Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ)

Определение

Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) - опухоль из секретирующих кальцитонин парафолликулярных С-клеток щитовидной железы (ЩЖ), которые происходят из нейроэктодермы, т. е. эмбриональной закладки, отличающейся от мезодермального происхождения А- и В-клеток ЩЖ.

Термины и определения

Ц ентральная лимфаденэктомия - хирургическое удаление регионарных лимфатических узлов и окружающей трахеюклетчатки VI уровня шеи с включением в блок преларингеальных

(Дельфийских), претрахеальных и паратрахеальных лимфатических узлов с обеих сторон. Классификация Т1КА1)8 (ТЬугоМ 1таш Керогбпд апД Оа1а 8у81ет) - стандартизированная система описания протокола ультразвукового исследования щитовидной железы.

ВеШезДа ТЬупнД ОаззШсаНоп, 2009, 2017,2023 -стандартизированная система описания протокола цитологического исследования пунктатов щитовидной железы.

КЕС18Т 1.1 - Response Еуа1иабоп Сп1епа 1П 8оНД Tumors -критерии оценки ответа солидных опухолей на лечение, версия 1.1.

Этиология и патогенез

Этиология МРЩЖ в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий 2-го типа (МЭН2) связана с мутацией (патогенным вариантом) в гене КЕТ , кодирующем трансмембранный тирозинкиназный рецептор. Активация данного рецептора приводит к бесконтрольной пролиферации С-клеток.

Ген КЕТ состоит из 20 экзонов. Наследственный МРЩЖ ассоциирован с патогенными вариантами в экзонах 5, 7-11, 13-16, чаще всего в экзонах 10, 11, 13-16, которые представлены миссенс-мутациями (замена одного нуклеотида), реже делецией или инсерцией. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Клинические проявления синдрома МЭН2 зависят от локализации мутации в гене КЕТ. Выделяют синдром Сиппла (МЭН2А) и синдром Горлина (МЭН2Б).

Наиболее распространенным из наследственных вариантов является синдром МЭН2А. МРЩЖ как первичное проявление данного синдрома развивается в возрасте от 5 до 25 лет, фенотипическая пенетрантность МРЩЖ при МЭН2А составляет 100 %. Однолибо двусторонняя феохромоцитома и первичный гиперпаратиреоз развиваются в 55-75 и 15-30 % случаев соответственно. Наиболее редкими проявлениями являются болезнь Гиршпрунга (аганглиоз толстой кишки) и кожный лихеноидный амилоидоз.

Ранее выделялась изолированная семейная форма МРЩЖ (сейчас- вариант МЭН2А), которая отличается изолированным поражением ЩЖ (как правило, в нескольких поколениях без других проявлений классического синдрома МЭН2А). Однако описаны случаи поздней манифестации феохромоцитомы у одного из пробандов в семьях с семейным изолированным МРЩЖ. В связи с этим большинство исследователей предлагает считать семейную форму МРЩЖ вариантом синдрома МЭН2А с низкой пенетрантностью феохромоцитомы. МРЩЖ при этой форме, как правило, развивается позже, протекает менее агрессивно, фенотипическая пенетрантность МРЩЖ при семейной изолированной форме может быть не абсолютной (часть пациентов с мутацией не имеют МРЩЖ).

Наиболее агрессивное течение МРЩЖ наблюдается при синдроме МЭН2Б. Другие проявления МЭН2Б: ранняя манифестация феохромоцитомы (начиная с 12-летнего возраста) и яркие физикальные фенотипические признаки, среди которых марфаноподобная внешность, гипермобильность суставов; множественные ганглионевриномы конъюнктивы, слизистой оболочки языка, рта, пищевода и кишечника, роговичного нерва; деформация стоп, грудной клетки и т. д.

При спорадическом МРЩЖ соматические мутации гена КЕТ описаны в 25-40 % случаев, также описаны соматические мутации генов Н-КА8 и К-КА8. Имеются данные о том, что, в отличие от герминальных, соматические мутации не всегда являются инициирующими, они в большей степени ответственны за прогрессирование опухолей. Таким образом, к развитию данного заболевания могут быть причастны еще неизвестные факторы.

Эпидемиология

МРЩЖ составляет около 4-6 % всех случаев рака ЩЖ. Однако при современном скрининг-зависимом росте заболеваемости дифференцированным раком ЩЖ (в основном за счет папиллярных микрокарцином), относительная доля МРЩЖ в некоторых странах уменьшается до 1-3 %. В 20-25 % случаев МРЩЖ выявляют в рамках синдрома МЭН2, в остальных случаях он является спорадическим заболеванием.

Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболевании или состояний) по Международной статистической классификации болезнен и проблем, связанных со здоровьем

С73 - злокачественное новообразование щитовидной железы.

Диффузную закладку С-клеток в ЩЖ по происхождению и функции можно считать самостоятельным органом. Это объясняет несколько иные свойства С-клеточных опухолей. МРЩЖ и опухоли ЩЖ из А- и В-клеток объединяет лишь локализация, и на этом их сходство заканчивается. Нейроэндокринная природа МРЩЖ - причина принципиального иных подходов к его диагностике и лечению.

1.5 состояний) Этиологическая классификация

1. Спорадический МРЩЖ.

2. Генетически детерминированный МРЩЖ:

• синдром Сиппла (МЭН2А), в том числе семейный МРЩЖ;

• синдром Горлина (МЭН2Б).

Международная гистологическая классификация опухолей щитовидной железы (ВОЗ, 2022) 8345/3 Медуллярный рак 8346/3 Смешанный медуллярно-фолликулярный рак 8347/3 Смешанный медуллярно-папиллярный рак Стадирование по ТММ медуллярного рака ЩЖ, (Атспсап ,1ош1 С оттШ ее оп Сапсег, 8-е изд. 2017) (табл. 1)

Т - первичная опухоль Т х - недостаточно данных для оценки первичной опухоли. ТО - первичная опухоль не определяется. Т 1- опухоль <2 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью ЩЖ. Т1а - опухоль <1 см, ограниченная тканью ЩЖ. » Т1Ь - опухоль >1 см, но <2 см в диаметре, ограниченная тканью ЩЖ. Т2 - опухоль размером >2, но <4 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью ЩЖ. ТЗ - опухоль >4 см или любая опухоль с экстратиреоидным распространением ТЗа - опухоль размером >4 см, ограниченная тканью ЩЖ.

ТЗЬ - любого размера опухоль с макроскопическим распространением за пределы капсулы ЩЖ с инвазией только в подподъязычные мышцы (грудино-подъязычную, грудино-щитовидную, щитоподъязычную или лопаточно-подъязычную).

Т4 - обширная экстратиреоидная инвазия

Т4а - экстратиреоидная инвазия в окружающие ткани: подкожно-жировую клетчатку, гортань, трахею, пищевод, возвратный гортанный нерв.

Т4Ъ - экстратиреоидная инвазия в предпозвоночную фасцию, крупные сосуды, вокруг сонной артерии сосудов средостения.

N — наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах

— недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов.

N0 — нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов.

N08 - один или несколько лимфатических узлов с цитологическим или гистологическим подтверждением отсутствия опухоли.

N05 - отсутствие радиологических или клинических признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов.

N1 - имеются метастазы в регионарные лимфатические узлы.

