Определение

Болезнь Гоше — редкое наследственное нарушение обмена веществ, относящееся к лизосомным болезням накопления (ЛБН), при котором в результате мутации в гене GBA , кодирующем лизосомный фермент глюкоцереброзидазу (ГЦБ), возникает снижение его активности, приводящее к накоплению гликосфинголипидов в органах и тканях, преимущественно в костном мозге, селезенке и печени, что проявляется гепатоспленомегалией, анемией, тромбоцитопенией, поражением костной системы и в ряде случаев неврологическими нарушениями.

Термины и определения

Ферментная заместительная терапия — лечение, заключающееся в пожизненном введении препарата (рекомбинантного фермента) пациентам с врожденным дефектом метаболизма.

Этиология и патогенез

БГ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Присутствие двух мутантных аллелей гена GBA ассоциируется со значительным снижением активности ГЦБ, функция которой заключается в расщеплении гликосфинголипидов (или глюкоцереброзидов, глюкозилцерамидов) до глюкозы и церамида. Накопление в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов приводит к образованию характерных клеток накопления (клеток Гоше). Следствием данного метаболического дефекта являются: хроническая активация макрофагальной системы, аутокринная стимуляция моноцитопоэза и увеличение абсолютного количества макрофагов, нарушение регуляторных функций макрофагов. Ген GBA , кодирующий глюкоцереброзидазу, расположен в хромосомной области 1q21. В настоящее время описано около 600 различных мутаций.

Известны единичные случаи БГ, связанные с мутациями в гене PSAP ( 10 q 22.1.) Все эти случаи были описаны у взрослых пациентов.

Эпидемиология

БГ является панэтническим заболеванием и частота ее встречаемости варьирует от 1:40000 – 1:70000 живых новорожденных. БГ наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

На основании 49 исследований по оценке эпидемиологии БГ за период с 1990 по 2015 гг. было получено, что частота БГ от 0,39 до 5,80 на 100 000 новорожденных, а распространенность — от 0,70 до 1,75 на 100 000 населения.

У евреев-ашкенази частота БГ является наиболее высокой и достигает 1:450 – 1:2500 новорожденных.

Частота гетерозиготного носительства мутаций составляет 1:640 – 1:3969 в разных этнических группах, у евреев-ашкенази - 1:10 – 1:18. В ряде стран отмечается превалирование определенных форм заболевания: в Европе, Канаде, США и Австралии наиболее распространенной является БГ 1 типа, в то время как в Египте (палестинские арабы), Японии, Северной Швеции (регион Норрботтен) и Польше, отмечается высокая частота хронической нейронопатической формы БГ с частотой в среднем 1:50 000.

По данным педиатрического регистра болезни Гоше у детей в РФ распространенность заболевания составляет 0,32 на 100 000 детского населения.

Особенности кодирования по МКБ-10

Е75.2 — Другие сфинголипидозы

Классификация

Болезнь Гоше — хроническое прогрессирующее заболевание с варьирующим сроком манифестации и гетерогенностью клинических проявлений от бессимптомных до перинатально-летальных форм.

В зависимости от клинического течения выделяют 3 типа болезни Гоше:

• 1 тип — ненейронопатический (самый частый);

• 2 тип — инфантильный или острый нейронопатический;

• 3 тип — подострый или хронический нейронопатический.

При 2 и 3 типах БГ в патологический процесс вовлекается нервная система, поэтому их называют нейронопатическими.

Клиническая картина

Клинические проявления БГ 1 типа разнообразны, а возраст манифестации варьирует.

БГ 1 типа (ненейронопатический тип) — наиболее распространенная форма заболевания, характеризующаяся сильно варьирующим сроком манифестации в любом возрасте, различной скоростью прогрессирования, неоднородной степенью вовлечения органов и выраженностью клинических проявлений от практически бессимптомных форм до признаков тяжелого поражения внутренних органов (гепатоспленомегалия), системы кроветворения (цитопения) и опорно-двигательного аппарата (хронические костные боли, костные кризы, остеонекрозы, остеопения, остеопороз, патологические переломы) без выявления специфических неврологических симптомов.

