которых чувствительны к ним

Пренатальная диагностика – комплексная дородовая диагностика с целью обнаружения патологии на стадии внутриутробного развития

Приапизм – непроизвольная стойкая эрекция, не связанная с сексуальным возбуждением

Пролиферативная ангиопатия – нарушение проницаемости кровеносных сосудов, обусловленное утолщением эндотелия сосудов

Протрузия – первая стадия формирования грыжи межпозвоночного диска

– Рабдомиолиз синдром, характеризующийся разрушением клеток мышечной ткани, резким повышением активности креатинкиназы и уровня миоглобина, миоглобинурией, развитием острой почечной недостаточности

Серповидно-клеточная болезнь – группа состояний, обусловленных наличием специфических мутаций в бета-глобиновом гене, приводящих к изменению физикохимических свойств гемоглобина (полимеризация в деокси-форме, нарушение сродства к кислороду)

Спленэктомия – хирургическая операция по удалению селезёнки

Тонзиллэктомия – хирургическая операция, заключающаяся в удалении миндалин

Транзиторные ишемические атаки – транзиторное нарушение мозгового кровообращения

Трофические язвы – длительно не заживающий дефект кожи, возникающий в результате нарушения кровоснабжения этого участка кожи

Хелатор – вещество, образующее устойчивое нетоксичное соединение с металлом (в данном случае с железом), способное покинуть организм

Хелаторная терапия – использование хелаторов с лечебной целью

Холелитиаз – образование камней (конкрементов) в жёлчном пузыре, жёлчных протоках

Холестаз – патологический (ненормальный) процесс, связанный с нарушением синтеза (образования), секреции (выделения) и поступления желчи или ее отдельных компонентов в 12-перстную кишку

Холецистэктомия – операция по удалению желчного пузыря

Энурез – недержание мочи

Эритробластопения – снижение числа эритробластов в костном мозге

ASPEN синдром – сочетание СКБ, приапизма, заменной трансфузии и неврологического осложнения

Этиология и патогенез

Аномальный HbS полимеризуется в деоксиформе, теряя растворимость. Полимеризация гемоглобина зависит от концентрации HbS внутри эритроцитов, степени деоксигенации гемоглобина, рН и внутриклеточной концентрации HbF. Полимеры HbS взаимодействуют с эритроцитарной мембраной, меняя внешний вид эритроцитов на серповидные. Серповидные эритроциты окклюзируют микроциркуляторное русло, приводя к повреждению сосуда, инфарктам органов, болевым кризам и другим симптомам, ассоциированным с СКБ.

При СКБ одновременно протекает два патологических процесса: гемолиз и вазоокклюзия:

• Гемолиз приводит к анемии и функциональному дефициту оксида азота, что в свою очередь приводит к повреждению эндотелия сосудов, развитию пролиферативной

эндотелиопатии и таких осложнений как легочная гипертензия, приапизм и инсульт.

• Вазо-окклюзия вызывает острую и хроническую ишемию тканей, что проявляется острой болью (болевой криз) и вызывает повреждение органов.

Эпидемиология

По данным ВОЗ в мире болеют СКБ >4 миллионов человек, ежегодно только в Африканских странах рождается 6-9 миллионов пациентов СКБ. Около 80% пациентов СКБ – африканцы, достаточно часто СКБ встречается в Индии и арабских странах, а также среди выходцев из этих стран, проживающих в других регионах (страны северной Америки, европейские страны, Великобритания), так в США СКБ встречается с частотой 1 случай на 5000 населения, во Франции – 1 случай на 2500 населения, Великобритании – 1 случай на 2000 населения. Для Российской Федерации СКБ – редкое заболевание, немногочисленные случаи встречаются в основном в пограничных с республикой Азербайджан областях. В среднем пациенты СКБ в развитых странах доживают до 3040 лет.

Особенности кодирования по МКБ-10

D57 – серповидно-клеточные нарушения

• D57.0 – серповидно-клеточная анемия с кризом (HbSS болезнь с кризом)

• D57.1 – серповидно-клеточная анемия без криза

• D57.2 – двойные гетерозиготные серповидно-клеточные нарушения (болезнь HbSC,

HbSD, HbSE, серповидно-клеточная бета-талассемия и др.)

• D57.3 – Носительство признака серповидно-клеточности

• D57.8 – другие серповидно-клеточные нарушения

Классификация

В настоящее время СКБ подразделяется в зависимости от наличия, или отсутствия криза и специфического генотипа.

• серповидно-клеточная анемия с кризом;

• серповидно-клеточная анемия без криза;

• серповидно-клеточные нарушения с кризом;

• серповидно-клеточные нарушения без криза;

• серповидно-клеточная бета-талассемия с кризом;

серповидно-клеточная бета-талассемия без криза.

Клиническая картина

Бледность кожи и слизистых оболочек, иногда легкая иктеричность, появляются в возрасте 3-6 мес. и усиливаются с возрастом.

Спленомегалия может присутствовать у некоторых пациентов в возрасте старше 6 месяцев, но у большинства к 6-8 годам наступает аспления вследствие вазо-окклюзивных кризов.

Гепатомегалия может присутствовать у пациентов первых 10 лет жизни.

Болевой синдром различной локализации и интенсивности у пациентов старше 1 года вследствие вазо-окклюзивных кризов.

Субфебрилитет / фебрильная лихорадка вследствие вазо-окклюзивных кризов у пациентов старше 1 года.

Отставание в физическом и половом развитии в детском и подростковом возрасте.

Развитие тех или иных осложнений СКБ сопровождается расширением клинических проявлений.

Основная причина смертности и инвалидизации пациентов СКБ, особенно в детском возрасте – инсульты, которые встречаются у 5-10% детей с СКБ, «немые» инсульты встречаются до 20% пациентов СКБ в возрасте до 20%. Второй существенной причиной инвалидизации и смертности при СКБ является острый грудной синдром (ОГС), который развивается вследствие инфекции, инфаркта легкого или их комбинации, и острая секвестрация в селезенке. Другие причины инвалидизации – поражения легких, печени, почек и глаз, приапизм, аваскулярный некроз, остеомиелит, трофические язвы нижних конечностей. Одной из основных причин госпитализации при СКБ являются болевые кризы любой локализации и интенсивности. Жизнеугрожающие остро возникающие осложнения СКБ – фульминантный сепсис, острый грудной синдром (ОГС), острая секвестрация в селезенке или печени, ишемический или геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, ОПН, СОПОН, синдром билиарной обструкции (внутрипеченочный холестаз), фульминантный приапизм, посттрансфузионный синдром гипергемолиза, острые офтальмологические осложнения, остеонекроз крупных суставов (например, тазобедренных, плечевых).

Вследствие многократных вазо-окклюзивных кризов селезенки развивается аспления, что сопровождается резким возрастанием риска смерти от инфекций, особенно пневмококковой.

Инсульт – одно из основных осложнений СКБ, сопровождающее значительной инвалидизацией пациентов. У пациентов, перенесших инсульт, страдает когнитивная функция и нарушается социальная адаптация. Кооперативные исследования СКБ показали преимущественное развитие инсульта у пациентов с HbSS (в 4 раза выше, чем у пациентов с HbSC и др.), причем преимущественно в возрасте 2-5 лет, заболеваемость инсультами в США среди пациентов с HbSS составляет 0,6 на 100 пациенто-лет, к 20 годам – 11% всех пациентов СКБ.

У пациентов СКБ очень часто отмечаются различные отклонения от нормы сердечно-сосудистой системы независимо от возраста: кардиомегалия и гиперактивный прекардиальный отдел, систолические шумы (у большинства пациентов), преждевременные сокращения (часто присутствуют у взрослых пациентов). Физическая работоспособность снижается примерно до половины у взрослых пациентов с СКБ и от 60 до 70 процентов у детей, что связано с тяжестью анемии. Кардиомегалия и шумы в сердце часто поднимают вопрос о наличии застойной сердечной недостаточности. Сократимость миокарда нормальная, и явная застойная сердечная недостаточность бывает редко, особенно у детей. Когда сердечная недостаточность присутствует, она часто связана с вторичными причинами, такими как перегрузка жидкостью. Сердечный выброс увеличивается в покое и в дальнейшем возрастает с физической нагрузкой. ЭКГ часто имеют неспецифические нарушения, например, признаки увеличение желудочков. В состоянии покоя сердечный индекса в 1,5 раза выше нормального значения, и увеличивается больше во время физической нагрузки, что не полностью объясняется содержанием Hb или кислорода, указывая тем самым на повышение потребления кислорода миокардом.

Пациенты старшего детского возраста часто имеют увеличение размера полости левого и правого желудочков и левого предсердия, увеличение толщины межжелудочковой перегородки и нормальную сократимость миокарда. Эти изменения, за исключением правого желудочка, были обратно пропорциональны Hb и указывают на дилатацию левых отделов сердца, что также зависит от возраста. При наличии гомозиготной α-талассемии-2, размеры левого желудочка были более нормальные, но толщина стенок была увеличена. Это различие было является результатом более высокого Hb вследствие α-талассемии. Тем не менее, улучшения толерантности к физической нагрузке не было отмечено, возможно, из-за аномальных свойств серповидных эритроцитов. Выпот в перикарде присутствовал у 10% пациентов, что также находится в обратной зависимости от Hb.

Артериальное давление у пациентов с СКБ выше, чем ожидается при имеющейся у них степени тяжести анемии, что предполагает наличие относительной артериальной гипертензии. Небольшое исследование показало взаимосвязь между повышением АД и развитием инсульта. Выживаемость снижается, риск развития инсульта растет при повышении АД, что позволило предположить патогенетическую важность «относительной» артериальной гипертензии. Увеличение продолжительности жизни, более высокая распространенность серповидно-клеточной нефропатии, потребление высококалорийной, высоко-солевой диеты, вероятно, способствует увеличению встречаемости абсолютной гипертензии у пациентов с СКБ. Если это прибавить к очевидным рискам даже относительной артериальной гипертензии и факту, что снижение артериального давления у людей без СКА может предотвратить последствие гипертонии, представляется разумным рассмотреть антигипертензивную терапию у пациентов с СКБ с пограничной гипертензией.

Инфаркт миокарда у пациентов СКБ встречается достаточно редко, окклюзия коронарных артерий также крайне редка, что позволяет предположить, что васкулопатия мелких сосудов приводит к поражению сердца. У пациентов с СКБ может быть ишемия миокарда, поэтому при жалобах на боль в груди необходимо ее исключать.

У взрослых пациентов с СКБ часто бывает внезапная смерть, что связано с дисфункцией проводящей системы сердца.