№а - метастазы в лимфатические узлы VI или VII уровней (претрахеальные, паратрахеальные, преларингеальные/Дельфиана или верхнего средостения). Как одностороннее, так и двустороннее поражение.

N15 - Метастазы в шейные лимфатические узлы (уровень I, II, III, IV или V) или ретрофарингеальные лимфатические узлы; на стороне поражения, с двух сторон, контралатерально.

М — наличие или отсутствие отдаленных метастазов

МО — нет признаков отдаленных метастазов.

• М1 - имеются отдаленные метастазы.

Таблица 1. Группировка по стадиям медуллярного рака щитовидной железы по системе ТNМ

	Т	N	М
Стадия I	Т1	N0	МО
Стадия II	Т2	N0	МО
	ТЗ	N0	МО
Стадия III	Т1-ТЗ	Ы1а	МО
Стадия IV А	Т4а	N любая	МО
	Т1-ТЗ	N15	МО
Стадия IV!}	Т4Ъ	N любая	МО
Стадия С	Т любая	N любая	М1

Клиническая картина

Локализованный МРЩЖ обычно не имеет специфической клинической картины и проявляется узловым образованием ЩЖ. Местно-распространенные формы могут проявляться симптомами дисфагии, нарушения фонации, синдромом сдавления верхней полой вены. При распространенных формах может развиваться диарея и синдром Кушинга, связанные с гиперсекрецией гормонально-активных пептидов. При метастазах в кости возможны боли в костях, патологические переломы.

У 25% больных МРЩЖ заболевание имеет наследственную природу и является компонентом синдрома множественной эндокринной неоплазии 2А и 2Б типов (МЭН2А и МЭН2Б).

• Синдром МЭН2А включает МРЩЖ, феохромоцитому, гиперпаратиреоз, реже болезнь Гиршпрунга и лихеноидный кожный амилоидоз.

• Синдром МЭН2Б включает МРЩЖ, феохромоцитому, марфаноподобный хабитус, множественные невромы губ, языка, конъюнктивы, ганглионейроматоз ЖКТ, мочевыводящих путей.

При сочетании МРЩЖ с другими компонентами синдрома МЭН2А или МЭН2Б клиническая картина дополняется их проявлениями.

Спорадический МРЩЖ развивается чаще между 40 и 60 годами. Частота метастазирования в регионарные лимфоузлы центральной и паравазальной клетчатки при стадии Т1 -14% и 11%, при стадии Т2 - соответственно 86% и 93%. У 70% с пальпируемым узлом ЩЖ имеются регионарные метастазы, у 10% - отдаленные метастазы. Прогноз зависит от возраста и стадии на момент постановки диагноза. 10-летняя выживаемость при стадии I, И, III и IV соответственно 100%, 93%, 71% и 21%. Клиническое течение МРЩЖ трудно предсказуемо, но многие больные с отдаленными метастазами живут десятки лет. Несмотря на активное выявление МРЩЖ в последние годы у половины больных заболевание диагностируется на Ш-1У стадии.

Возраст развития наследственного МРЩЖ зависит от локализации мутации в гене КЕТ. При герминальной мутации М918Т (МЭН2Б) и С634 (МЭН2А) МРЩЖ может развиваться в раннем детстве и даже на первом году жизни ребенка (М918Т). При другой локализации МРЩЖ развивается в более старшем возрасте. Знание локализации мутации лежит в основе профилактических мероприятий в семьях с наследственным МРЩЖ (раздел Профилактика).

Диагностика

• на дооперационном этапе - высокий уровень кальцитонина в крови, цитологическая картина рака щитовидной железы, высокий уровень кальцитонина в смыве из пункционной иглы.

• на послеоперационном этапе - подтверждение МРЩЖ при гистологическом и иммуно-гистохимическом исследовании.

Жалобы и анамнез

Большинство случаев МРЩЖ выявляют при профилактическом УЗИ щитовидной железы и паращитовидных желез, исследовании уровня кальцитонина в крови у пациентов с узловым зобом, семейным анамнезом МРЩЖ, при обследовании по поводу феохромоцитомы. При распространенных формах могут быть жалобы на деформацию шеи, изменение голоса, увеличенные шейные лимфатические узлы, диарею. Отдаленные метастазы могут быть случайно выявлены при обследовании по поводу других заболеваний.

На догоспитальном этапе диагностики МРЩЖ всем пациентам с узловым образованием ЩЖ рекомендован сбор анамнеза для исключения факторов, определяющих принадлежность к группе риска МРЩЖ.

Комментарии: к факторам риска МРЩЖ относятся наличие 1) семейного или личного анамнеза рака ЩЖ, феохромоцитомы; 2) дисфагии, дисфонии; 3) увеличение шейных лимфоузлов

Физикальное обследование

Рекомендуется при физикальном обследовании обращать внимание на изменение контуров шеи, наличие узлового образования в ЩЖ и увеличение регионарных лимфатических узлов, изменение голоса. Также следует обращать внимание симптомы гормональной продукции (гиперкортицизм, диарея) и на клинические проявления других компонентов синдромов МЭН2А и МЭН2Б.

Комментарии: при синдроме МЭН2Б характерным является марфаноподобньш тип внешности, утолщение губ, образования на языке. При синдроме МЭН2А могут быть высыпания с лихенизацией на коже /4/.

Лабораторные диагностические исследования

• С целью исключения МРЩЖ пациентам с узловым образованием в ЩЖ, феохромоцитомой или другими синдромальными или физикальными признаками синдрома МЭН2 рекомендовано исследование уровня кальцитонина в крови.

Комментарии: Калъцитонин является высоко чувствительным и специфичным маркером МРЩЖ. Оценка исследовании уровня кальцитонина в крови как метод диагностики МРЩЖ значительно превосходит по чувствительности и специфичности УЗИ и ТАБ. Это исследование может изменить показания к ТАБ (размер, смыв на калъцитонин из иглы), поэтому должно проводиться на первичном этапе обследования.

Прогностическая ценность в диагностике МРЩЖ зависит от уровня сывороточного кальцитонина. При уровне >100 пг/мл вероятность МРЩЖ приближается к 100%. Исключение составляют редкие калъцитонинсекретирующие нейроэндокринные опухоли другой локализации (поджелудочной железы, легких и др). Калъцитонин выше референса, но <100 пг/мл может быть проявлением как МРЩЖ, так и С-клеточной гиперплазии при других опухолях ЩЖ и неопухолевых заболеваниях [9, \0]. При кальцитонине 50-100 пг/мл вероятность МРЩЖ 25-81%, при кальцитонине 20-50 пг/мл - вероятность МРЩЖ 8,3-26% /8, 10у.

Концентрацию кальцитонина рекомендовано оценивать с учетом гендерных, возрастных и методологических различий верхней границы референсных значений

I нормы. У мужчин концентрация качьцитонина выше, чем у женщин. У детей до 3-х лет уровень калъцитонина выше, чем у детей старшего возраста и взрослых.