БГ 1 типа в прошлом трактовалась исключительно как взрослый клинический вариант. Однако у большинства пациентов проявления заболевания имеются уже на первом и втором десятилетии жизни. Ранний дебют коррелирует с более тяжелым течением и высоким риском развития осложнений без проведения специфического лечения.

БГ 1 типа отличается от нейронопатических форм отсутствием раннего специфического поражения ЦНС. Неврологические проявления в виде периферической нейропатии и синдрома паркинсонизма наблюдаются у пациентов старшей возрастной группы с БГ 1 типа и значительно снижают их качество жизни.

Прогноз заболевания благоприятный при легком течении и своевременном начале патогенетической терапии. При необратимых костных поражениях показано хирургическое ортопедическое лечение, позволяющее социализировать пациентов.

БГ 2 типа (инфантильный/острый нейронопатический тип) — наиболее редкая форма заболевания, дебютирующая в первом полугодии жизни в виде тяжелой быстро прогрессирующей неврологической симптоматики, выраженной гепатоспленомегалии с развитием вторичных инфекционных осложнений.

Ряд авторов выделяют два клинических варианта БГ 2 типа. При перинатально-летальной форме БГ 2 типа беременность матери обычно осложняется внутриутробной водянкой плода и его антенатальной смертью, либо преждевременными родами и смертью новорожденного в ближайшие сутки после рождения. Часто у новорожденных выявляется ихтиоз. Для данного фенотипа характерны неврологические и висцеральные нарушения, дисморфологические изменения лица.

Ранняя младенческая форма дебютирует в первые 6 месяцев жизни в виде клинического симптомокомплекса, включающего признаки поражения ЦНС и внутренних органов: значительная гепатоспленомегалия; бульбарный синдром (дисфония, дисфагия, дизартрия); тризм; билатеральное фиксированное косоглазие; прогрессирующие пирамидные нарушения (тетрапарез, гиперрефлексия, спастичность мышц с ретракцией шеи, положительный симптом Бабинского и другие патологические рефлексы); прогрессирующая задержка психомоторного развития и регресс ранее приобретенных навыков; тонико-клонические и другие типы судорожных приступов, резистентных к терапии противоэпилептическими препаратами.

Прогноз при БГ 2 типа крайне неблагоприятный, смерть пациентов наступает по причине дыхательной недостаточности вследствие аспирационной пневмонии или респираторного дистресс-синдрома (РДС) на фоне бульбарных неврологических расстройств (нарушение глотания, поперхивание). Возраст летального исхода пациентов варьирует от раннего неонатального периода до 4 лет, в среднем составляет 9 месяцев.

БГ 3 типа (юношеский/хронический/подострый нейронопатический тип) — промежуточная форма между БГ 1 и 2 типов, характеризующаяся наряду с поражением паренхиматозных органов наличием неврологических проявлений, сходных с таковыми при БГ 2 типа, но менее выраженных. В отличие от БГ 1 типа степень гепатоспленомегалии выражена больше, а поражение осевого скелета характеризуется бочкообразной деформацией грудной клетки и кифосколиозом позвоночника.

В большинстве случаев БГ 3 типа характеризуется широко варьирующим сроком дебюта от 1 мес до 14 лет, более медленным характером прогрессирования и появлением неврологической симптоматики, в среднем, в возрасте 6-15 лет.

Основными и ранними неврологическими проявлениями БГ 3 типа являются: глазодвигательные расстройства — окуломоторная апраксия (ОМА) и/или косоглазие (страбизм), которые длительное время могут оставаться единственным проявлением заболевания; миоклонии, постепенно нарастающие и переходящие в генерализованные тонико-клонические судороги. Со временем прогрессирует экстрапирамидная ригидность, интеллектуальные нарушения (от незначительных изменений до тяжелой деменции), расстройства письма и речи, диффузная мышечная гипотония сменяется спастичностью. Возможны изменения поведения, эпизоды психоза.