ОГС – остро возникшее заболевание, характеризующееся лихорадкой (выше 38,5 С) и респираторынми симптомами (укорочение дыхания, тахипноэ, шумное дыхание, хрипы, ослабление дыхания), сопровождающимися свежими инфильтративными изменениями в легких при прицельной рентгенографии органов грудной клетки (КТ органов грудной полости). Поскольку появление радиологических изменений может отставать, диагноз устанавливается не сразу. Основной фактор риска развития ОГС – генотип СКБ: наиболее часто встречается при HbSS, наиболее редко при S/β[+] -талассемии. ОГС – наиболее частая причина хирургических вмешательств и анестезии у пациентов СКБ. Дети имеют более высокую частоту развития ОГС, но при этом более низкую смертность (<2%), чем взрослые (4-9%). У пациентов HbSS случаи развития ОГС ассоциированы с низким HbF, высоким гематокритом, лейкоцитозом и отсутствием сонаследования α-талассемии. У детей отмечается сезонность в частоте развития ОГС:

ниже летом, чаще зимой, когда высокая вероятность острых респираторных заболеваний. У взрослых пациентов СКБ сезонность развития ОГС почти отсутствует. ОГС может протекать с или без прогрессирующей дыхательной недостаточности, характеризующейся некардиологическим отеком легких и тяжелой гипоксемией. В большом клиническом исследовании, среди причин, вызвавших развитие ОГС, были отмечены жировая эмболия легких (16,2% случаев развития ОГС; у пожилых пациентов с низкой сатурацией кислорода – 44-77% случаев развития ОГС), инфекции (54% случаев развития ОГС). Спектр инфекционных агентов – хламидии (13%), микоплазма (12%), различные вирусы (12%), бактерии, включая St. aureus, Str. pneumonia, Hemophilia influenza (8,2%).

Кратковременный прогноз ОГС с ограниченным вовлечением легких и легкой гипоксемией хороший. Есть сообщения о связи частых эпизодов ОГС с развитием хронического заболевания легких, не меньшее количество публикаций сообщает об отсутствии у пациентов с часто повторяющимися ОГС в будущем повреждения легких.

Инфаркт и некроз костного мозга – известные осложнения СКБ. Когда инфаркт массивный, то некротизированный костный мозг и жир эмболизируют легочные сосуды. Капельки жира могут попасть в системный кровоток, что приводит к развитию синдрома системной жировой эмболии (ССЖЭ). Таким образом, в дополнении к респираторной несостоятельности у пациентов развивается полиорганная недостаточность от эмболов в органах, например, почках и мозге. ССЖЭ может поражать пациентов даже с легким течением СКБ. Факторы риска развития ССЖЭ – генотип HbSC, беременность, предшествующее лечение глюкокортикоидами. Клинические проявления сильно варьируют и зависят от того, какой орган и в какой степени вовлечен. В начале – болевой криз с быстрым появлением лихорадки, гипоксемии, азотемии, поражение печени, изменение сознания или комы. Гематологические черты – прогрессирующая анемия, нормобластоз в периферической крови, тромбоцитопения, ДВС. ССЖЭ часто подозревается, но достаточно тяжело его подтвердить. Непрямые доказательства ССЖЭ – наличие макрофагов, загруженных жировыми включениями в бронхоальвеолярном лаваже, жировые включения в клетках легочных микрососудов или наличие жировых включений в лейкомассе венозной крови или множественные очаги некроза костного мозга при сканировании. Поражение легких (ОГРС, жировая эмболия легких) часто предшествует или сопровождает ССЖЭ, таким образом начатая трансфузионная терапия гипоксемии у пациентов с ОГС останавливает или предотвращает развитие ССЖЭ.

Дисфункция печени и желчевыводящих путей – одно из наиболее частых осложнений СКБ. Гепатобилиарные осложнения можно разделить на несколько категорий: связанные с гемолизом, вызванные анемией и ее трансфузионной терапией, последствия «серповидности» и вазо-окклюзии, заболевания несвязанные с СКБ. Хронический гемолиз, с его ускоренным обменом билирубина, приводит к высокой заболеваемости желчнокаменной болезнью. Как правило, только по причине гемолиза концентрация билирубина у пациентов СКБ не превышает 68 мкмоль/л, конъюгированная фракция составляет менее 10%. Заметное увеличение неконъюгированной фракции было зарегистрированы в связи с генетическим дефектом глюкуронилтрансферазной системы (синдром Жильбера).

Ультразвуковое обследование популяций пациентов показало, что начало желчнокаменной болезни приходиться на возраст от 2 до 4 лет. С возрастом частота встречаемости желчекаменной болезни увеличивается, достигая к 18 годам 30%. Распространенность этого осложнения зависит от пищевых привязанностей пациентов (пациенты, имеющие в рационе питания преобладание растительных волокон, реже имеют холелитиаз) и генотипа заболевания. Ксенобиотики, такие как цефалоспорины 3-го поколения, могут кристаллизоваться в просвете желчного пузыря, а различия в использовании таких антибактериальных препаратов системного действия может объяснить некоторые географические различия в частоте развития холелитиаза. Сонаследование α-талассемии уменьшает степень гемолиза и, соответственно, частоту образования камней в желчном пузыре. Обструкция общего желчного протока часто неполная, поскольку пигментные камни небольшие, но они все же могут вызывать характерные биохимические изменения холестаза. Желчекаменная болезнь может протекать с или без панкреатита.

Желчный осадок представляет собой вязкий материал, который не дает акустической тени на УЗИ и может быть предвестником развития желчного камня. Некоторые антибактериальные препараты системного действия, такие как цефтриаксон, могут способствовать образованию осадка. Исследования у пациентов с СКБ показывают, что в желчном пузыре осадок часто встречается с камнями, но осадок сам по себе может и не прогрессировать в образование камней. Тем не менее, период наблюдения за пациентами в таких исследованиях мал.

Лихорадка, тошнота, рвота и боли в животе – частые проявления при многих заболеваниях печени, кишечника, поджелудочной железы, позвонков, легких и неврологических заболеваний. В таблице 1 представлен перечень заболеваний, которые могут в дебюте иметь вышеперечисленные симптомы, и часто встречаются у пациентов СКБ.

Таблица 1. Причины боли в животе (правый верхний квадрант) и изменения печеночных показателей в биохимическом анализе крови.

Билома Фокальная нодулярная гиперплазия печени у детей Грибковое поражение печени Стеноз печеночной артерии Инфаркт/абсцесс печени Тромбоз печеночной вены Ишемия мезентерик/толстокишечная Панкреатит Периаппендикулярный абсцесс Около толстокишечный абсцесс Инфаркт/абсцесс легкого Тромбоз почечной вены

Необходимо проведение тщательного клинического обследования для установления четкого диагноза. Сцинтиграфия печени и селезенки может быть полезной, но ее использование является спорным из-за высокого процента ложно положительных результатов и низкой прогностической ценности положительного результата. Тем не менее, она имеет высокую отрицательную прогностическую ценность. Ложно положительный результат может возникнуть в результате длительного голодания, тяжелых заболеваний печени, обструкции внепеченочной, хронического холецистита, или наркотически индуцированного спазма сфинктера Одди.

Описано несколько случаев прогрессирующего холестаза, которые характеризовались болью в верхнем правом квадранте живота, экстремально высоким содержанием билирубина, резким повышением активности щелочной фосфатазы, вариабельным повышением печеночных трансаминаз, часто сопровождались почечной недостаточностью, тромбоципенией и выраженной гипокоагуляцией. Смертность за счет неконтролируемой кровоточивости и печеночноклеточной недостаточности.

Секвестрация в селезенке – основная причина острого глубокого снижения гемоглобина, что не редко приводит к летальному исходу (у детей одна из основных причин смерти).

Острая секвестрация в селезенке (ОСС) развивается в результате задержки эритроцитов в селезенке с последующим развитием стремительного снижения Hb (и высоким риском развития гипоксического шока. Диагностическими критериями ОСС можно считать стремительное снижение Hb на 20 г/л относительно исходного, резко выраженный ретикулоцитоз, остро развившаяся спленомегалия. ОСС может возникнуть в любом возрасте начиная с 5 недель жизни, наиболее часто с 3 мес. до 5 лет, часто провоцируется вирусной или бактериальной инфекцией. Обычные клинические проявления при ОСС – внезапная слабость, бледность, тахикардия, тахипноэ и увеличение живота. Смертность при ОСС составляет 20%. Прогностические факторы развития ОСС не определены. Наиболее часто и в более раннем возрасте ОСС развивается у пациентов с HbSS СКБ, реже при HbSC и S/β[+] -талассемией (средний возраст 9 лет).

Почки у пациентов с СКБ имеют множественные структурные и функциональные нарушения на протяжении всего нефрона. Мозговое вещество почки, место расположения почечных канальцев, сосудов (часто называется vasa recta) характеризуется гипоксией, ацидозом, гипертоничностью, что способствует полимеризации HbS и, соответственно, серповидности эритроцитов, что приводит к быстрому нарушению кровоснабжения, а вслед за этим и функции. С возрастом отмечается резкое снижение количества сосудов в этой области, оставшиеся сосуды значительно расширены и спиралевидно извиты и часто слепо заканчиваются. В таблице 2 суммированы все почечные осложнения вызванные СКБ.

Таблица 2. Поражение почек при СКБ.

	Состояние	Комментарии
	Нарушение функции дистального нефрона Гипостенурия Нарушение кислотности мочи Нарушение экскреции калия	Не связана с анемией Неполный дистальный канальцевый ацидоз Развивается несмотря на нормальный ответ на ренин/альдостерон
	Субнормальная функция проксимальных канальцев Повышение реабсорбции β2- микроглобулина Повышение реабсорбции фосфора Повышение секреции мочевой кислоты Повышение секреции креатинина	Не приводит к патологии
	Гемодинамические изменения	Опосредованно простагландинами

	Повышение скорости тока плазмы в почках Повышение скорости клубочковой фильтрации Снижении фильтруемой фракции
	Гематурия	В 80% случаев развивается в левой почке
	Медуллярная карцинома почки
	Папиллярный некроз	Часто приводит к почечной недостаточности
	Острая почечная недостаточность	Может сочетаться с рабдомиолизом
	Инфекция мочевыделительных путей	Особенно у беременных
	Нарушение клубочков Протеинурия Нефротический синдром Хроническая почечная недостаточность	У взрослых пациентов с возрастом или «Центрально-Африканским» гаплотипом кластера βS-глобинового гена

Гипостенурия – неспособность концентрировать мочу – наиболее частое почечное осложнение СКБ, которое развивается уже в раннем детском возрасте и проявляется в виде энуреза. Нарушение концентрационной функции почек часто сочетается с никтурией. В результате нарушенной способности концентрировать мочу пациенты с СКБ более чувствительны к дегидратации, фактору, который провоцирует развитие вазо-окклюзии. Поэтому пациентам с СКБ очень важно употреблять много жидкости для компенсации ее потери за счет гипостенурии.