Тонкоигольная аспирационная биопсия рекомендована всем пациентам с подозрением на МРЩЖ в качестве основного метода дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных поражений ЩЖ и лимфатических узлов. При умеренно повышенном уровне сывороточного кальцитонина (<100 пг/мл) цитологическое исследование микропрепарата тонкоигольной аспирационной биопсии узла щитовидной железы и лимфоузлов шеи рекомендовано дополнять определением кальцитонина в с.мыве из пункционной иглы. Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: Чувствительность цитологического исследования микропрепарата тонкоигольной аспирационной биопсии узла щитовидной железы в диагностике МРЩЖ по данным мета-анализа составляет 20-86%, в среднем 54%. Дополнительное определение калъцитонина в смыве из пункционной иглы повышает выявляемость МРЩЖ до 98%. Однако высокий уровень кальцитонина в смыве также может быть при С-клеточной гиперплазии при других опухолях ЩЖ и иеопухолевых заболеваниях (гиперкалъциемия, гипергастринемия, прием омепразола и др.). Пороговое значение кальцитонина в смыве для диагностики МРЩЖ не определено. Интерпретация кальцитонина в смыве при отрицательном цитологическом заключении и умеренно повышенном сывороточном кальцитонине (<100 пг/мл) требует экспертной оценки. Дополнительно может быть полезным исследование уровня раково-эмбрионального антигена (РЭА) в крови и определение калъцитонина в смыве из иглы при пункции здоровой ткани ЩЖ. Получение крайне высоких цифр (более 2000 пг/мл) кальцитонина в смыве из здоровой ткани (вне узла) резко увеличивает вероятность вторичной С- клеточной гиперплазии.

• Применение кальцитонин-стимулирующих тестов (с # кальция глюконатом ) рекомендовано при дифференциальном диагнозе МРЩЖ и внетиреоидных кальцитонин-продуцирующих опухолей у пациентов старше 18 лет.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5>

Комментарий. Высокие значения кальцитонина могут определятся при редких кальцитонин-продуцирующих нейроэндокринных опухолях внетиреоидной локализации: легких, поджелудочной железы, тимуса. Клетки этих опухолей не имеют калъцийчувствительныхрецепторов и поэтому не реагируют выбросом кальцитонина в ответ на повышение кальция при проведении стимуляционной пробы с каль глюконатом** 10% (внутривенная инфузия калъция глюконата** 10% в течение 30 секунд в дозе 2,5 мг/кг с забором крови через 2, 3 и 5 минут для определения уровня кальцитонина).

• Применение кальцитонин-стимулирующих тестов у пациентов с верифицированным МРЩЖ для определения распространённости заболевания не рекомендовано Г61.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Всем пациентам с диагнозом МРЩЖ рекомендовано молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене КЕТ в крови.

Комментарии: анализ на наличие герминальной мутации КЕТ дифференцирует спорадические случаи и наследственные формы МРЩЖ. Обнаружение герминальной мутации КЕТ позволяет планировать дальнейший скрининг феохромоцитомы и других заболеваний, ассоциированных с синдромом МЭН2А и МЭН2Б. Выявление герминальной мутации КЕТ также необходимо для определения необходимости обследования родственников больного МРЩЖ для выявления носителей мутации и своевременного лечения последних (см. раздел Профилактика).

• При выявлении герминальной мутации КЕТ, ответственной за развитие синдрома МЭН2А/МЭН2Б, рекомендовано обследование для выявления феохромоцитомы (КТ/МРТ надпочечников, при выявлении образований - исследование уровня метанефринов в крови или суточной моче).

• При выявлении герминальной мутации КЕТ, ответственной за развитие синдрома МЭН2А, рекомендовано исследование уровня ионизированного кальция в крови и исследование уровня паратиреоидного гормона в крови для выявления первичного гиперпаратиреоза.

Инструментальные диагностические исследования

• Всем пациентам с подозрением на МРЩЖ необходимо проведение УЗИ щитовидной железы и паращитовидных желез и УЗИ лимфатических узлов (одна анатомическая область) шеи с целью оценки характера поражения ЩЖ и регионарных лимфоузлов.

Комментарии: принятая почти во всем мире шкала оценки вероятности рака ЩЖ Т1КАИ8 (ТНугоШ 1тат КерогНп апс! Оа(а 8у$1ет) имеет меньшую чувствительность и специфичность в отношении МРЩЖ', чем в отношении дифференцированного рака ЩЖ. Такие признаки, как солидное строение, гипоэхогенность, неровность контуров, наличие микрокальцинатов встречаются реже, чем при папиллярномраке ЩЖ. Часть исследователей продемонстрировали семиотику Т1РАй8 II типа, т. е. типичных доброкачественных изменений (гетерогенности структуры с жидкостными зонами и ровным четким контуром, т. е. доброкачественного узла) у 20-25 % пациентов с МРЩЖ. Таким образом, роль УЗИ при МРЩЖ заключается в выявлении узла ЩЖ, оценке состояния шейного лимфоколлектора и определении показаний к ТАБ.

• Предоперационная спиральная компьютерная томография (КТ) шеи, компьютерная томография органов грудной полости, компьютерная томография органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием или магнитно-резонансная томография органов брюшной полости с внутривенным введением гепатотропного контрастного препарата рекомендованы всем пациентам с МРЩЖ при наличии регионарных метастазов в лимфатических узлах (N1) или при сывороточном уровне кальцитонина >400 пг/мл с целью исключения отдаленных метастазов.

• ПЭТ совмещенная с КТ с туморотропными РФП (фтор-18 дезоксиглюкозой [18Р]) и визуализация рецепторов к соматостатину не рекомендуются как рутинные методы для первоначального скрининга на предмет наличия метастазов МРЩЖ у пациентов, у которых данные ТАБ и/или уровень кальцитонина позволяют поставить или заподозрить диагноз МРЩЖ.

• Пациентам с МРЩЖ рекомендовано предоперационное обследование с целью обнаружения феохромоцитомы.

Комментарий: хирургическое лечение МРЩЖ при не диагностированной феохромоцитоме ассоциировано с высоким риском фатальных событий. Для исключения феохромоцитомы может использоваться любой из следующих критериев:

• отсутствие патологических изменений надпочечников по данным КТ или МРТ. отрицательный тест на наличие мутации КЕТ; нормальный уровень свободных метанефринов в плазме крови или фракционироввнных метанефринов в суточной моче;

Иные диагностические исследования

• Рекомендовано проведение патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов для подтверждения экспрессии в опухоли кальцитонина и РЭА и отсутствия экспрессии тиреоглобулина.

• В случае нерезектабельного или прогрессирующего МРЩЖ и отсутствии герминальной мутации КЕТ (если исследовали), рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования мутаций в гене КЕТ в биопсийном (операционном) материале.

Комментарий: При наличии герминальной мутации КЕТ исследовать ткань опухоли нецелесообразно, так как в опухоли с высокой степенью вероятности будет присутствовать та же мутация, что и в крови. Информация о наличии мутации КЕТ (герминальной или соматической) важна для выбора препарата для системной таргетной терапии при неоперабельном и прогрессирующем местно-распространенном и метастатическом МРЩЖ (см. раздел 3.2 Медикаментозное лечение).

Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Хирургическое лечение

• При резектабельном локо-регионарном опухолевом процессе вне зависимости от наличия/отсутствия отдаленных метастазов (за исключением симптоматических и жизнеугрожающих), рекомендовано проведение тиреоидэктомии и лимфодиссекции (лимфаденэктомии) VI уровня с целью повышения выживаемости пациентов.