Выделяют несколько вариантов БГ 3 типа: 3А тип характеризуется преобладанием неврологических проявлений (генерализованные миоклонические приступы, атаксия, ОМА, когнитивные расстройства) и обычно манифестирует в детском или подростковом возрасте.

У пациентов с 3В типом БГ преобладает поражение внутренних органов и костносуставной системы, вовлечение в патологический процесс ЦНС может проявляться только глазодвигательными расстройствами в виде ОМА и страбизма. Обычно 3В тип БГ манифестирует в раннем возрасте гепатоспленомегалией, а костная патология проявляется в виде деформаций грудной клетки и выраженного кифосколиоза без костных болей и костных кризов.

3С тип БГ (сердечно-сосудистая форма) редкий вариант хронический нейронопатической формы, проявляющийся гепатоспленомегалией; неатеросклеротическим поражением сердца и крупных сосудов в виде кальцификации сердечных клапанов, аорты и коронарных артерий и развитием застойной сердечной недостаточности; ОМА; помутнением роговицы; задержкой умственного развития, гидроцефалией и эпилепсией, не отвечающей на стандартную терапию противоэпилептическими препаратами.

Продолжительность жизни при БГ 3 типа в зависимости от клинических вариантов варьирует от 4 до 60 лет.

Редкие клинические проявления БГ представлены поражением легких, развитием гошером (псевдоопухолей) и моноклональной гаммапатии.

Поражение легких с развитием легочной гипертензии наблюдается в 1% случаев и преимущественно у пациентов после проведенной спленэктомии. Генез вовлечения дыхательной системы до конца не ясен, возможно, поражение обусловлено инфильтрацией измененными макрофагами (клетками Гоше) легочных сосудов и альвеол.

Гошеромы представляют собой опухолеподобные структуры, хорошо визуализируемые при ультразвуковой диагностике и компьютерной (магнитно-резонансной) томографии с контрастированием. Данные структуры выявляются преимущественно в селезенке или печени и представляют собой скопления клеток Гоше или заместивший их фиброз, который требуют динамического наблюдения.

Частота моноклональной гаммапатии с развитием миеломной болезни по данным статистики у пациентов с БГ выше, однако, данное клиническое проявление встречается только у взрослых пациентов.

При БГ установлены определенные гено-фенотипические корреляции. Показано, что мутация c.1226A>G, p.Asn409Ser (р.Asn370Ser по старой номенклатуре) в гомозиготном состоянии или в комбинации с любым другим аллелем приводит к БГ 1 типа, а инактивирующие точечные мутации, рекомбинантные аллели и крупные делеции ассоциированы с нейронопатическими формами заболевания. Мутация c.1448T>C, p.Leu483Pro (p.Leu444Pro по старой номенклатуре), одна из самых частых, описана при БГ 2- го типа.

Приложение А3.1 Клинические проявления при разных типах болезни Гоше

Классификация и клинические проявления БГ в зависимости от типа (по Hughes D. и соавт. с изменениями)