Ночной энурез может быть проявлением гипоксии головного мозга, что происходит за счет пролиферативной эндотелиопатии и может быть одним из проявлений «немых» инсультов у пациентов с HbSS. Если ночной энурез сохраняется у детей старше 1 года необходимо провести обследование ребенка для исключения патологии мочевыделительной системы, провести анализ питьевого режима ребенка (равномерно распределить жидкость в течение дня), беседу с родителями о необходимости контроля за мочеиспусканиями ребенка (будить ребенка ночью для дополнительного мочеиспускания). Если к 6 годам не удалось купировать ночной энурез, то необходимо проводить исследование sO2 в ночное время, рекомендовать дополнительную оксигенацию помещения, при отсутствии ответа на стандартные для купирования ночного энуреза рекомендации рассмотреть вопрос о терапии десмопрессином при достижении ребенком возраста 5 лет и старше.

У пациентов с СКБ часто встречается дисфункция канальцев. Обычно пациенты имеют нормальный ответ на альдостерон и ренин. Первично – неполный ацидоз дистальных почечных канальцев, тяжесть нарушения кислотности мочи связана отчасти с тяжестью гипостенурии.

Нарушение экскреции калия не приводит к гиперкалиемии при сохранении функции почек, но при использовании пациентами антигипертензивных средств (ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы и калийсберегающие диуретики) может развиться гиперкалиемия.

Повышение секреции креатинина приводит к низкому содержанию креатинина в сыворотке крови и, таким образом, переоценке функции клубочковой фильтрации у пациентов СКБ. Разница составляет до 30% при оценке скорости клубочковой фильтрации по клиренсу инулина. Эту особенность необходимо учитывать при назначении препаратов, у которых почки – основной путь выведения.

Несмотря на повышение секреции мочевой кислоты пациенты с СКБ часто имеют гиперурикемию и предрасположены к вторичной подагре.

Гематурия – частое осложнение при СКБ, которое развивается а результате полимеризации HbS и серповидности эритроцитов в мозговом слое почек. Она может быть манифестным признаком папиллярного некроза или почечной медуллярной карциномы. В большинстве случаев кровопотеря происходит из левой почки, крайне редко вовлекается билатеральная почка.

Гематурия может появиться и у носителей HbS (HbAS).

ОПН развивается у пациентов с СКБ как одно из проявлений синдрома острой полиорганной недостаточности (СОПОН). Этот синдром характеризуется внезапным началом тяжелой дисфункции как минимум двух основных систем организма (например, почки, легкие, печень) в течение острого болевого вазо-окклюзивного криза. Патофизиология СОПОН – вазо-окклюзия мелких сосудов в органах-мишенях с развитием ишемии паренхимы органов и нарушение их функции. ОПН может сопровождать рабдомиолиз.

Протеинурия, которая может прогрессировать в нефротический синдром, - наиболее частая манифестация поражения клубочков у пациентов СКБ. Более того, до 40% пациентов СКБ (HbSS) могут перейти в хроническую почечную недостаточность (ХПН). Ингибиторы АПФ могут уменьшить патологические изменения такие, как фокальный или сегментарный гломерулосклероз, снизить экскрецию белка почками у пациентов с ранней манифестацией серповидноклеточной нефропатии. Почечная недостаточность более рано развивается у пациентов с HbSS, чем с HbSC. Предикторами развития ХПН у пациентов СКБ (HbSS) являются артериальная гипертензия, протеинурия, возрастающая тяжесть анемии и гематурия, кроме того, высокий риск развития ХПН - отмечается у пациентов с «Центрально-Африканским» гаплотипом кластера β[S] глобинового гена.

Приапизм – стойкая самопроизвольная болезненная эрекция. Средний возраст развития этого осложнения 12 лет, к 20 годам 89% мужчин пациентов СКБ имели один или несколько эпизодов. Причина развития – вазо-окклюзия венозного дренажа полового члена. Приапизм считается длительным, если продолжается более трех часов, кратковременным, если его продолжительность от нескольких минут до трех часов и купируется самостоятельно. Повторные эпизоды приапизма приводят к фиброзу и импотенции. Необходимо объяснить пациентам, что провоцировать развитие приапизма может полный мочевой пузырь, поэтому необходимо регулярное частое опорожнение мочевого пузыря; длительная сексуальная активность; наркотики и сильнодействующие препараты (например, кокаин, алкоголь, тестостерон, психолептики, силденафил); инфекция мочевыделительной системы, травма уретры.

Хронический гемолиз при СКБ приводит к гиперплазии эритроидного ростка костного мозга, что сопровождается деформацией костей, более заметной на голове. Нарушение роста верхней челюсти приводит к протрузии резцов и нарушению прикуса. В длинных костях остеопения предрасполагает к патологическим переломам костей. Аналогичные изменения наблюдаются и в телах позвонков, что сопровождается компрессионными переломами, приводящими к уплощению и кифотической деформации позвоночника. Протрузия головки бедренной кости с одной или двух сторон у пациентов с СКБ, также объясняется остеопенией вследствие эритроидной гиперплазии.

Аваскулярный некроз головок плечевой и бедренной костей может произойти при любом генотипе СКБ. Головка плечевой кости чаще повреждается у пациентов старшей возрастной группы. При сохраняющихся болях в плечевом и/или тазобедренном суставах необходимо проведение МРТ соответствующего сустава с определением радиологической стадии поражения.

Кости и суставы – основные места боли при вазо-окклюзионных кризах. Внезапный инфаркт сопровождается острой болью и другими симптомами, сходными с остеомиелитом. Наиболее часто инфаркты происходят в позвонках, костях таза, длинных костях (наиболее часто плечевая кость, берцовая кость, бедренная кость; указаны по мере снижения частоты поражения), при этом чаще поражаются дистальные отделы.

Клинически отмечается – отечность, уплотнение и повышение температуры кожи над очагом, снижение объема движения в близлежащем суставе. В отличие от остеомиелита лихорадки как правило не наблюдается, редко может быть субфебрилитет, крайне редко отмечается левый сдвиг в лейкоцитарной формуле. Специфической рентгенологической картины нет, поэтому дифференцировать от острого остеомиелита весьма сложно.

Дактилит или синдром «руки-ноги» отмечается только у новорожденных и детей раннего возраста. Одновременно может быть поражена одна или все 4 конечности. Клинические проявления – боль в пястных, плюсневых и фаланговых костях рук и ног, отечность типично располагается по тыльной поверхности кисти и стопы, продолжаясь на пальцы. Рентгенологически отмечается утолщение надкостницы и «изъеденность молью» пораженной костью. Симптомы обычно проходят через 1-4 недели без каких-либо последствий.

Трофические язвы нижних конечностей у детей встречаются редко. Трофические язвы как правило двухсторонние, локализованы в области лодыжек. Они могут быть как безболезненными, так и сопровождаться интенсивной болью. Патогенез до конца не ясен, наиболее вероятно они являются следствием нарушения микроциркуляции серповидными эритроцитами и низкой оксигенации тканей. Не исключается роль дефицита цинка в их развитии. Терапия гидроксикарбамидом или программной заместительной терапией эритроцитной массы не влияют на частоту развития и степень тяжести трофических язв.

Осложнения беременности у пациенток с СКБ (таблица 3).

Таблица 3. Осложнения беременности у женщин, пациентов СКБ.

Со стороны матери	Встречаемость	Со стороны плода	Встречаемость
Преэклампсия	14	Выкидыш	6
Эклампсия	1	Мертворожденные	1
Пиелонефрит	<1	Задержка внутриутробного развития (<10 перцентиля)	21
Предлежание плаценты	1	Недоношенность (недель)	27
Разрыв мембраны	6
Преждевременные роды	9
Острая анемия (снижение Hb на 30%	3

ниже исходного)
Материнская смертность	0,45

Диагностика

Диагноз СКБ устанавливается на основании клинических проявлений и данных лабораторного обследования , позволяющих выявить аномальный гемоглобин и/или поломки глобиновых генов. Методы лабораторной диагностики СКБ:

• общий (клинический) анализ крови с подсчетом ретикулоцитов и морфологической оценкой эритроцитов; гипоксическая проба на обнаружение серповидных эритроцитов, электрофорез гемоглобина, капиллярный электрофорез гемоглобина (выявление типов гемоглобина), высокоэффективная жидкостная хроматография (количественная оценка соотношения типов гемоглобина) (методы расположены по возрастанию эффективности выявления аномального гемоглобина);

• ДНК-исследование глобиновых генов (выявление точечных мутаций в гене глобина, выявление протяженных делеций альфа-глобинового локуса)

Жалобы и анамнез

• Всем пациентам с подозрением на СКБ или с верифицированной СКБ при каждом посещении врача-гематолога рекомендуется сбор анамнеза и жалоб при заболеваниях органов кроветворения и крови с целью выявления симптомов, характерных для СКБ, а также с целью дифференциальной диагностики с другими заболеваниями системы крови.

• Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности

Физикальное обследование

• Всем пациентам с подозрением на СКБ или с верифицированной СКБ при каждом посещении врача-гематолога рекомендуются визуальное исследование, пальпация и перкуссия при заболеваниях органов кроветворения и крови, оценка нутритивного статуса с целью выявления клинических проявлений, характерных для СКБ, а также с целью дифференциальной диагностики с другими заболеваниями системы крови.

Комментарии: общий осмотр подразумевает оценку общего физического состояния, роста и массы тела, наличия вторичных половых признаков в соответствующем возрасте, рост, масса тела, физическое развитие, нутритивного статуса; степень выраженности бледности, желтухи, размеры печени и селезенки, наличие шума в сердце; артериальное давление.

СКБ у детей раннего возраста имеет различные проявления. Самым первым клиническим проявлением может быть желтуха в течение первых нескольких недель жизни. Если гемолиз не интенсивный, то о наличии желтухи свидетельствует желтушный цвет склер. У детей первых месяцев жизни часто встречается гепатомегалия. Часто при СКБ (все формы, кроме СКА) выявляется увеличенная селезенка. При длительно существующей анемии у пациентов СКБ может выслушиваться мезосистолический шум при аускультации сердца. В более старшем возрасте обращает на себя внимание отставание в физическом и половом развитии.

Пациенты с СКБ часто имеют низкий нутритивный статус, обусловленный наличием хронического воспаления вследствие вазо-окклюзий. Оценка нутритивного статуса при каждом осмотре помогает объективизировать оценку степени тяжести пациента.