• При наличии доказанного ТАБ+/-смыв на кальцитонин метастатического поражения бокового лимфоколлектора помимо тиреоидэктомии с лимфодиссекцией (лимфаденэктомия) VI уровня дополнительно рекомендуется лимфодиссекция уровня И-У с целью повышения а выживаемости пациентов.

Комментарии: При невозможности проведения радикального лечения (инвазия в пищевод, трахею, гортань) вопрос об объеме хирургического лечения первичной опухоли и регионарных метастазов решается индивидуально с учетом риска возможных осложнений и прогноза заболевания.

• В случае постановки диагноза МРЩЖ после гемитиреоидэктомии повторная операция - завершающая тиреоидэктомия с лимфодиссекций (лимфаденэктомия) VI уровня - рекомендована при мультицентрическом росте опухоли, положительном крае резекции, при повышенном уровне кальцитонина после операции в отсутствии отдаленных метастазов, наличии герминальной мутации КЕТ или семейного анамнеза по синдрому МЭН2, при клинических признаках опухоли в остаточной тиреоидной ткани или лимфоузлах шеи с целью повышения выживаемости пациентов.

• При выявлении резектабельного регионарного рецидива рекомендовано проведение повторной лимфодиссекции (лимфаденэктомия), если это клинически целесообразно

• Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: У трети пациентов с регионарным рецидивом возможно достижение локо-регионарного контроля и нормализации калъцитонина после повторных операций на шее. Предпочтительно проводить расширенную лгшфодиссекцию (лимфаденэктомия), а не удаление отдельных метастазов, кроме случаев, когда расширенная лимфодиссекция (лимфаденэктомия) проведена ранее.

• Больным МРЩЖ после тиреоидэктомии рекомендована заместительная терапия левотироксином натрия для поддержания тиреотропного гормона (ТТГ) в нормальных пределах.

Медикаментозное лечение

• Больным с нерезектабельным и/или метастатическим МРЩЖ при наличии симптомов, в том числе карциноидного синдрома, или жизнеугрожающего состояния а также при прогрессировании в соответствии с критериями К.ЕС18Т рекомендовано проведение системной терапии.

Комментарий: Системная терапия назначается пациентам при доказанном прогрессировании по критериям КЕС15Т1.1 в случаях местно-распространенного нерезектабельного и/или метастатического МРЩЖ, симптомов компрессии или инвазии жизненно важных органов, развития паранеопластических эндокринных синдромов (диареи, АКТГ-зависимого гиперкортицизма). Изолированное повышение уровня калъцитонина и РЭА без наличия подтвержденных метастазов не является основанием для назначения системной терапии. От назначения системной терапии целесообразно воздержаться также при небольших, медленно прогрессирующих метастазах и времени удвоения уровня калъцитонина и РЭА>2 лет.

• Для выбора препарата первой линии системной терапии МРЩЖ рекомендовано молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене КЕТ в послеоперационном (биопсийном) материале. Если ранее обнаружена мутация в гене КЕТ в крови, исследование в послеоперационном (биопсийном) материале не проводится.

Комментарий: Пациентам с прогрессирующим неоперабельным и/или метастатическим МРЩЖ, у которых нет герминальной КЕТ мутации или КЕТ-статус неизвестен, рекомендовано исследование опухолевой ткани на наличие КЕТ мутации. Пациентам с подтвержденной герминальной КЕТ мутацией дополнительное исследование опухолевой ткани не требуется.

• При наличии у больного герминальной или соматической мутации в гене КЕТ и показаний к системной терапии, рекомендовано назначить селективный КЕТ ингибитор (ЦЛЕХДругие ингибиторы протеинкиназ) селперкатиниб в дозе 160 мг 2 раза в сутки, при массе тела >50 кг, или 120 мг 2 раза в сутки, при массе тела <50 кг.

• Комментарий: В рандомизированном исследовании III фазы ивКЕТТО-531 (п=291) продемонстрировано преимущество селперкатиниба по сравнению свандет анибом и кабозантинибом у больных распространенным МРЩЖ с мутацией в гене КЕТ. Терапия селпернатинибом снижала риск прогрессирования и смерти на 72% (НК 0,28, р<0,001). Получено преимущество селперкатиниба в отношении выживаемости без прогрессирования через 12 месяцев лечения (86,8% против 65,7%) и частоте объективного ответа (69,4% против 38,8%). Селперкатиниб имеет лучшую переносимость по сравнению с вандетанибом и кабозантинибом. Снижение дозы в группе селперкатиниба и контроля потребовалось 38,9% и 77,3%, отмена терапии - 4,7% и 26,8% соответственно (22). Наиболее частые побочные явления - артериальная гипертензия (42,5%), сухость во рт у (31,6%), диарея (26,4%) и повышение АЛТ (26,4%), редко удлинение интервала ОТ (4,7%). Эффективность селперкатиниба не зависела от предшествующего приема других ТКИ. Препарат разреш ен к применению с 2 лет. Назначение селперкатиниба детям и молодым взрослым в возраст е от 2 до 20

• лет в дозе 92 м г/м2 дважды в день показало сопоставимый с взрослыми профиль безопасности и эффективности, что позволило РОА зарегистрировать препарат по ускоренной процедуре для детей 2х лет и старше

• При отсутствии КЕТ мутации или неизвестном КЕТ-сгатусе, в качестве препарата первой линии системной терапии рекомендуется Явандетаниб 300 мг в сутки перорально, до прогрессирования или неприемлемой токсичности.

Уровень убедительности рекомендаций — А (уровень достоверности доказательств — 2)

Комментарий: Вандетаниб — мультитаргетный киназный ингибитор КЕТ, УЕ6РК и ЕСРК. ВIII фазе рандомизированного исследования (2ЕТА) у пациентов с нерезектабельным, местно­ распространенным и метастатическим МРЩЖ (п=331), вандетаниб увеличивал выживаемость до прогрессирования с 19,3 до 30,5 месяцев. Данных об увеличении общей выживаемости не получено. На фоне лечения необходимо контролировать артериальное давление (АД), ЭКГ (интервал ОТ), функцию почек (креатинин, протеинурия). Развитие кардиои нефротоксичности требует редукции дозы или отмены препарата (временной или постоянной). В** исследовании у детей и подростков в возрасте от 5 до **18 лет препарат в дозе 100 мг/м2/сутки хорошо переносился и приводил к уменьшению размера опухоли

• При прогрессировании МРЩЖ на фоне терапии вандетанибом или непереносимости вандетаниба** рекомендована терапия Якабозантинибом** 60 мг в сутки перорально до прогрессирования или неприемлемой токсичности.