	1 тип	2 тип	3а тип	3b тип	3c тип
Дебют	Дети или взрослые	Первые месяцы жизни	Дети	Дети	Дети
Гематологические проявления	Анемия, тромбоцитопения	Тромбоцитопен ия	Анемия	Более тяжелая анемия, тромбоцитопения	Минимальные
Скелетные нарушения	Остеопения, остеосклероз, боли в костях/костные кризы	Минимальные	Остеопения, остеосклероз	Тяжелые проявления скелетных нарушений, в т.ч. компрессия позвоночника, переломы и остеонекроз длинных трубчатых костей.	Минимальные
Неврологические проявления	У взрослых: болезнь Паркинсона; в любом возрасте - могут отмечаться периферические нейропатии	Косоглазие, генерализованн ые судороги, гипертония, апноэ, нарушения глотания, стридор, прогрессирующ ая потеря навыков	Прогрессирующа я деменция, атаксия, миоклонии, замедление горизонтальных саккад	Замедление горизонтальных саккад	Замедление горизонтальных саккад; возможно развитие гидроцефалии
Другие системы	Гепатоспленомега лия, задержка роста и полового созревания, фиброз печени. При дебюте у взрослых: интерстициальные поражения легких. После спленэктомии: легочная гипертензия, У взрослых: повышенный риск гематологических злокачественных заболеваний,	Гепатоспленоме галия, врожденный ихтиоз	Вариабельно	Гепатоспленоме- галия, увеличение торакальных лимфоузлов, легочные инфильтраты, развитие «гошером» или кистовидных образований в костях, кифоз/сколиоз	Кальцификация сердечных клапанов и сосудов, умеренная спленомегалия, может развиться помутнение роговицы
Прогрессирование	Вариабельно	Быстрое	Вариабельно	Вариабельно	Вариабельно

	На фоне ФЗТ – медленное или отсутствует
Характерные патогенные варианты генов	Разные c.1226A>G (N370S allele)	Разные	Разные	Разные	c.1342G>C (гомозиготность для D409H)
Этнические особенности	Чаще у еврееев- ашкенази	Панэтнический	Панэтнический	Панэтнический	Панэтнический

Диагностика

Диагностика болезни Гоше базируется на комбинации клинических симптомов, данных анамнеза, клинико-лабораторного обследования, подтвержденных результатами ферментной диагностики и молекулярно-генетического анализа.

Оценку тяжести заболевания обычно проводят по шкале оценки тяжести пациента с БГ PGS3 (Приложение Г1).

Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза и жалоб следует обратить внимание на следующие признаки:

• семейный анамнез (наличие спленэктомии или перечисленных выше симптомов у родных братьев и сестер, подтвержденный диагноз у родственника); задержка физического и полового развития; слабость, повышенная утомляемость, частые респираторные инфекции; проявления спонтанного геморрагического синдрома (в виде подкожных гематом, кровоточивости слизистых оболочек) или длительные кровотечения при малых оперативных вмешательствах; увеличение живота в размере; боли в костях и суставах; давность, характер и локализация болей, переломы костей в анамнезе; предшествующая спленэктомия (полная или частичная); неврологическая симптоматика (ОМА или косоглазие, атаксия, когнитивные расстройства, нарушения чувствительности и др.); деформации скелета (сколиоз, изменения грудной клетки по типу килевидной или бочкообразной) в сочетании с неврологической симптоматикой (ОМА, косоглазие)

Физикальное обследование

В клинический осмотр следует включать измерение роста и массы тела, температуры тела, оценку состояния костно-суставной системы, выявление признаков геморрагического синдрома, обращая особое внимание на пальпаторное и перкуторное исследование печени и селезенки, неврологический осмотр.

БГ 1 типа характеризуется следующими признаками:

• задержка физического развития; сплено-/ гепатоспленомегалия; геморрагический синдром; костные боли (костные кризы); нарушение подвижности в суставах; патологические переломы; задержка полового развития; астенический синдром.

БГ 2 и 3 типов характеризуется следующими признаками:

• задержка физического развития; задержка психомоторного развития, расстройства речи, письма; геморрагический синдром; сплено-/ гепатоспленомегалия; деформации скелета (сколиоз, деформации грудной клетки);

• ОМА; косоглазие; судороги; астенический синдром;

 снижение интеллекта (от незначительных изменений до тяжелой деменции);

• экстрапирамидная ригидность; мозжечковые нарушения; поведенческие изменения, эпизоды психоза; миоклонии, постепенно нарастающие и переходящие в генерализованные тонико- клонические судороги

.