Лабораторные диагностические исследования

• Всем пациентам с подозрением на СКБ или с верифицированной СКБ при каждом посещении врача-гематолога рекомендуется выполнение общего (клинического) анализа крови развернутого, дифференцированного подсчета лейкоцитов (лейкоцитарная формула), исследование уровня ретикулоцитов в крови, просмотр мазка крови для оценки состояния пациента и для анализа аномалий морфологии эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Всем пациентам с подозрением на СКБ или с верифицированной СКБ каждые 3-6 месяцев рекомендуется выполнение анализа крови биохимического общетерапевтического (исследование общего белка в крови, определение соотношения белковых фракций методом электрофореза, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови) для оценки функции печени и почек.

• Всем пациентам с подозрением на СКБ рекомендуется выполнение следующих исследований для выявления аномального гемоглобина (в порядке возрастания эффективности выявления):

• гипоксическая проба на обнаружение серповидно-клеточных эритроцитов (только у детей старше 2 лет, т.к. присутствие большого количества HbF делает его ложно отрицательным);

• выявление типов гемоглобина;

• количественная оценка соотношения типов гемоглобина.

• Всем пациентам с подозрением на СКБ рекомендуется выявление точечных мутаций в гене глобина и протяженных делеций альфа-глобинового локуса (для выявления сонаследования делеционной альфа-талассемии) для выявления генетических аномалий, приведших к развитию СКБ. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Инструментальные диагностические исследования

• Всем пациентам с СКБ ежегодно рекомендуется дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий с цветным допплеровским картированием кровотока для раннего выявления инсульта.

Комментарии: у пациентов детского возраста с увеличением скорости кровотока по средней мозговой артерии более 200 см/сек риск развития инсульта в ближайшие 3 года возрастает на 40%, поэтому ежегодно необходимо проведение дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий с цветным допплеровским картированием кровотока; при скорости кровотока по средней мозговой артерии менее 170 см/сек исследование повторяется через 1 год, при скорости кровотока 170-199 см/сек необходимо повторить исследование через 1-4 месяца, при сохранении результата и при возрасте пациента старше 10 лет необходимо проведение МРТ (детям, особенно до 10 летнего возраста, для проведения МРТ исследования будет требоваться анестезиологическое пособие).

• Всем пациентам с СКБ начиная с 2-летнего возраста при невозможности проведения дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий и при выявлении отклонений от нормальных значений скорости кровотока по магистральным сосудам головы рекомендуется магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастированием или магнитно-резонансная ангиография интракраниальных сосудов (для пациентов детского возраста для проведения исследования потребуется анестезиологическое пособие) для выявления церебро-васкулярных нарушений.

Комментарии : риск развития инсульта у детей с СКБ в 333 раза выше, чем у здоровых; риск развития инсульта у пациентов с измененной скоростью кровотока по брахиоцефальным артериям увеличивается в 3000 раз, риск развития повторного инсульта при СКБ составляет 70%. При СКБ заболеваемость ишемическим инсультом составляет 54%, наиболее высокая у пациентов на первой - первых 10 лет жизни и после 30 лет. На 3 й декаде жизни преобладают - геморрагические инсульты. Вне зависимости от возраста 10 30% пациентов с СКБ имеют «немые» инсульты, выявляемые при МРТ исследовании головного мозга, и существенно ухудшающие когнитивные функции.

• Всем пациентам с подозрением на СКБ рекомендуется МРТ костной ткани или (при невозможности проведения МРТ) ультразвуковое исследование костей для выявления остеонекроза и аномалий костей и суставов. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам с СКБ с малыми субарахноидальными кровоизлияниями рекомендуется выполнение церебральной ангиографии для выявления аневризмы или артериовенозной мальформации для возможного хирургического вмешательства.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для пациентов детского возраста необходимо анестезиологическое пособие для ее выполнения.

• Всем пациентам с СКБ, получающим регулярные трансфузии эритроцитной взвеси (массы), рекомендуется МРТ сердца и печени в специальной программе (режим Т2*) для диагностики перегрузки железом.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: МРТ в режиме Т2* – наиболее информативный метод в диагностике перегрузки железом.

Иные диагностические исследования

• Всем пациентам с СКБ, начиная с раннего возраста, рекомендуются ежегодный осмотр врачом-офтальмологом и расширенное офтальмологическое обследование (измерение внутриглазного давления, офтальмоскопия и, при необходимости, флюоресцентная ангиография глаза) для диагностики офтальмологических осложнений СКБ.

• Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: пациенты с СКБ при травме глаза или периорбитальной области должны быть немедленно осмотрены врачом-офтальмологом, т.к. они имеют высокий риск потери зрения от повышения внутриглазного давления с кровоизлиянием в переднюю камеру (гифема).

Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Цель лечения – обеспечить нормальный рост и развитие ребенка, сохранить трудоспособность в подростковом и взрослом возрасте, обеспечить хорошее качество жизни пациента.

Консервативное лечение

• Всем пациентам с СКБ старше 2 лет при наличии тяжелых болевых кризов, требующих госпитализации 3 и более раз в год либо 2 или более эпизодов острого грудного синдрома рекомендуется фармакологическая стимуляция синтеза HbF

гидроксикарбамидом внутрь в режиме 15-35 мг/кг/сут (округляя в большую сторону до целой капсулы) ежедневно постоянно.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: постоянный длительный прием гидроксикарбамида обеспечивает у 90% пациентов существенное повышение содержания HbF, достаточное для существенного улучшения течения СКБ.

Критерии гематологического ответа:

1. полный — Hb >100 г/л, отсутствие болевых кризов и других осложнений СКБ;

2. частичный — Hb 85-100 г/л, отсутствие значимых болевых кризов и других осложнений СКБ;

3. отсутствие ответа — Hb <85 г/л, частые болевые кризы различной интенсивности, могут быть и другие осложнения СКБ.

Гидроксикарбамид экскретируется почками, поэтому у пациентов нарушением функции почек необходимо более внимательно мониторировать дозу гидроксикарбамида.

Пациенты, получающие гидроксикарбамид, должны использовать адекватную контрацепцию. В случае принятия решения о рождении ребенка гидроксикарбамид должен быть отменен за 1 и более месяц до зачатия ребенка . Есть описания случаев, когда гидроксикарбамид не был отменен и принимался пациентками в течение всей беременности, пороков развития плода отмечено не было. Методами выбора могут быть пероральные гормональные контрацептивы (G03A по АТХ классификации) или парентеральные (внутримышечные) гормональные контрацептивы для системного применения – гестагены (L02AB по АТХ классификации), барьерная контрацепция . Использование внутриматочных контрацептивов не рекомендуется в связи с высоким риском развития тяжелых осложнений, связанных с СКБ .

Трансфузии эритроцитной взвеси – эффективный метод лечения острых, потенциально летальных случаев анемии и тяжелых вазо-окклюзивных кризов. Режим трансфузий зависит от лечебного плана и осложнений, приведших к началу трансфузионной терапии. Для проведения регулярных (хронических) трансфузий донорских эритроцитов (эритроцитной взвеси) целесообразно установить туннельный катетер одно-/двухпросветный или имплантировать венозную порт-систему.

В 18% случаев трансфузии у пациентов СКБ осложняются аллоиммунизацией, для снижения риска развития необходимо трансфузировать эритроцитную взвесь совместимую по группе крови, резус-фактору, Kell-антигену и редким факторам (других групп крови меньшего значения A-1, A-2, D, Cc, E, Kell, Kidd, Duffy (полный расширенный фенотип и генотип эритроцитов (C, c, D, E, e, K, k, Jka, Jkb, Fya, Fyb, Kpa, Kpb, MNS, Lewis), с деплецией лейкоцитов.

• Пациентам с СКБ рекомендуется простая малообъемная трансфузия эритроцитарной взвеси (<7 мл RBC/кг, целевой Hb 100-110 г/л) в следующих клинических ситуациях:

• острый грудной синдром;

• нарушение функции любого органа;

• секвестрация в селезенке или печени;

• сепсис или малярия;

• рефрактерный болевой вазо-окклюзивный криз;

• острая анемия с клиническими проявлениями анемического синдрома;

• предоперационная подготовка.

• Пациентам с СКБ рекомендуется объемная (обменная, заменная) трансфузия эритроцитной взвеси (концентрация HbS в крови пациента не должна превышать 30%, целевой Hb 120-130 г/л) в следующих клинических ситуациях:

• инсульт;

• недавняя полная потеря слуха;

• тромбоз центральной артерии сетчатки;

• подготовка к обширным хирургическим вмешательствам (грудная клетка, сердце, глаза и т.п.);

• острый рефрактерный приапизм.

• Пациентам с СКБ рекомендуются хронические регулярные трансфузии эритроцитной взвеси по индивидуальному подбору с лейкодеплецией (концентрация HbS в крови пациента не должна превышать 30%, целевой Hb 120-130 г/л) в следующих клинических ситуациях:

• церебральная васкулопатия;

• повторный тяжелый острый грудной синдром и/или тяжелый болевой (вазоокклюзивный) криз;

• хроническая органная недостаточность: почки, сердце, легкие, печень;

• легочная гипертензия;

• тяжелая задержка роста;

• 3-й триместр беременности;

• психоз;

• тяжелая хроническая анемия, не отвечающая на терапию

• гидроксикарбамидом Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности

Комментарии: хелаторная терапия считается адекватной при сохранении ферритина сыворотки в диапазоне 800-1000 мкг/л, отмена хелаторной терапии при достижении концентрации ферритина сыворотки 600 мкг/л.

При проведении хелаторной терапии необходимо выполнять:

1. Исследование уровня железа сыворотки крови, Исследование железосвязывающей способности сыворотки, Исследование насыщения трансферрина железом (НТЖ), Исследование уровня ферритина в крови каждые 3 мес. при подборе дозы хелатора, далее каждые 6 мес.;

2. Исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга) до начала хелаторной терапии, ежемесячно - в первые 3 месяца, на этапе подбора дозы, затем, через 3 мес. далее каждые 6-12 мес.;

3. Общий (клинический) анализ мочи (протеинурия) еженедельно при подборе дозы, далее ежемесячно;

4. активность печеночных трансаминаз (Комплекс исследований для оценки повреждения клеток печени (степень цитолиза));

5. МРТ в режиме Т2* для оценки перегрузки железом печени и миокарда 1 раз в год.

• Пациентам с СКБ моложе 17 лет в случае наличия родственного HLA-совместимого донора и при развитии одного из осложнений СКБ (инсульт (или МРТ признаки инсульта без клинических проявлений), церебральная васкулопатия со снижением когнитивной функции, тяжелый или повторный острый грудной синдром, хроническая дыхательная недостаточность 1-2 ст. 3 и более болевых (вазоокклюзивных) криза, требовавших госпитализации, в год в течение последних 3-4 лет) рекомендуется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: показано, что после родственной HLA-совместимой ТГСК выживаемость без возврата СКБ составляет 80-92%, смертность, в основном от хронической РТПХ, составляет 5-10%_.