Уровень убедительности рекомендаций — А (уровень достоверности доказательств — 2) Комментарий: Кабозантиниб — мультитаргетный ингибитор КЕТ, УЕСРК2 и МЕТ. В ф азе III рандомизированного исследования (ЕХАМ) у пациентов с местно-распространенным и метастатическим МРЩЖ (п=330), кабозантиниб в дозе 140 мг/сутки увеличивал выживаемость до прогрессирования с 4 до 11,2 месяцев. У 79% пациентов потребовалось снижение дозы из-за побочных эффектов. Редким серьезным побочным эффектом является кровотечение, перфорации и свищи желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Необходимо контролировать АД, уровень белка в моче, креатинин, электролиты в крови. Учитывая плохую переносимость дозы 140 мг/сутки, предложено начинать лечение с дозы 60 мг/сутки. В рандомизированном исследовании 4 фазы (ЕХАМШЕК) у пациентов с прогрессирующим метастатическим МРЩЖ (п=247) эффективность лечения в дозе 60 мг/сутки была сопоставима с дозой 140 мг/сутки при меньшей токсичности. У детей кабозантиниб исследовали при солидных опухолях в дозе 40 мг/м2/сутки. Токсичность после первого курса (28 дней) отмечена у 19%, в поздние сроки - у 38% пациентов.

В отдельных случаях рекомендовано использовать Ь01ЕХ: другие ингибиторы протеинкиназны пациентам старше 18 лет (сорафениб 400 мг в 2 раза в день до прогрессирования или неприемлемой токсичности с целью повышения выживаемости пациентов, сунитиниб 50 мг раз в день до прогрессирования или неприемлемой токсичности с целью повышения выживаемости пациентов, ленватиниб 24 мг 1 раз в день до прогрессирования или неприемлемой токсичности с целью повышения выживаемости пациентов, пазопаниб 800 мг 1 раз в день до прогрессирования или неприемлемой токсичности с целью повышения выживаемости пациентов), если препараты первой линии не доступны или не эффективны.

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 4)

Комментарий: Результаты клинических исследований показали эффективность (сорафениб**, сунитиниб**, ленватиниб**, пазопаниб** у больных МРЩЖ. Серьезные побочные эффекты на ТКИ: кровотечение, гипертензия, гепатотоксичностъ. Препарат назначается только если ожидаемая польза выше риска осложнений.

• При рецидивном неоперабельном или метастатическом медуллярном раке щитовидной железы, прогрессирующем на стандартных режимах таргетной терапии, при высокой опухолевой нагрузке (ТМВ> 10 мутаций/МЪ), рекомендуется пембролизумаб 200 мг в/в капельно день 1, продолжительность курса 21 день, до прогрессирования или неприемлемой токсичности с целью повышения выживаемости пациентов.

Уровень убедительности рекомендаций — А (уровень достоверности доказательств — 3)

Комментарий: Эффективность лечения пембролизумабом оценивалась в клиническом исследовании II фазы (КЕУЫОТЕ-158) у больных с распространенными солидными опухолями, в том числе раком щитовидной железы. Пембролизумаб был эффективным при высокой мутационной нагрузке (> 10 мутаций/МЪ) при широком спектре опухолей, включая рак щитовидной железы.

Другие методы лечения

• При единичных или симптомных метастазах рекомендовано проведение локальных методов лечения: хирургическое удаление опухоли, радиочастотная аблация (РЧА), эмболизация, лучевая терапияс целью повышения качества жизни пациентов.

• При метастатическом поражении костей скелета при выраженном болевом синдроме или угрозе переломов рекомендовано проведение вертебропластики, резекции кости, РЧА, дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) в том числе стереотаксической, с целью повышения качества жизни пациентов.

• При острой компрессии спинного мозга рекомендовано назначение кортикостероидов системного действия и хирургическая стабилизация позвоночника с целью улучшения качества жизни пациентов.

• Пациентам с метастазами в кости с целью снижения риска патологических переломов рекомендовано назначение М05ВА: бифосфонаты.

Комментарий: опыт применения бифосфонатов # при МРЩЖ немногочислен. Введение бифосфонатов может вызвать гипокальциемию, что необходимо учитывать у пациентов с послеоперационным гипопаратиреозом.

• При метастатическом поражении печени, в случае симптомных метастазов и неэффективности таргетной терапии рекомендовано проведение резекции печени при солитарных очагах или химио-/эмболизации при солитарных и множественных очагах с целью повышения качества жизни и выживаемости

• При наличии солитарных метастазов в головном мозге рекомендовано хирургическое лечение или проведение стереотаксической лучевой терапии с целью повышения выживаемости пациентов.

• Системная радионуклидная терапия Самарий, 153 8 т оксабифором пациентам старше 18 лет, с учетом тераностического подхода, рекомендуется при наличии накопления остеотропных РФП по результатам остеосцинтиграфии или ОФЭКТ и подтверждении метастатического поражения скелета по результатам рентгенологических и / или магнитно-резонансного томографического исследований с целью повышения качества жизни пациентов с МРЩЖ.

• Системная радионуклидная терапия Самарий, 153 8 т оксабифором рекомендуется пациентам старше 18 лет с подтвержденным метастатическим поражением скелета (количество очагов >3) с целью купирования болевого синдрома, при отсутствии симптомов сдавления спинного мозга, с интервалом 3-6 месяцев, лечебной активностью 0,5-1,0 мКи/кг.

Обезболивание

Порядок обезболивания и рекомендации по его проведению при МРЩЖ соответствуют рекомендациям «Хронический болевой синдром у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи», представленным в рубрикаторе клинических рекомендаций Минздрава России

Диетотерапия

Не применяется.

Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

Общие принципы реабилитации пациентов после проведенных хирургических вмешательств, лучевой терапии и/или химиотерапии соответствуют рекомендациям по злокачественным новообразованиям головы и шеи, представленным в рубрикаторе клинических рекомендаций Минздрава России «Злокачественные новообразования полости рта».

Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Профилактика

• При выявлении герминальной мутации КЕТ у больного МРЩЖ рекомендовано обследовать всех родственников первой линии на предмет наличия у них данной мутации с целью дальнейшего выявления у них МРЩЖ/ синдрома МЭН2.

Комментарий: активный скрининг родственников на наличие наследственных форм МРЩЖ позволит выявить заболевание у носителей патогенного варианта на более ранней стадии и провести профилактическую тиреоидэктомию для предотвращения развития МРЩЖ. В ото понятие входит тиреоидэктомия у пациентов с отсутствием клинических проявлений МРЩЖ с доказанной мутацией КЕТ без узловых образований ЩЖ размером >5 мм, измененных лимфатических узлов по данным УЗИ и с уровнем базального калъцитонина <40 пг/мл. Основная цель профилактической тиреоидэктомии — предотвращение метастазирования. Метод позволяет , избежать проведения центральной лимфодиссекции, которая ассоциирована с более высоким риском гипопаратиреоза и повреждения возвратных гортанных нервов.

• _ Профилактическую тиреоидэктомию рекомендовано проводить в зависимости от риска развития агрессивного МРЩЖ у носителя патогенного варианта, который в свою очередь зависит от его локализации в гене КЕТ. Высочайший риск агрессивного МРЩЖ - при герминальной мутации М918Т. Высокий риск агрессивного МРЩЖ - при мутации С634Х и А883Р. Остальные патогенные варианты (мутации) относят к умеренному риску агрессивного МРЩЖ.

• Носителям герминальной мутацией КЕТ М918Т рекомендуется выполнить тиреоидэктомию как можно раньше, в течение 1-го года жизни.

• в Носителям герминальной мутацией КЕТ высокого риска МРЩЖ (С634Х и А883Р) рекомендована тиреоидэктомия в 5-летнем возрасте или ранее при повышении

кальцитонина. При уровне Кальцитонина >40 пг/мл и/или подозрении на метастазы в лимфоузлы шеи рекомендовано дополнительно проведение лимфодиссекции.