Лабораторные диагностические исследования

 Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями БГ проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в крови, дифференциальный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула), определение среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (MCH — mean corpuscular hemoglobin), определение размеров эритроцитов (MCV — mean corpuscular volume), исследование скорости оседания эритроцитов) для оценки основных параметров кроветворения c целью своевременного выявления анемии, тромбоцитопении, лейкопении, наличия воспалительных процессов и контроля терапевтического эффекта. не реже, чем 1 раз в 3-6 месяцев или чаще по показаниям.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5) Комментарии: Частота проведения исследования не реже, чем 1 раз в 3-6 месяцев или чаще по показаниям (неэффективность терапии, при изменении дозового режима ФЗТ и/или смене препарата). У большинства пациентов с БГ 1 типа выявляется анемия, тромбоцитопения, реже лейкопения как проявления гиперспленизма и инфильтрации костного мозга клетками Гоше. При болезни Гоше 2 и 3 типов гематологические проявления встречаются реже.

 Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями БГ проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (определение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в крови, определение уровня общего билирубина в крови, активноcти щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, исследование уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в крови, исследование уровня триглицеридов в крови, исследование уровня ионизированного и общего кальция в крови, Исследование уровня неорганического фосфора в крови с целью дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушения обмена веществ при постановке диагноза и далее по необходимости. По показаниям — определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови, исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови, исследование уровня 25ОН витамина Д с целью своевременного выявления и коррекции дефицита.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5) Комментарии: В анализе крови биохимическом общетерапевтическом отмечают: снижение концентрации липопротеидов, железа, витамина В12, фолиевой кислоты, ионизированного кальция; повышение содержания иммуноглобулинов.

Активность «печеночных» ферментов (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и щелочной фосфатазы) может быть незначительно или умеренно повышена с превалированием значения аспартатаминотрасферазы (АСТ) над аланинаминотрасферазой (АЛТ) у пациентов с БГ. Наличие синдрома цитолиза не коррелирует со степенью гепатомегалии или тяжестью поражения печени.

 Рекомендовано всем пациентам с БГ исследование уровня железа сыворотки крови, исследование железосвязывающей способности сыворотки (общей или ненасыщенной железосвязывающей способности сыворотки), исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня трансферрина сыворотки крови, исследование насыщения трансферрина железом для оценки состояния метаболизма железа в организме.

Комментарии: Гиперферритинемия на фоне нормального значения общей железосвязывающей способности сыворотки крови (ОЖСС) очень часто встречается у пациентов с БГ (до 87% нелеченых субъектов). Содержание ферритина в сыворотке крови коррелирует с тяжестью БГ и наличием спленэктомии и значительно снижается на фоне терапии.При этом ферритин может повышаться и при наличии острого/хронического воспаления вследствие сопутствующей патологии. Для правильной оценки метаболизма железа необходимо исследование не только ферритина, но и трансферрина, железосвязывающей способности сыворотки (общей или ненасыщенной железосвязывающей способости сыворотки), насыщения трансферрина железом, железа сыворотки крови. При определении неполной панели показателей, особенно в случае воспалительной гиперферритинемии, характерной для болезни Гоше, легко пропустить сопутствующий железодефицит железа или перегрузку железом.

 Рекомендовано пациентам с клиническими проявлениями БГ исследование уровня паратиреоидного гормона и остеокальцина в крови для исключения других причин заболевания костей и для оценки остеопении/остеопороза.

 Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями БГ проведение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза): определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и международного нормализованного отношения (MHO) для оценки функционального состояния печени и свертывающей системы крови при постановке диагноза БГ и далее при наличии показаний.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5) Комментарии: В коагулограмме регистрируют удлинение АЧТВ и ПВ.

 Рекомендовано всем пациентам с клиническими проявлениями БГ проведение тестирования на вирусные гепатиты (Определение суммарных антител классов МиG (antiHCV IgG и anti-HCV IgM) к вирусу гепатита С (Hepatitis С virus) в крови, Определение антигена (HВsAg) вируса гепатита В (Hepatitis В virus) в крови). Определение антител классов М, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, определение антител классов М, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови рекомендовано пациентам, у которых в анамнезе были переливания компонентов донорской крови с целью своевременной диагностики.