• Пациентам с СКБ не рекомендуется ТГСК в следующих случаях:

• индекс Карновского <70%;

• портальный фиброз средней или выраженной степени;

• нарушение клубочковой функции почек средней или тяжелой степени;

• выраженное нарушение интеллекта;

• множественный эпифизарный аваскулярный некроз;

• хроническая дыхательная недостаточность 3-4 ст.;

• кардиомиопатия;

• ВИЧ инфекция;

• донор является пациентом с гемоглобинопатией.

Хирургическое лечение

Пациенты с СКБ могут нуждаться в хирургических вмешательствах как для лечения осложнений СКБ, так и в связи с не связанными с СКБ состояниями. Риск развития осложнений и риск смерти от анестезии у таких пациентов существенно выше, чем в общей популяции, в основном за счет присутствия анемии, способности эритроцитов превращаться в серповидные и закупоривать просвет мелких сосудов и капилляров, наличие хронического повреждения органов у некоторых пациентов, усугубления имеющейся - гипоксии и наконец эффекта асплении. Наиболее высоки риски у пациентов с HbSS и S/β талассемией . Проведено много клинических исследований, направленных на снижение риска хирургических вмешательств и анестезии. Частота развития послеоперационных осложнений увеличивается с возрастом пациента (~1,3 на каждые 10 лет жизни)_. Осложнения развиваются чаще у пациентов, которым проводили региональную анестезию, нежели при общей анестезии. Аденотомия и тонзиллэктомия у пациентов с СКБ расцениваются как оперативные вмешательства высокого риска в связи с кровопотерей, невозможностью пить, потерей жидкости.

Во время предоперационной подготовки необходимо обратить внимание на гематокрит, периферическую перфузию и кислородный статус. Минимум за 8 часов до оперативного вмешательства необходимо предоперационное введение жидкостей (гемодилюция) и вне зависимости от степени риска оперативного вмешательства проведение трансфузии эритроцитной взвеси: при низком риске – простая (малообъемная) трансфузия для обеспечения Hb ~100 г/л, при среднем и высоком – обменная (снижение концентрации HbS менее 30%)_.

Интраоперационно нужно мониторировать АД, ритм и частоту сердечных сокращений, оксигенацию, и температуру (предупреждение охлаждения) на протяжении всего оперативного вмешательства.

Послеоперационное ведение – обеспечение дыхания кислородом с контролем газов крови (sO2), гидратация и респираторная поддержка/терапия.

Частые хирургические вмешательства при СКБ – аденотонзиллэктомия, спленэктомия, холецистэктомия (обычно лапароскопическая), замена крупных суставов, установка центрального венозного туннельного катетера, имплантация подкожной венозной порт-системы.

• Пациентам с СКБ с подтвержденной аневризмой или артериовенозной мальформацией рекомендуется выполнение хирургического лечения (иссечение аневризмы или удаление артериовенозной мальформации).

• Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам с СКБ с отслойкой сетчатки или обширным кровоизлиянием в стекловидное тело рекомендуется хирургическое вмешательство – витреоэктомия.

Комментарии: хотя современная витреоретинальная микрохирургия может улучшить зрение для многих пациентов с поздними стадиями ретинопатии при СКБ, следует подчеркнуть, что операция несет в себе существенный риск интраоперационных и послеоперационных осложнений, в том числе тяжелой ишемии глаза, повторных кровоизлияний и повышения внутриглазного давления. Для уменьшения подобного риска перед оперативным вмешательством необходимо проведение частичного заменного переливания крови (HbA должен составить в кровотоке пациента минимум 50-60%).

• Пациентам с СКБ с окклюзией центральной артерии сетчатки рекомендуется экстренное (не позднее 1 часа от момента возникновения) вмешательство –

оксигенотерапия в комбинации с быстрым снижением внутриглазного давления (хирургически и терапевтически).

• Пациентам с СКБ с потерей зрения вследствие кровоизлияния или отслойки сетчатки рекомендуется экстренное (не позднее 48 часов от момента возникновения) хирургическое вмешательство.

• Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам с СКБ, при наличии показаний, рекомендуется выполнение лапароскопической холецистэктомии с эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографией.

Комментарии: показанием к холецистэктомии при СКБ является развитие желчекаменной болезни; лапароскопическая холецистэктомия для хорошо подготовленного пациента – стандартный подход. Агрессивный подход обеспечивает преимущество снижения риска осложнений желчекаменной болезни, а также устранение болезни желчного пузыря в дифференциальной диагностике боли в правом верхнем квадранте живота.

Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

Специфических реабилитационных мероприятий в отношении пациентов с СКБ не разработано. Пациенты с СКБ вне зависимости от возраста и получаемой терапии могут посещать детские дошкольные, школьные учреждения, пребывать в оздоровительных лагерях, заниматься физической культурой и спортом. Пациенты, перенесшие инсульт, особенно повторный, будут нуждаться в социальной реабилитации.

Пациентам с СКБ полезно заниматься физкультурой и спортом, однако при этом необходимо помнить о необходимости сохранения тепла (после интенсивных физических занятий ребенка необходимо укрыть/одеть в теплое для предотвращения переохлаждения; не рекомендуется плавать в прохладной/холодной воде) и контролировать прием ребенком достаточного количества жидкости для предотвращения дегидратации, что будет способствовать предотвращению развития вазо-окклюзивного криза.

Профилактика осложнений СКБ

• У пациентов с СКБ при развитии лихорадки неясного генеза рекомендуется быстрое реагирование и агрессивное лечение, включающее:

• o госпитализацию в случае подъема температуры выше 38,5 С;

• базовое обследование, включающее: общий (клинический) анализ крови, общий (клинический) анализ мочи, КТ органов грудной органов грудной (при невозможности – прицельную рентгенографию органов грудной клетки), исследование кислотно-основного состояния и газов крови, микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность, микробиологическое (культуральное) исследование слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, микробиологическое (культуральное) исследование мочи на бактериальные патогены с применением автоматизированного посева;

• незамедлительное (до готовности результатов обследования) назначение антибактериальных препаратов системного действия парентерально в случае наличия у ребенка симптомов интоксикации и/или лихорадки выше 40,0°С, либо детям без симптомов интоксикации с температурой ниже 40,0°С в следующих клинических ситуациях:

• изменение sO2 или инфильтративные изменения на рентгенограмме органов грудной клетки;

• число лейкоцитов более 30х10 /л или менее 5х10 /л;

• число тромбоцитов менее 100х10 /л;

• гемоглобин менее 50 г/л;

• сепсис в анамнезе;

• проведение спинномозговой пункции с микробиологическим (культуральным) исследованием спинномозговой жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы в случае наличия симптомов интоксикации с менингеальными симптомами;

• дети могут получать лечение в дневном стационаре, если у них нет интоксикации при температуре менее 40°С, никогда не было сепсиса, КТ органов грудной клетки (при невозможности - рентгенография органов грудной клетки) или кислотно-основное состояние и газы крови без патологии, пограничное количество лейкоцитов, тромбоцитов и гемоглобин; они могут быть отпущены под амбулаторное наблюдение после назначения парентеральной антибактериальной терапии активной против Streptococcus pneumonia и Hemophilus influenzae (например, цефтриаксон 75 мг/кг/сут) при условии, что дети остаются клинически стабильными в течение 3 часов после введения препарата, эндемичный в регионе Streptococcus pneumonia чувствителен к назначенному препарату, родители обучены наблюдению за пациентом СКБ, четко выполняют рекомендации врача, назначенное в дневном стационаре лечение будет продолжено по месту жительства в амбулаторном режиме.

• документированная бактериемия должна быть пролечена парентерально в течение 7 дней, дети с менингитом должны получить не менее 14 дней терапии.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности

Профилактика поражения ЦНС

Помимо изменения скорости кровотока по средней мозговой артерии, к факторам риска относятся:

• транзиторные ишемические атаки (транзиторное нарушение мозгового кровообращения); низкий уровень гемоглобина; частота и время с момента развития острого грудного синдрома; повышенное систолическое давление.

Для детей первых двух лет жизни факторами высокого риска развития ишемического инсульта являются дактилит, тяжелая анемия, лейкоцитоз.

К другим клиническим и лабораторным индикаторам риска развития ишемического инсульта относят: инсульт у родного брата/сестры, мелкие неврологические отклонения, тяжелую анемию, высокий лейкоцитоз, определенные β[S] -гаплотипы и отсутствие делеции α-глобиновых генов.

Примерно 13% детей (до 20% пациентов до 20-летнего возраста) с СКБ имеют «немое» поражение мозга, по данным МРТ очаги локализуются преимущественно в лобной и теменной долях в корковых, подкорковых и пограничной зонах. Эти повреждения ассоциированы с низкой оценкой при нейропсихологическом тестированием. Доказано повышение риска развития ишемического инсульта у детей, которые имеют отклонения по данным МРТ . Присутствие этих поражений при МРТ требует проведение обследования ребенка для выявления проблем обучения, когнитивных нарушений и оценки сосудов головного мозга для своевременного начала первичной профилактики инсульта. Выявленное «немое» поражение головного мозга у ребенка требует переоценки истории болезни для выявления ранее не замеченных симптомов, а также пересмотр клинических и лабораторных рисков развития инсульта. Частота инсульта у детей с измененным МРТ и ТКИ, а также риски и преимущества профилактически хроническими трансфузиями эритроцитной взвеси не исследованы. В настоящее время проводятся исследования по изучению эффективности регулярных трансфузий эритроцитной взвеси при «немых» инсультах.

• Пациентам с СКБ с повышением скорости кровотока по средней мозговой артерии до 200 см/сек рекомендуется проведение регулярных (хронических) трансфузий эритроцитной взвеси для предупреждения развития ишемического инсульта.

Комментарии: хронические трансфузии эритроцитной взвеси со снижением содержания HbS менее 30% от общего Hb значительно снижают риск повторного инсульта. Хронические трансфузии эритроцитной взвеси должны продолжаться до 18-летнего возраста ребенка, но не менее 5 лет от начала трансфузий.

Некоторые пациенты, несмотря на адекватное снижение HbS трансфузиями эритроцитной взвеси, развивают повторные эпизоды поражения ЦНС. В этом случае необходимо определить содержание HbS в крови пациента (убедиться, что трансфузионная программа у пациента была адекватной), выяснить причину развития ишемии. Необходимо помнить о других факторах риска, кроме обусловленной СКБ васкулопатии: повышение содержания гомоцистеина и другие состояния, сопровождающиеся гиперкоагуляцией. Повышение гомоцистеина может быть редуцировано приемом фолиевой кислоты (у взрослых пациентов в соответствии с инструкцией к препарату). Есть данные, что некоторые пациенты с СКБ имеют повышенное содержание антифосфолипидных антител и дефицит протеина СиS .