• Носителям герминальной мутацией КЕТ умеренного риска МРЩЖ рекомендовано ежегодное обследование, начиная с 5-летнего возраста. Хирургическое лечение проводится при повышении уровня кальцитонина или выявлении опухоли ЩЖ.

• Рекомендовано исследование уровня кальцитонина и РЭА в крови, через 2-3 месяца после операции, затем один раз в 6-12 месяцев.

Комментарий: Основным критерием биохимической ремиссии считается базальный уровень кальцитонина <10 пг/мл, риск рецидива МРЩЖ расценивается как минимальный. В случае достижения биохимической ремиссии целесообразно пожизненное наблюдение пациентов с ежегодной оценкой уровня кальцитонина без выполнения каких-либо других топических исследований.

• « Пациентам, у которых после операции уровень кальцитонина не нормализовался, но <150 пг/мл, рекомендовано выполнение УЗИ шеи с целью выявления структурного рецидива.

Комментарий: Уровень кальцитонина <150 пг/мл наиболее вероятно ассоциирован с остаточной опухолью на шее. Отдаленные метастазы в данной ситуации возможны, однако при подобном уровне кальцитонина они единичны, обычно небольшого размера и, как правило, трудно верифицируемы.

• При послеоперационном уровне кальцитонина >150 пг/мл рекомендовано выполнение УЗИ мягких тканей (одна анатомическая зона) шеи, КТ органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием, сцинтиграфия костей, магнитно-резонансная томография органов брюшной полости с внутривенным контрастированием (МРТ печени с контрастным усилением) или позитронная

эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП с 18Р-ООРА или с 680а-00ТАТАТЕ с целью выявления метастазов.

Комментарии: Чем выше уровень кальцитонина, тем больше вероятность отдаленных метастазов. Выполнение ПЭТ совмещенной с КТ с туморотропными РФП с 18К-ЭОРА или 68Са-ЭОТА ТА ТЕ позволяет более точно оценить распространенность заболевания. Указанные трейсеры обладают различной чувствительностью в отношении метастазов МРЩЖ различной локализации, могут использоваться синхронно и метахронно.

Периодичность обследования больных с гиперкальцитонинемией зависит от диналшки кальцитонина и РЭА. При стабильном уровне кальцитонина и РЭА методы визуализации (КТ, МРТ, ПЭТ совмещенная с КТ с туморотропными РФП (18Р-ЭОРА или 68Са-ЭОТАТАТЕ) можно не повторять. При росте кальцитонина или РЭА показано проведение повторных методов визуализации для подтверждения структурного прогрессирования и решения вопроса о назначении локальной или системной терапии.

Динамика кальцитонина должна оцениваться одним методом, предпочтительно в одной лаборатории, так как концентрация кальцитонина, определенная разными методами, может значительно различаться.

• Рекомендовано исследование уровня ТТГ в крови через 1-2 мес. после операции, далее не реже 1 раза в год для контроля адекватности заместительной терапии левотироксин натрия.

• Рекомендовано исследование уровня ионизированного кальция в крови или уровня общего кальция в крови, исследование уровня неорганического фосфора в крови и исследование уровня паратиреоидного гормона в крови у больных с послеоперационным гипопаратиреозом через 1-2 мес. после операции, далее по показаниям.

Организация оказания медицинской помощи

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», организуется и оказывается:

1. в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным Федеральным органом исполнительной власти;

2. в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «онкология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;

3. на основе настоящих клинических рекомендаций;

4. с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным Федеральным органом исполнительной власти.

Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачомонкологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, поликлиническом отделении онкологического диспансера (онкологической больницы).

При подозрении или выявлении у пациента онкологического заболевания врачитерапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачиспециалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной онкологической помощи либо в первичный онкологический кабинет, поликлиническое отделение онкологического диспансера (онкологической больницы) для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи.

Консультация в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, поликлиническом отделении онкологического диспансера (онкологической больницы) должна быть проведена не позднее 5 рабочих дней с даты выдачи направления на консультацию. Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (в случае отсутствия центра амбулаторной онкологической помощи врач-онколог первичного онкологического кабинета или поликлинического отделения онкологического диспансера (онкологической больницы организует взятие биопсийного (операционного) материала, а также организует выполнение иных диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания.

В случае невозможности взятия в медицинской организации, в составе которой организован центр амбулаторной онкологической помощи (первичный онкологический кабинет, биопсийного (операционного) материала, проведения иных диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в онкологический диспансер (онкологическую больницу) или в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями.

Срок выполнения патологоанатомических исследований, необходимых для гистологической верификации злокачественных новообразований не должен превышать 15 рабочих дней с даты поступления биопсийного (операционного) материала в патологоанатомическое бюро (отделение).

Сроки проведения диагностических инструментальных и лабораторных исследований в случае подозрения на онкологическое заболевание не должны превышать сроков, установленных в программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, утверждаемой Правительством Российской Федерации.

Диагноз онкологического заболевания устанавливается врачом-онкологом, а при злокачественных новообразованиях лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, входящих в рубрики МКБ-10 С81-С96, также врачом-гематологом.

Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (первичного онкологического кабинета) направляет пациента в онкологический диспансер (онкологическую больницу) или иную медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, в том числе подведомственную федеральному органу исполнительной власти (далее - федеральная медицинская организация), для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания), определения тактики лечения, а также в случае наличия медицинских показаний для оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

При онкологических заболеваниях, входящих в рубрики С37, С38, С40-С41, С45С49, С58, 039, С62, С69-С70, С72, С74 МКБ-10, а также соответствующих кодам международной классификации болезней - онкология (МКБ-О), 3 издания 8936, 906-909, 8247/3, 8013/3, 8240/3, 8244/3, 8246/3, 8249/3 врач-онколог онкологического диспансера (онкологической больницы) или иной медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для определения лечебной тактики организует проведение консультации или консилиума врачей, в том числе с применением телемедицинских технологий, в федеральных государственных бюджетных учреждениях, подведомственных Министерству здравоохранения Российской Федерации, оказывающих медицинскую помощь (далее в целях настоящего Порядка - национальные медицинские исследовательские центры).

В сложных клинических случаях для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания) в целях проведения оценки, интерпретации и описания результатов врачонколог организует направление;

цифровых изображений, полученных по результатам патоморфологических исследований, в патолого-анатомическое бюро (отделение) четвертой группы (референсцентр)1 путем информационного взаимодействия, в том числе с применением телемедицинских технологий при дистанционном взаимодействии медицинских работников между собой;

цифровых изображений, полученных по результатам лучевых методов исследований, в дистанционный консультативный центр лучевой диагностики, путем информационного взаимодействия, в том числе с применением телемедицинских технологий при дистанционном взаимодействии медицинских работников между собой;

биопсийного (операционного) материала для повторного проведения патоморфологических, иммуногистохимических, и молекулярно-генетических исследований; в' патолого-анатомическое бюро (отделение) четвертой группы (референсцентр), а также в молекулярно-генетические лаборатории для проведения молекулярно­ генетических исследований.