 Не рекомендуется в качестве первой линии диагностики детям с клиническими проявлениями БГ морфологическое исследование костного мозга в связи инвазивностью процедуры для ребенка и высоким риском ложноотрицательных результатов.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5). Комментарии: Морфологическое исследование костного мозга способствует выявлению характерных диагностических элементов — клеток Гоше и одновременно исключению диагноза гемобластоза или лимфопролиферативного заболевания как причины цитопении и гепатоспленомегалии. Однако процедура забора клеток костного мозга является болезненной для пациента, а результат цитологического исследования не всегда может быть однозначным: довольно высок риск ложноотрицательных результатов при неопытности врача-патологоанатома, описывающего препарат и при редком распределении клеток Гоше в миелограмме. Ложноположительные результаты связаны с выявлением псевдо-клеток Гоше (альтернативно активированных макрофагов), определяемых при ряде других заболеваний: миелодиспластический синдром, хронический миелоидный лейкоз, легочный туберкулез, микобактериозы, врожденная дизэритропоэтическая анемия. При этом ложноотрицательные результаты не позволяют полностью исключить БГ, поскольку клетки Гоше чувствительны к механическим повреждениям и легко разрушаются при приготовлении и окраске мазков. Кроме того, клетки-маркеры могут располагаться на периферии мазка костного мозга и не всегда попадают в поле зрения морфолога.

Может проводиться с целью исключения лимфопролиферативных заболеваний и других заболеваний системы крови, протекающих с цитопенией и спленомегалией.

 Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями БГ определение активности β-D-глюкозидазы крови (Комплекс исследований для диагностики болезни Гоше) с целью верификации диагноза.

Комментарии: Биохимическим критерием точного диагноза является снижение активности фермента β-D-глюкозидазы в клетках крови. В настоящее время определением активности фермента чаще проводится в пятнах высушенной крови с использованием метода тандемной масс-спектрометрии (ТМС). Преимуществами данной методики являются минимальные требования к забору крови на исследование, доставке и хранению биообразцов.

 Рекомендуется всем пациентам со сниженной активностью фермента β-D-глюкозидазы в крови проведение молекулярно-генетического исследования — выявление мутаций гена GBА (Комплекс исследований для диагностики болезни Гоше) с целью подтверждения диагноза и уточнения типа заболевания.

Комментарии: молекулярно-генетическая диагностика БГ позволяет обнаружить патогенный варианты гена GBA в подавляющем большинстве случаев. На первом этапе происходит поиск наиболее распространенных мутаций что позволят выявить до 80% значимых вариантов гена (особенно в популяциях с преобладанием определенных мутаций). На втором этапе проводят поиск редких и новых мутаций . В ряде случаев на основании генотипа возможно прогнозирование тяжести течения БГ.

 Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями БГ определение концентрации глюкозилсфингозина (Lyso-Gb1) в крови (Комплекс исследований для диагностики болезни Гоше) на этапе диагностики, для мониторинга терапии и прогрессирования заболевания - 1 раз в год.

Комментарии : Биомаркер (~~ Lyso-Gb1 ~~)_ является производным глюкоцереброзида и обладает высокой специфичностью и чувствительностью и его определение важно как для диагностики, так и для контроля лечения БГ. Определение концентрации этого биомаркера целесообразно проводить одновременно с измерением активности фермента, чтобы не пропустить крайне редкие формы БГ с дефицитом сапозина, а также случаи БГ с высокой остаточной активностью фермента.

Инструментальные диагностические исследования

 Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями БГ проведение ультразвукового исследования (УЗИ) (Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное)) и по показаниям МРТ печени и селезенки (Магнитно-резонансная томография органов брюшной полости) с целью определения исходного размера/объема органов и выявления их очаговых поражений при постановке диагноза и далее, в среднем, 1 раз в 6 месяцев при начале терапии, далее — в среднем 1 раз в год.