• Детям с СКБ с гиперкоагуляцией рекомендуется проведение антикоагулянтной терапии варфарином** для профилактики венозных тромбозов и эмболий. **Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам с СКБ, перенесшим инфаркт/ишемию мозга, рекомендуется проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток для предотвращения повторных атак.

• Взрослым пациентам с СКБ рекомендуется проведение профилактики и лечения ишемического инсульта по соответствующим клиническим рекомендациям.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Взрослым пациентам с СКБ с транзиторной ишемической атакой (ТИА) **рекомендуется проведение профилактики ишемического инсульта антитромботическими средствами или варфарином . **Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности

Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

После установления диагноза, выбора лечебной тактики, подбора доз препаратов пациент передается под диспансерное наблюдение врача-педиатра (если есть должность, то под наблюдение врача-гематолога) по месту жительства. Терапия проводится амбулаторно, длительно/пожизненно. Пациенты и члены их семей должны быть подробно ознакомлены как с сутью заболевания, возможным осложнениям как самого заболевания, так и проводимой терапии, обучены правилам индивидуальной гигиены и купированию боли.

• Всем пациентам с СКБ рекомендуется пожизненное наблюдение врача-гематолога и врача-педиатра/врача-терапевта с привлечением при необходимости других специалистов.

Комментарии: в большинстве своем пациенты нуждаются в амбулаторном лечении и/или профилактике тяжелых проявлений заболевания или его осложнений, крайне редко требуется лечение в стационаре.

Необходимые мероприятия при диспансерном наблюдении представлены в таблице

• Всем пациентам с СКБ рекомендована вакцинация против гепатита В в соответствии с национальным календарем прививок

• Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Всем пациентам с СКБ рекомендована ежегодная вакцинация против гриппа.

• Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Всем пациентам с СКБ рекомендована вакцинация против COVID-19 также безопасна и эффективна, как и у здоровых .

• Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств

• 5)

Таблица 7. Рекомендуемый график вакцинопрофилактики пациентов с СКБ Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

74,177-182, 212]
Вакцина	Возраст введения
Вакцина для профилактики дифтерии и столбняка	3 мес.

адсорбированная, коклюша ацеллюлярная, полиомиелита инактивированная и инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae тип b, конъюгированная + Вакцина для профилактики пневмококковой инфекции полисахаридная, конъюгированная, адсорбированная Вакцина для профилактики дифтерии и столбняка 4 мес. адсорбированная, коклюша ацеллюлярная, полиомиелита инактивированная и инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae тип b, конъюгированная + Вакцина для профилактики менингококковых инфекций серотипов AиC, полисахаридная Вакцина для профилактики дифтерии и столбняка 5 мес. адсорбированная, коклюша ацеллюлярная, полиомиелита инактивированная и инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae тип b, конъюгированная + Вакцина для профилактики пневмококковой инфекции полисахаридная, конъюгированная, адсорбированная + Вакцина для профилактики менингококковых инфекций серотипов AиC, полисахаридная** Вакцина для профилактики вирусного гепатита B + Вакцина 12 мес. для профилактики инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae тип b конъюгированная + Вакцина для профилактики менингококковых инфекций серотипов AиC, полисахаридная** Вакцина для профилактики кори, краснухи и паротита** + 13 мес. Вакцина для профилактики вирусного гепатита B + Вакцина для профилактики пневмококковой инфекции полисахаридная, конъюгированная, адсорбированная Вакцина для профилактики дифтерии и столбняка 18 мес. адсорбированная, коклюша ацеллюлярная, полиомиелита инактивированная и инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae тип b, конъюгированная**+ Вакцина для профилактики вирусного гепатита B** Вакцина для профилактики полиомиелита** + Вакцина для 2 года профилактики пневмококковых инфекций

Вакцина для профилактики дифтерии, столбняка и коклюша**	6 лет
Вакцина для профилактики пневмококковых инфекций**	7 лет
Вакцина для профилактики вирусного гепатита В, дифтерии и столбняка**	11 лет
Вакцина для профилактики пневмококковых инфекций**	12 лет
Вакцина против дифтерии, столбняка** + Вакцина для профилактики пневмококковых инфекций***	17 лет
Вакцина для профилактики гриппа [инактивированная]**	Ежегодно, начиная с 6 мес.
Вакцинация против COVID-19	По эпидемиологическим показаниям, начиная с 5 лет

• если вакцинация не проведена на первом году жизни;

• далее каждые 10 лет жизни;

• далее каждые 5 лет жизни.

• Всем детям раннего возраста с СКБ, начиная с 2 месячного возраста, рекомендуется прием пенициллинов, чувствительных к бета-лактамазам (Бензатина бензилпенициллин+Бензилпенициллин прокаина) в дозовом режиме 1,2 млн. МЕ внутримышечно каждые 3 недели или эритромицин в дозовом режиме 20 мг/кг/сут в два приема.

Комментарии : всем пациентам с СКБ рекомендуется санация очагов инфекции (зубная полость, миндалины, аденоиды, придаточные пазухи носа, мочевыводящая система). Очаги хронической инфекции как правило провоцируют развитие тяжелых вазоокклюзивных кризов, могут быть причиной сепсиса.

• Пациенты СКБ вне зависимости от возраста нуждаются в гиперкалорийной диете, что позволяет существенно улучшить темпы роста.

Комментарии : у пациентов с СКБ, особенно детей, отмечается задержка роста, низкий нутритивный статус, задержка скелетного и полового созревания. Задержка роста становиться заметной начиная с 6-ти месячного возраста. Считается, что это связано с ускорением метаболизма при СКБ, снижением аппетита (иногда до анорексии) при болевых кризах, снижении абсорбции питательных веществ в ЖКТ. Многочисленные исследования пациентов СКБ показали снижение содержания жировой ткани в подростковом возрасте, снижение содержания не жировых компонентов в структуре тела у всех пациентов вне зависимости от возраста, при этом существенно снижена мышечная масса и белковые запасы организма.

• Всем пациентам с СКБ старше 4 лет и до 18-летнего возраста рекомендуется добавление в рацион питания цинка сульфата.

• Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –

Организация оказания медицинской помощи

Показания для госпитализации в медицинскую организацию:

1. плановая госпитализация в дневной стационар (стационар кратковременного лечения):

• a. проведение трансфузий эритроцитной взвеси (массы)

2. плановая госпитализация в стационар:

• a. предоперационная подготовка b. 3-й триместр беременности

3. экстренная госпитализация в дневной стационар (стационар кратковременного лечения):

• a. болевой синдром средней и тяжелой степени (рефрактерный болевой вазо-окклюзивный криз)

4. экстренная госпитализация в стационар:

• a. острый грудной синдром b. секвестрация в селезенке или печени c. сепсис или малярия d. острая анемия с клиническими проявлениями анемического синдрома e. инсульт f. острый рефрактерный приапизм

Показания к выписке пациента из медицинской организации

1. достижение целевого гемоглобина купирование болевого синдрома и разрешение осложнения или сопутствующего заболевания.

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерии качества	Уровень убедительности рекомендаций	Уровень достоверности доказательств
1.	Выполнены общий (клинический) анализ крови развернутый, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула), исследование уровня ретикулоцитов в крови, просмотр мазка крови пациенту с подозрением на СКБ или с верифицированной СКБ	С	5
2.	Выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование общего белка в крови, определение соотношения белковых фракций методом электрофореза, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови)пациентус подозрением на	С	3

№	Критерии качества	Уровень убедительности рекомендаций	Уровень достоверности доказательств
	СКБ или с верифицированной СКБ каждые 3-6 месяцев
3.	Выполнены исследования для выявления аномального гемоглобина пациенту с подозрением на СКБ: a. гипоксическая проба на обнаружение серповидно-клеточных эритроцитов (только у детей старше 2 лет); b. выявление типов гемоглобина; c. количественная оценка соотношения типов гемоглобина.	С	5
4.	Выполнено дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий с цветным допплеровским картированием кровотока или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастированием или магнитно-резонансная ангиография интракраниальных сосудов пациенту с СКБ	С	4
5.	Выполнено МРТ костной ткани или (при невозможности проведения МРТ) ультразвуковое исследование костей для выявления остеонекроза и аномалий костей и суставов пациентам с подозрением на СКБ	С	5
6.	Проведен прием (осмотр, консультация) врача- офтальмолога первичный с расширенным зрачком с использованием широко-полосного непрямого офтальмоскопа (щелевая лампа) (Офтальмоскопия), оценка кровотока в сетчатке методом флюоресцентной ангиографии пациенту с СКБ	С	5

Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Боль при СКБ можно подразделить на острую и хроническую. Состояния, ассоциированные с болевыми кризами представлены в таблице 8. Наиболее часто при СКБ встречается острая боль, ее начало без каких-либо предвестников, продолжительность ее ограничена: от нескольких часов до нескольких дней, интенсивность боли существенно варьирует от умеренной до невыносимой, боль может возвращаться, локализация боли может варьировать. Хроническая боль – боль, продолжающаяся 3-6 месяцев и более, трудно дифференцируемая от часто повторяющейся острой боли (например, боль при поражении костей), может быть изнурительной, как физически, так и психологически. Участие ощущений, эмоций, памяти и восприятия создают дополнительные проблемы в ее купировании. Часто острая боль может накладываться на хроническую, а частые приступы острой боли могут напоминать хроническую боль. Нейропатическая боль недостаточно охарактеризована при СКБ, она возникает в результате инфарктов нервных структур, сдавления, действия эндотоксинов и/или перегрузки железом.

Таблица 8. Острая и хроническая боль и осложнения СКБ.

144, 146, 148, 3–7, 64–66].
Синдром острой боли	Синдром хронической боли
Острый грудной синдром (ОГС) Холецистит Синдром рук-ног (дактилит)	Артрит Артропатия Асептический (аваскулярный) некроз

Болевые кризы Приапизм Синдром правого верхнего квадранта Секвестрация в селезенке	Трофические язвы нижних конечностей Компрессионный перелом позвонка

В оценке интенсивности боли необходимо учитывать возраст пациента, уровень его развития, функциональный статус, когнитивную функцию, эмоциональное состояние. Все эти факторы должны также учитываться при выборе терапии. Купирование боли должно быть быстрым и максимально эффективным. Для оценки интенсивности и характера боли используется специальный алгоритм (приложение Б2).

В купировании боли большую роль играют образование родителей и пациента в области патологии СКБ и причин развития боли. Очень важно для купирования тяжелых эпизодов боли наличие дневных стационаров в зоне досягаемости для пациентов, что снижает количество и продолжительность госпитализаций в круглосуточный стационар.