Тактика лечения устанавливается консилиумом врачей, включающим врачейонкологов, врача-радиотерапевта, врача-нейрохирурга (при опухолях нервной системы) медицинской организации, в составе которой имеются отделения хирургических методов лечения злокачественных новообразований, противоопухолевой лекарственной терапии, радиотерапии (далее - онкологический консилиум), в том числе онкологическим консилиумом, проведенным с применением телемедицинских технологий, с привлечением

Показаниями для госпитализации в медицинскую организацию в экстренной или неотложной форме являются:

1. наличие осложнений онкологического заболевания, требующих оказания ему специализированной медицинской помощи в экстренной и неотложной форме;

2. наличие осложнений лечения (хирургическое вмешательство, ЛТ, лекарственная терапия и т.д.) онкологического заболевания.

Показаниями для госпитализации в медицинскую организацию в плановой

Показаниями к выписке пациента из медицинской организации являются:

1. завершение курса лечения или одного из этапов оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара при условии отсутствия осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях;

2. отказ пациента или его законного представителя от специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей онкологическую помощь при условии отсутствия осложнений основного заболевания и/или лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях;

3. в случаях несоблюдения пациентом предписаний или правил внутреннего распорядка лечебно-профилактического учреждения, если это не угрожает жизни пациента и здоровью окружающих;

4. необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи.

Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачамиспециалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

Блок Организация оказания медицинской помощи

• 43Геворкян Тигран Гагикович, заместитель директора ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

• 44Иванов Сергей Анатольевич, д.м.н. профессор РАН, директор МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России

• 45Невольских Алексей Алексеевич, д.м.н. заместитель директора по лечебной работе МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

• 46Хайлова Ж анна Владимировна, к.м.н. заместитель директора по организационнометодической работе МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России.

Конфликт интересов:

Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерии качества	Оценка выполнения
1.	Выполнено исследование уровня	Да/Нет
	кальцитонина в сыворотке крови при
	установлении диагноза
2.	Выполнено УЗИ щитовидной железы и	Да/Нет
	паращитовидных желез, УЗИ
	лимфатических узлов (одна
	анатомическая область) шеи
3.	Выполнена тонкоигольная	Да/Нет
	аспирационная биопсия
3.	Выполнено определение кальцитонина в	Да/Нет
	смыве из пункционной иглы при
	умеренно повышенном уровне
	базального кальцитонина
4.	Проведено предоперационное	Да/Нет
	исключение феохромоцитомы или
	подтверждено ее наличие
5.	Выбран и выполнен оптимальный объем	Да/Нет
	хирургического вмешательства в
	соответствии с предоперационным
	стадированием
6.	Проверен уровень кальция в крови	Да/Нет
	после операции
7.	Проведена заместительная	Да/Нет
	гормональная терапия после
	хирургического вмешательства
8.	Исследован уровень кальцитонина и	Да/Нет
	РЭА через 2-3 месяца после операции
9.	Выполнены компьютерная томография	Да/Нет
	органов грудной клетки, магнитно-
	резонансная томография печени или
	позитронно-эмиссионная томография
	всего тела при уровне
	послеоперационного
	кальцитонина >150 пг/мл
10.	Проведено лечение	Да/Нет
	ингибиторами протеинкиназы в
	соответствии с наличием показаний
П .-	Проведено молекулярно-генетическое	Да/Нет
	исследование мутаций в гене КЕТ в
	крови

Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Факторы, влияющие на исход медуллярного РЩЖ:

• стадия заболевания на момент диагностики МРЩЖ;

• локализация и количество метастазов;

• развитие нежелательных явлений таргетных препаратов.

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

• 1 • Поляков Андрей Павлович, д.м.н. доцент, заведующий отделения микрохирургии МНИОИ им. П.А. Герцена - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, член Общероссийской общественной организации «Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи»

• 2- Полькин Вячеслав Викторович, к.м.н. заведующий отделением лучевого и хирургического лечения заболеваний головы, шеи МРНЦ им. А.Ф. Цыба- филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, ОКСЮ: 0000-0003-0857-321Х; еЫЬгагу 8РПЧ: 5604-2012; е-таП: ро1кт83@таП.га.

• 3- Агабабян Татев Артаковна, к.м.н. заведующая отделением лучевой диагностики МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, ЕтаП: ШеУ1к.05@таП.ги, 8Р1Ы-код: 5752-3393, АиЙюгГО: 622660,

• 4- Алымов Ю рий Владимирович, к.м.н. врач-онколог отделения хирургических методов лечения №5 (эндокринной онкологии) НИИ клинической онкологии им. Н.Н. Трапезникова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, исполнительный директор Общероссийской общественной организации «Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи»; ОКСГО:

• 5 Бельцевич Дмитрий Германович, д.м.н. профессор, заведующий 1 хирургическим отделением отдела хирургии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России; ОКСШ:

• 7 Болотина Лариса Владимировна, д.м.н. доцент РАН, заведующая отделением химиотерапии МНИОИ им. П.А. Герцена - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Председатель группы опухолей головы и шеи практических рекомендаций Российского общества клинической онкологии, член Правления.

• 8- Бородавина Екатерина Владимировна, к.м.н, старший научный сотрудник, врачрадиолог отделения радиохирургического лечения открытыми радионуклидами МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, член Общероссийской общественной организации «Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи».

• 9 Ванушко Владимир Эдуардович, д.м.н. профессор, заведующий 2 хирургическим отделением отдела хирургии эндокринных'органов ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России; ОКСГО:

• 10Владимирова Любовь Ю рьевна, д.м.н. проф. руководитель отдела лекарственного лечения опухолей ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России и Геворков Артем Рубенович, к.м.н. старший научный сотрудник, врачрадиотерапевт отделения лучевой терапии с модификацией МНИОИ им. П.А. Герцена - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, член Общероссийской общественной организации «Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи»

• 12Гузь Александр Олегович, к.м.н. заведующий отделением опухолей головы и шеи ГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины», член Общероссийской общественной организации «Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи».

• ,3Гулидов Игорь Александрович, д.м.н. проф. заведующий отделом лучевой терапии МРНЦ им. А.Ф. Цыба- филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России

• 14Игнатова Анастасия Валерьевна, к.м.н. врач-онколог отделения хирургических методов лечения №5 (эндокринной онкологии) НИИ клинической онкологии им. Н.Н. Трапезникова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, член Общероссийской общественной организации «Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи», ассистент кафедры общей и клинической стоматологии ФГАОУ ВО РУДН. ОЯСГО:

• 5. Ильин Алексей Амурович, д.м.н. ведущий научный сотрудник отделения лучевого и хирургического лечения заболеваний головы, шеи МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России

• ,6Исаев Павел Анатольевич, д.м.н. ведущий научный сотрудник отделения лучевого и хирургического лечения заболеваний головы, шеи МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России

17. Костромнна Екатерина Викторовна, к.м.н. старший научный сотрудник научного отделения диагностической и интервенционной радиологии ФБГУ «НМИНЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, доцент отдела учебно-методической работы, доцент кафедры лучевой диагностики и биомедицинской визуализации ФП и ДПО СПбГМУ, врач отделения лучевой диагностики ФБГУ НМИЦ онкологии им. Н.Н.Петрова.