Комментарии: Проведение УЗИ и МРТ печени и селезенки (ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное)) и магнитно-резонансная томография органов брюшной полости) необходимо для оценки течения заболевания и последующего контроля эффективности заместительной ферментной терапии.По данным литературы у 20% пациентов в структуре органов выявляются крупные гипоэхогенные участки неправильной формы, однородной структуры, с нечетким размытым контуром и без четкой локализации - так называемые «узлы Гоше» или гошеромы, представляющие собой очаги избыточного накопления клеток Гоше.

Наркоз — по показаниям.

 Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями БГ проведение рентгенографии трубчатых костей скелета (рентгенография пораженной части костного скелета) для выявления и оценки тяжести поражения костно-суставной системы при постановке диагноза и далее по показаниям.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: применяется для обнаружения деформаций скелета, переломов и определения толщины коркового слоя костей. Изменения костной ткани при рентгенографии трубчатых костей могут быть представлены истончением надкостницы, эндостальной зубчатостью и пониженной трабекулярностью; диффузным остеопорозом, характерной колбообразной деформацией дистальных отделов бедренных и проксимальных отделов большеберцовых костей (колбы Эрленмейера), повышением рентгенопрозрачности костной ткани; наличием кистовидных просветлений, очагами остеолизиса, остеосклероза и остеонекроза, патологическими переломами.

 Рекомендуется рассмотреть пациентам с клиническими проявлениями БГ проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) бедренных костей (Магнитно-резонансная томография костной ткани (одна область) и тазобедренных суставов (Магнитно-резонансная томография суставов (один сустав)) с целью оценки степени инфильтрации костного мозга, диагностики костных кризов (при наличии характерной клинической картины) и выявления очагов асептического некроза кости при постановке диагноза и далее по показаниям.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: наркоз – по показаниям.

 Рекомендуется рассмотреть пациентам с клиническими проявлениями БГ с признаками поражения крупных суставов и осевого скелета проведение КТ (Компьютерная томография кости, Компьютерная томография сустава) с целью оценки тяжести поражения. Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 4)

 Рекомендуется пациентам с клиническими проявлениями БГ проведение рентгеноденситометрии с целью выявления сниженной минеральной плотности костной ткани при постановке диагноза БГ и далее проведение исследования не реже, чем 1 раз в год.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: Количественным методом лучевой диагностики у детей с БГ является рентгенденситометрия поясничного отдела позвоночника, которая представляет собой «золотой стандарт» для выявления сниженной минеральной плотности костной ткани (МПКТ). Метод основывается на определении проекционной МПКТ, устанавливает изменения на ранних стадиях БГ и позволяет проводить мониторинг эффективности терапии. Степень снижения МПКТ у детей определяется с помощью Z-критерия (Z-score) – количества стандартных отклонений (SD), на которое результат измерения отличается от средней величины для данного возраста и пола. Неинвазивность, широкая доступность, низкая лучевая нагрузка, быстрое получение результатов и высокая точность количественного анализа позволяют использовать рентгенденситометрию у детей. Анализ результатов проводится с учетом костного возраста ребенка, определяемого предварительно по рентгенограммам костей кистей.

 Рекомендуется пациентам с клиническими признаками БГ (по показаниям) проведение допплер-эхокардиографии (эхокардиография), электрокардиографии (регистрация электрокардиограммы) для диагностики и контроля лѐгочной гипертензии; рентгенографии легких (Рентгенография легких цифровая) или компьютерной томографии органов грудной полости для диагностики и контроля состояния лѐгких; исследование функции внешнего дыхания (исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков) для оценки легочной функции.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5) Комментарии: при наличии поражения лѐгких исследования проводятся в динамике, частота определяется индивидуально .

Исследование функции внешнего дыхания (Исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков) проводится детям с 5 лет.