Необходимо избегать факторов, провоцирующих болевые кризы, таких как: воздействие низкой температуры (охлаждение), воздействие высокой температурой (перегрев), длительная интенсивная физическая нагрузка, дегидратация, подъем на высоту более 1500 м над уровнем моря, табакокурение, употребление алкогольных напитков.

Эффективно использование немедикаментозных способов купирования боли (согревающий массаж, теплый/горячий душ или ванна, рефлексотерапия, отвлекающие мероприятия (игры, в т. ч. компьютерные, видео; TV).

• Для оценки интенсивности боли у детей рекомендовано использовать визуальную шкалу оценки боли (см. приложение Г1 данных рекомендаций) или другие мультимерные шкалы для острой или хронической боли. Ведение дневника пациента также помогает в оценке боли дома.

• Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Купирование боли у пациентов с СКБ должно проводиться согласно соответствующим клиническим рекомендациям.

Транзиторная красноклеточная аплазия (ТКА) развивается вследствие инфицирования парвовирусом В19 (парвовирус В19 также вызывает развитие erythema infectiosum, известную как «пятая болезнь»). Аплазия является результатом прямого цитотоксического действия парвовируса на эритроидные предшественники, в какой-то степени могут повреждаться и предшественники других клеточных линий. Пациенты могут иметь возрастающую головную боль, слабость, диспноэ, более тяжелую чем обычно анемию и глубокое снижение числа ретикулоцитов (обычно менее 1% или 10 х 10 /л). Также может быть лихорадка, признаки инфекции верхних дыхательных путей и/или гастроинтестинальные симптомы. Кожные высыпания не имеют специфических характеристик. Ретикулоцитопения появляется примерно на 5 день заражения и продолжается в течение 5-10 дней. Утяжеление анемии происходит вскоре после ретикулоцитопении, Hb снижается до 39 г/л. Первый признак начала выздоровления от инфекции – высокий ретикулоцитоз, что при сохранении глубокой анемии иногда ошибочно трактуется как синдром гипергемолиза. Выздоровление как правило сопровождается появлением в периферической крови большого числа нормобластов (более 100 на 100 лейкоцитов). Диагноз ТКА подтверждается повышенным содержанием IgM к парвовирусу В19 в крови. При выздоровлении от парвовирусной В19 инфекции появляется защитный титр IgG, что препятствует повторному заболеванию этой инфекцией в течение всей жизни пациентов.

Контролируемых исследований по терапии ТКА не проводилось. Часть пациентов выздоравливают самостоятельно.

Хотя большинство взрослых приобрели иммунитет к парвовирусу B19, работники медицинской организации, которые восприимчивы и имеют контакт с пациентами ТКА подвергаются высокому риску внутрибольничного заражения инфекционной эритемой (erythema infectiosum). Перенесенная во втором триместре беременности инфекция может привести к водянке плода и мертворождению, поэтому необходимы изоляционные меры предосторожности для персонала в случае беременности.

• Пациентам с глубокой ТКА рекомендованы трансфузии эритроцитарной взвеси.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности

Периферическая вазо-окклюзия сосудов сетчатки может быть выявлена уже в возрасте 20 месяцев жизни, клинически значимое поражение сетчатки обычно отмечается в возрасте 15-30 лет. Серповидно-клеточная» ретинопатия наиболее часто и рано развивается у пациентов HbSC, но и у пациентов HbSS и S-β-талассемией бывают также достаточно часто. Стадия IV и V ретинопатии чаще диагностируется у пациентов HbSC, чем у пациентов HbSS. Менее тяжелое системное поражение при СКБ у пациентов с HbSC и S-β-талассемией сопровождается парадоксально более тяжелым поражением глаз, чем при HbSS. Риск развития пролиферативной ретинопатии увеличивается с возрастом.

При выявлении пролиферативной ретинопатии пациент должен быть направлен в специализированный офтальмологический центр.

• В целях диагностики пролиферативной ретинопатии у пациентов с СКБ рекомендованы прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный с расширенным зрачком с использованием широко-полосного непрямого офтальмоскопа (щелевая лампа) (Офтальмоскопия), оценка кровотока в сетчатке методом флюоресцентной ангиографии (флюоресцентная ангиография глаза).

• Пациентам с СКБ и пролиферативной ретинопатией в случаях двухсторонней пролиферативной ретинопатии, спонтанных кровоизлияниях, больших расширенных ветвей новых сосудов, стремительной неоваскуляризации, и когда один глаз уже серьезно пострадал от пролиферативной ретинопатии, рекомендованы раннее лечение с использованием следующих методов - диатермии, криотерапии, лазерной коагуляции в целях регрессии неоваскуляризации ткани до развития кровотечения и отслойки сетчатки. Обычно необходимо терапевтическое вмешательство.

Хроническая сердечная недостаточность у пациентов СКБ должна лечиться по соответствующим клиническим рекомендациям. Глубокая анемия в сочетании с хронической сердечной недостаточностью или стенокардией нуждается в компенсации (регулярные трансфузии индивидуально подобранной лейкодеплетированной эритроцитной взвеси или терапия гидроксикарбамидом в начальной дозе 15 мг/кг/сутки (доза округляется до 500 мг) для взрослых, в начальной дозе 20 мг/кг/сутки для детей под контролем количества лейкоцитов (нейтрофилов) и тромбоцитов)

• Начать антигипертензивную терапию у пациентов с СКБ рекомендовано в следующих случаях:

• при повышении систолического АД на 20 мм рт. ст. или диастолического АД на 10 мм рт. ст.

• при АД выше 130/85 мм рт. ст. если выявлено поражение сердца, нефропатия или васкулопатия периферических сосудов;

• при АД 120/75 мм рт. ст. в случае протеинурии (более 1 г/сут).

Комментарии: Ингибиторы АПФ или блокаторы кальциевых каналов особенно эффективны. Диуретики следует использовать крайне осторожно, т.к. они могут спровоцировать развитие вазо-окклюзивного криза. Возможно использование бета-адреноблокаторов. Тяжелое повышение артериального давления требует исключения вторичной гипертензии.

Терапия гидроксикарбамидом снижает частоту развития острого грудного синдрома (ОГС) на 50%. Регулярная трансфузионная терапия также может снизить частоту развития ОГС.

• При развитии ОГС у пациентов с СКБ рекомендовано выполнить исследование кислотно-основного состояния и газов крови, рассчитывать альвеолярноартериальный градиент кислорода и отношение РаО2/FiO2 и провести пульсоксиметрию для оценки тяжести состояния пациента.

Комментарии: при ухудшении альвеолярно-артериального градиента кислорода необходим перевод пациента в отделение интенсивной терапии и реанимации для обеспечения адекватной кардиореспираторной поддержки.

• Пациентам с СКБ и ОГС с умеренной гипоксемией (РаО2=70-80 мм рт. ст. sО2=9295%) рекомендована оксигенотерапия со скоростью 2 л/мин.

• Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

• Контроль боли в груди и эргоспирометрия рекомендованы всем пациентам с СКБ и ОГС, т.к. могут предотвратить развитие гиповентиляции у большинства пациентов.

• Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

• При развитии ОГС рекомендовано провести трансфузию эритроцитной взвеси (простую или обменную). Основное показание для трансфузии в этом случае – низкая дыхательная функция; цель – предотвратить прогрессию ОГС в острую дыхательную недостаточность. Трансфузионная терапия начинается при первых признаках гипоксемии ((РаО2 ниже 70 мм рт. ст. при дыхании комнатным воздухом), для пациентов с хронической гипоксемией снижение РаО2 на 10% и более от базового значения.

Комментарии: Трансфузионная терапия не показана в случае, если отмечена положительная динамика альвеолярно-артериального градиента кислорода при адекватном обезболивании и стимуляционной спирометрии. Трансфузионную терапию не следует задерживать, особенно при ухудшении пациента. Измененный процесс мышления у таких пациентов часто ошибочно приписывается избытку опиоидов, что приводит к отсрочке терапии прогрессирующего ОГС.

• Внутривенное назначение антибактериальных препаратов системного действия настоятельно рекомендовано при наличии лихорадки или тяжелой степени тяжести ОГС у пациентов с СКБ, т. к. достаточно сложно исключить бактериальную

пневмонию или суперинфекцию инфаркта легкого. Рекомендуется использовать эритромицин у пациентов старше 14 лет и препараты из группы других бета-лактамных антибактериальных препаратов (J 01 D по АТХ классификации). В комбинации антибактериальной терапии всегда должен присутствовать препарат группы макролидов (J 01 FA по АТХ классификации) или фторхинолонов (J 01 MA по АТХ классификации), т.к. атипичные микроорганизмы весьма часто присутствуют.

• Рекомендовано при развитии гиперреактивности бронхов (возникает у одной четверти пациентов с ОГС) назначение селективных бета-2-адреномиметиков.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Острая секвестрация в печени, редко диагностируемое осложнение вазоокклюзивного криза, характеризуется стремительно нарастающим увеличением размеров печени в сочетании с быстрым снижением гематокрита / Hb и повышением числа ретикулоцитов. При пальпации печень гладкая, плотность варьирует. Общий билирубин может быть существенно повышенным с преобладанием конъюгированной фракции, повышение активности щелочной фосфатазы до 650 МЕ/л (иногда бывает в пределах нормы), печеночные аминотрансферазы как правило в пределах нормы или слегка повышены. УЗИ и КТ показывают диффузное увеличение размеров печени, при гистологическом исследовании – резко расширенные синусы, заполненные серповидными эритроцитами и эритрофагоцитоз купферовскими клетками. Может быть внутрипеченочный холестаз, некроз гепатоцитов не типичен. Выздоровление происходит весьма часто.

• В тяжелых случаях острой секвестрации в печени у пациентов с СКБ рекомендовано обменное переливание эритроцитной взвеси (при простой трансфузии очень высокий риск резкого повышения вязкости крови и общего объема циркулирующей крови при разрешении секвестрационного криза), в средне тяжелых и легких случаях – симптоматическая терапия.

• При развитии острой секвестрации в селезенке (ОСС) у пациентов с СКБ рекомендовано незамедлительное начало лечения, оно должно быть начато немедленно (ОСС может быть фатальным в течение первых часов), главное - коррекция гиповолемии путем трансфузии индивидуально подобранной лейкодеплетированной эритроцитной взвеси. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: после трансфузии индивидуально подобранной лейкодеплетированной эритроцитарной взвеси эритроциты «задержанные» селезенкой освобождаются, вместе с этим уменьшаются размеры селезенки и повышается Hb (причем в большинстве случаев выше, чем ожидается с учетом трансфузии). ОСС может повторяться, что зависит от дальнейшего лечения пациента: динамическое наблюдение, хронические (регулярные) трансфузии эритроцитной взвеси, спленэктомия (тотальная) .