• 18-- Кропотов Михаил Алексеевич, д.м.н. заведующий отделением опухолей головы и шеи ФГБУ «НМИЦ онкологии» М3 РФ

• 19Крылов Валерий Васильевич, д.м.н, заведующий отделением радиохирургического лечения открытыми нуклидами МРНЦ им. А.Ф. Цыба- филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

• 20Кульбакин Денис Евгеньевич, д.м.н. старший научный сотрудник, врач высшей категории отделения опухолей головы и шеи НИИ онкологии Томского НИМЦ.

• 21Кутукова Светлана Игоревна, д.м.н. профессор кафедры стоматологии и челюстно-лицевой хирургии, доцент кафедры онкологии ФИО ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, врач-онколог отделения №10 (противоопухолевой лекарственной терапии) СПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»

• 22М ельниченко Галииа Афанасьевна, д.м.н. профессор, академик РАН, заместитель директора ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России; ОК.СГО:

23. Мудунов Али Мурадович, д.м.н. профессор РАН, заведующий отделением опухолей головы и шеи онкоцентра «Лапино», президент Общероссийской общественной организации «Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи».

24. Мусин Ш амиль Исмагилович к.м.н. заведующий отделением опухолей головы и шеи РКОД М3 Республики Башкортостан

• 25Никифорович Петр Алексеевич, заместитель главного врача по координации онкологической службы ФГБУ "НМИЦ эндокрионологии" Минздрава России.

26. Подвязников Сергей Олегович, д.м.н. профессор, ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, вице-президент Общероссийской общественной организации «Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи».

• 27* Раджабова Замира Ахмедовна, к.м.н. заведующая хирургическим отделением опухолей головы и шеи ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, член Общероссийской общественной организации «Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи»

• 28Решетов Игорь Владимирович, д.м.н. академик РАН, заведующий кафедрой онкологии, радиотерапии и реконструктивной хирургии Первого Московского медицинского университета им. И.М. Сеченова, президент Общероссийской общественной организации «Федерация специалистов по лечению заболеваний головы и шеи»

• 29Романов Илья Станиславович, д.м.н. старший научный сотрудник отделения хирургических методов лечения №5 (эндокринной онкологии), НИИ клинической онкологии им. Н.Н. Трапезникова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, член Общероссийской общественной организации «Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи». ОКСЮ:

• 30Ромащенко Павел Николаевич, д.м.н. профессор, член-корреспондент РАН, начальник кафедры и клиники факультетской хирургии им. С.П. Федорова ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ.

• 31Рубцова Наталья Алефтиновна, д.м.н. заведующая отделом лучевой диагностики . МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Главный внештатный специалист по лучевой и инструментальной диагностике Минздрава России по Центральному федеральному округу Российской Федерации.

• 32Рудык Андрей Николаевич, к.м.н. ассистент кафедры «Онкологии, радиологии и паллиативной медицины» КГМА, врач-онколог отделения опухолей головы и шеи РКОД им. Проф. М.З. Сигала Республики Татарстан

33. Румянцев Павел Олегович, д.м.н. заместитель главного врача, главный онколоградиолог Международного медицинского центра "СОГАЗ МЕДИЦИНА", член Общероссийской общественной организации «Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи»; ОКСЮ:

• 34Северская Наталья Викторовна, к.м.н. зав. отделением клинической лабораторной диагностики, эндокринолог МРНЦ им! А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, ОКСЮ:0000-0002-9426-8459, еЫЬгагу 8РШ: 3999-8816, е-таИ: \ зеуегзкп@ т ггс.оЬп тзк . ги

• 35Семиглазова Татьяна Ю рьевна, д.м.н. доцент, заведующий научным отделом инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова»

• 36Слепцов Илья Валерьевич, д.м.н. профессор кафедры хирургии с курсом хирургической эндокринологии Института усовершенствования врачей, заместитель директора по медицинской части; ОКСЮ: 0000-0002-1903-5081; еЫЬгагу 8Р1Ы: 2481-4331; е-таП: пе/узигегу@уапс1ех.т.

• 37Степанова Александра М ихайловна, заведующая отделением реабилитации МНИОИ им. П.А. Герцена - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России

38. Фалалеева Наталья Александровна, д.м.н. заведующий отделом лекарственного лечения злокачественных новообразований МРНЦ им. А.Ф. Цыба- филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России

• 39Хмелевский Евгений Витальевич, д.м.н. профессор, заведующий отделом лучевой терапии МНИОИ им. П. А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, врач-радиотерапевт МНИОИ им. П. А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России

• 40-’ Черников Роман Анатольевич, д.м.н. заведующий отделением эндокринологии и эндокринной хирургии клиники высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова Санкт-Петербургского государственного университета; ОК.СЮ: 0000-0002-3001-664Х; еЫЬгагу ЗРШ-код: 7093-1088; е-таП: уасШ@уапс1ех.ги.

• 41 • Чойнзонов Евгений Лхамацыренович, д.м.н. академик РАН, директор НИИ онкологии Томского НИМЦ, заведующий отделением опухолей головы и шеи НИИ онкологии Томского НИМЦ,- заведующий кафедрой онкологии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России, член Общероссийской общественной организации «Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи»

• 42Шуринов Андрей Ю рьевич, к.м.н, старший научный сотрудник отделения радиохирургического лечения открытыми радионуклидами МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

• 1) Врач-онколог; Врач-хирург;

• 3) Врач-эндокринолог; 4) Врач-радиолог; 5) Врач-радиотерапевт; 6) Врач общей практики (семейный врач); 7) Врач-патологоанатом.

Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

УДД	_	Расшифровка
1		Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом
		или систематический обзор рандомизированных клинических исследований
		с применением метаанализа
2		Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные
		рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры
		исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных
		клинических исследований, с применением метаанализа
3		Исследования без последовательного контроля референсным методом или
		исследования с референсным методом, не являющимся независимым от
		исследуемого метода, или нерандомизированные сравнительные
		исследования, в том числе когортные исследования
4		Несравнительные исследования, описание клинического случая
5		Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Таблица 3. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УДД	Расшифровка
1	Систематический обзор рандомизированных клинических исследований с
	применением метаанализа
2	Отдельные рандомизированные клинические исследования и
	систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением
	рандомизированных клинических исследований, с применением
	метаанализа
3	Нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе
	когортные исследования
4	Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии
	случаев, исследования «случай-контроль»

5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства _ (доклинические исследования) или мнение экспертов

Таблица 4. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УУР	Расшифровка
А	Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности
	(исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или
	удовлетворительное методологическое качество, их выводы по
	интересующим исходам являются согласованными)
В	Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности
	(исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или
	удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по
	интересующим исходам не являются согласованными)
С	Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все
	рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными,
	все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по
	интересующим исходам не являются согласованными)

Порядок обновления клинических рекомендаций

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию - не реже чем 1 раз в 3 года, а также при появлении новых данных с позиций доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации, при наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утвержденным рекомендациям, но не чаще 1 раза в 6 мес.

Приложение АЗ. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

Информация отсутствует •

Приложение В. Информация для пациентов

1. При обнаруженной наследственной мутации при медуллярном раке щитовидной железы молекулярно-генетический анализ проводится не только пациенту, но и его кровным родственникам (детям, сибсам, родителям);

2. При планировании беременности пациентам с подозрением и или доказанным семейным вариантом рака щитовидной железы следует получить консультацию врачагенетика.

I ,

I I