• Хронические (регулярные) трансфузии индивидуально подобранной лейкодеплетированной эритроцитной взвеси рекомендуются детям с СКБ до 2- летнего возраста.

• Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

• Всем пациентам СКБ в возрасте старше 2 лет при развитии тяжелого ОСС рекомендуется проведение спленэктомии. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

• При развитии у пациентов с СКБ гематурии, после исключения злокачественного заболевания почек, рекомендованы следующие мероприятия:

• ¾ постельный режим,

• ¾ контроль диуреза (выпито/выделено),

при существенной кровопотере – назначение препаратов железа или трансфузии эритроцитной взвеси,

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется терапия вазопрессином и его аналогами (H01BAпо АТХ классификации) и аминокапроновой кислотой в соответствии с возрастом согласно инструкции. Данная комбинация может приводить к тромбообразованию в сосудах почек, которое разрешается самостоятельно в течение 2-37 дней, поэтому ее назначение должно производиться с осторожностью.

• Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности

• Если к 6 годам у пациентов с СКБ не удалось купировать ночной энурез, то рекомендуется провести определение степени насыщения кислородом гемоглобина в ночное время, рекомендовать дополнительную оксигенацию помещения.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

• Пациентам (пациенткам) с СКБ, планирующим рождение ребенка, а также родителям ребенка с СКБ рекомендовано генетическое консультирование для определения риска рождения больного СКБ ребенка либо вероятности рождения еще одного больного СКБ ребенка в данной семье при последующих беременностях.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• При возникновении беременности пациенткам с СКБ необходимо раннее обращение к врачу-акушеру-гинекологу для проведения стандартного обследования с целью минимизировать обычные риски развития осложнений беременности. Вместе с тем, учитывая наличие СКБ, рекомендовано дополнительно провести следующее обследование: количественная оценка соотношения типов гемоглобина, исследование уровня железа сыворотки крови, исследование железосвязывающей способности сыворотки, исследование уровня ферритина сыворотки.

• Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• В случае неосложненного течения беременности у пациентки с СКБ рекомендуется воздержаться от трансфузионной терапии. В случае развития осложнений (преэклампсия, анемия с концентрацией гемоглобина ниже 90 г/л, учащение болевых эпизодов), а также начиная с 20 недели у пациенток с многоплодной беременностью или с выкидышем или мертворожденными в предыдущей беременности рекомендовано начать регулярные трансфузии индивидуально подобранной лейкодеплетированной эритроцитной взвеси.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Требование к эритроцитной взвеси – тщательная лейкодеплеция, индивидуальный подбор с учетом минорных групп крови. Если во время беременности необходимо снизить содержание HbS, а Hb высокий, то необходимо сначала удалить 500 мл цельной крови, затем трансфузировать 2 дозы эритроцитной взвеси (массы). Это можно проводить как вручную, так и на сепараторе клеток, при этом посттрансфузионный Hb должен быть 100-110 г/л, а HbS 30-40% от общей концентрации Hb .

• Не рекомендовано прерывание беременности у пациентов с СКБ на сроке более 13 недель, т.к. сопряжено с большими рисками для женщины.

• Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Прерывание беременности у пациенток с СКБ возможно на сроке до 13 недель, обеспечив достаточное обезболивание. На сроке более 13 недель прерывание беременности сопряжено с большими рисками для женщины.

Роды у пациенток с СКБ.

Сердечная функция может быть скомпрометирована хронической гипоксией и анемией у большинства пациенток.

• При необходимости операции кесарева сечения перед операцией рекомендовано провести трансфузию индивидуально подобранной лейкодеплетированной эритроцитной взвеси (простую или заменную).

• Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• В послеродовом периоде рекомендована заместительная трансфузия индивидуально подобранной лейкодеплетированной эритроцитной взвеси пациенткам с СКБ при большой кровопотере. Часто в послеродовый период у женщин с СКБ осложняется венозной тромбоэмболией, для ее профилактики также рекомендовано в ранние сроки расширять двигательную активность пациенток.

• Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

Сметанина Наталия Сергеевна — доктор медицинских наук, профессор, член Национального гематологического общества, член Европейского общества гематологов, член Международного общества Биожелезо; заместитель директора института гематологии, иммунологии и клеточных технологий Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва

Лукина Елена Алексеевна – доктор медицинских наук, профессор, член Национального гематологического общества, член Европейского общества гематологов, член Международного общества Биожелезо; заведующая отделом гематологии и химиотерапии орфанных заболеваний Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва

Спиридонова Елена Александровна – доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник Научно-исследовательского института общей реаниматологии им. В.А. Неговского Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва, член Национального общества по изучению шока, член ассоциации детских анестезиологов-реаниматологов России

Цветаева Нина Валентиновна — кандидат медицинских наук, член Национального гематологического общества; старший научный сотрудник сектора изучения неопухолевых заболеваний системы крови Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва

Пономарев Родион Викторович – кандидат медицинских наук, руководитель сектора изучения неопухолевых заболеваний системы крови, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва

Луговская Светлана Алексеевна – доктор медицинских наук, член Российской ассоциации медицинской лабораторной диагностики, профессор кафедры лабораторной диагностики Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Конфликт интересов

Сметанина Наталия Сергеевна – конфликт интересов отсутствует Лукина Елена Алексеевна – конфликт интересов отсутствует Спиридонова Елена Александровна – конфликт интересов отсутствует Цветаева Нина Валентиновна – конфликт интересов отсутствует Пономарев Родион Викторович – конфликт интересов отсутствует Луговская Светлана Алексеевна - конфликт интересов отсутствует

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Врач-гематолог

2. Врач-педиатр

3. Врач-терапевт

4. Врач общей практики

5. Врач-акушер-гинеколог

6. Врач-хирург

7. Врач-оториноларинголог

8. Врач-офтальмолог

9. Врач-анестезиолог-реаниматолог

10. Врач-трансфузиолог

Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

УДД	Расшифровка
1	Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа
2	Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа
3	Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования
4	Несравнительные исследования,описание клинического случая
5	Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УДД	Расшифровка
1	СистематическийобзорРКИсприменением мета-анализа
2	Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, сприменением мета-анализа
3	Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования

• 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль»

• 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов

Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УУР	Расшифровка
A	Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)
B	Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)
C	Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

Порядок обновления клинических рекомендаций.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

Нет

Приложение В. Информация для пациента

Серповидно-клеточная анемия – это генетически обусловленное заболевание, при котором происходит изменение формы эритроцитов при передаче кислорода в ткани, в результате чего меняется форма эритроцитов, эритроциты в этот момент могут закупоривать мелкие, иногда и средние, артерии, что сопровождается резкой болью в области остановки подачи крови, повышением температуры, вместе с тем эритроциты разрушаются, что приводит к снижению содержания гемоглобина (анемии) и пожелтению. Первые проявления такого заболевания могут быть как в первые месяцы жизни, так и в любом другом возрасте. Чем раньше проявилась болезнь, тем тяжелее она протекает. Единственным способом излечить такое заболевание является трансплантация гемопоэтических клеток, что может быть проведено не всем пациентам. В большинстве случаев пациенты с серповидно-клеточной анемией получают лекарство для повышения фетального (плодового) гемоглобина, чтобы предотвратить тяжелые проявления заболевания, в тяжелых случаях, при хирургических вмешательствах или при развитии осложнений проводятся переливания донорской эритроцитной массы для снижения доли аномального гемоглобина в кровотоке. Вследствие болезни может исчезать селезенка, что сопровождается восприимчивостью к некоторым инфекциям, что может привести к смерти, поэтому очень важно своевременно проводить профилактическую вакцинацию, и по назначению врача принимать специальные антибактериальныые препараты системного действия. Важно регулярно посещать врача-педиатра (врача-терапевта) и/или врачагематолога, которые будут контролировать лечение вашего заболевания, предупреждая развитие осложнений.

Важно помнить, что пациентов серповидно-клеточной болезнью нуждаются в гиперкалорийном питании, достаточном количестве жидкости (особенно в жаркое время года и при физической активности) и в физических упражнениях (занятии спортом); нельзя допускать переохлаждения, т.к. это может спровоцировать болевой криз.

При появлении первого болевого криза обязательно посоветуйтесь со своим врачом как быстро и эффективно снимать боль, в каких случаях обращаться за неотложной помощью.

При повышении температуры обязательно обратитесь к врачу сразу!

При появлении одышки на фоне повышения температуры или при невозможности остановить боль в течение 2-х часов немедленно обратитесь за неотложной помощью.

При выполнении всех необходимых мероприятий по лечению и контрольному обследованию продолжительность жизни и качество жизни пациентов соответствует средним значениям по популяции, существенных ограничений в выборе профессии нет.

Поскольку заболевание генетически обусловлено необходимо проведение ДНКисследования генов, повреждение которых приводит к развитию данного заболевания.

Приложение Г1 - ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических

Приложение Г1. Шкала для самооценки интенсивности боли для детей

Название на русском языке: «Шкала самооценки интенсивности боли для детей»

Оригинальное название (если есть):

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Wong D. et al. Whaley and Wong’s Nursing Care of Infants and Children, ed. 6. St. Louis, Mosby, 1999. 1153 p.

• Тип: шкала оценки

Назначение: оценка боли

Содержание, ключ (интерпретация):

Приложение Г2. Шкала Карновского

Название на русском языке : Шкала Карновского.

Оригинальное название: Karnofsky Performance Status.

Karnofsky DA B.J.H. The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer. Evaluation of Chemotherapeutic Agents. // Columbia Univ. Press. 1949. P. 191–205.

Тип : шкала оценки.

Назначение : описать уровень функционирования пациента с точки зрения его способности заботиться о себе, повседневной активности и физических способностях (ходьба, работа и т. д.).

Шкала Карновского 100 – Состояние нормальное, жалоб нет 90 – Способен к нормальной деятельности, незначительные симптомы или признаки заболевания 80 – Нормальная активность с усилием, незначительные симптомы или признаки заболевания 70 – Обслуживает себя самостоятельно, не способен к нормальной деятельности или активной работе 60 – Нуждается порой в помощи, но способен сам удовлетворять большую часть своих потребностей 50 – Нуждается в значительной помощи и медицинском обслуживании 40 – Инвалид, нуждается в специальной помощи, в том числе медицинской 30 – Тяжелая инвалидность, показана госпитализация, хотя смерть непосредственно не угрожает 20 – Тяжелый пациент. Необходимы госпитализация и активное лечение 10 – Умирающий 0 – Смерть

Примечание. Ключ (интерпретация) приведен в самой шкале.