 Рекомендуется пациентам с клиническими признаками БГ проведение эзофагогастродуоденоскопии при наличии соответствующих жалоб с целью выявления поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)

 Рекомендуется пациентам с подозрением на нейронопатический тип БГ проведение электроэнцефалографии с видеомониторингом с целью диагностики эпилептической активности.

 Рекомендована всем пациентам с клиническими признаками БГ консультация врачаофтальмолога с проведением офтальмоскопии с целью диагностики поражения глаз, электроокулографии (по возможности) — пациентам с клиническими признаками нейронопатических форм БГ.

Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств — 3) Комментарии: глазные симптомы могут встречаться при различных типах БГ: при БГ 2 и 3 наблюдаются окуломоторная апраксия (ОМА) и/или косоглазие (страбизм), особое внимание следует уделить пациентам с подозрением или установленным диагнозом БГ3с типа в связи с вероятностью развития помутнения роговицы.

 Рекомендовано пациентам с клиническими признаками БГ при наличии неврологической симптоматики проведение МРТ или (менее предпочтительно) КТ головного мозга с целью визуализации поражений головного мозга. Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: у пациентов с нейронопатическими типами БГ описаны случаи корковоподкорковой атрофии головного мозга. Также данные методы позволяют проводить дифференциально-диагностический поиск среди заболеваний со сходными клиническими проявлениями. Наркоз — по показаниям.

 Рекомендовано пациентам с клиническими признаками или диагностированной БГ 3С типа проведение эхокардиографии, с целью диагностики и контроля кальцификации клапанов сердца.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5) Комментарии : также может проводиться УЗИ коронарных артерий, аорты (Дуплексное сканирование аорты, Дуплексное сканирование коронарных сосудов) с целью диагностики и мониторирования кальцификации сердца и сосудов.

 Рекомендовано исследование слуха пациентам с клиническими признаками БГ нейронопатического типа (Измерение периферического слуха (Исследование вызванной отоакустической эмиссии/Регистрация вызванных акустических ответов мозга на постоянные модулированные тоны (ASSR тест) у маленьких детей, тональная аудиометрия у детей старшего возраста) с целью оценки слуховой функции, в т.ч. в динамике.

Иные диагностические исследования

 Рекомендуется при постановке диагноза пациентам с клиническими признаками БГ применять мультидисциплинарный подход в виду того, что заболевание характеризуются поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 5) Комментарии: показаны первичные и повторные консультации врача-педиатра/врача общей практики (семейного врача), врача-гематолога/врача детского онколога-гематолога, врачагастроэнтеролога, врача-генетика, врача-невролога, врача-офтальмолога, врачатравматолога-ортопеда, врача-детского кардиолога, врача-пульмонолога, врача-сурдологаоториноларинголога, врача-психиатра, медицинского психолога, а также врачей других специальностей пациентам с БГ в зависимости от клинической ситуации.

 Не рекомендовано при подозрении на БГ проведение пункции костного мозга и другие инвазивные диагностические мероприятия (биопсия печени, селезенки) в связи с отсутствием обоснованной необходимости.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5) Комментарии: при современном уровне лабораторной диагностики нет необходимости поиска гошером. Исследования могут проводиться только в случае дифференциальной диагностики/поиска иной патологии

Дифференциальная диагностика

Диагноз болезнь Гоше устанавливается на основании совокупности клинических данных, результатов лабораторного исследования, включающего биохимический и молекулярно-генетический анализ.

Учитывая выраженную фенотипическую гетерогенность, широкую вариабельность возраста дебюта БГ, неспецифичность ранних клинических проявлений, необходимо проводить дифференциальную диагностику с большим количеством гематологических, печеночных, костных, неврологических заболеваний и другими наследственными метаболическими болезнями.

Диагноз БГ следует заподозрить у пациента с необъяснимой сплено- и гепатомегалией, цитопенией и симптомами поражения костей.

Для БГ 1 типа в зависимости от вида манифестации – разнообразные экзогенные и наследственные заболевания, сопровождающиеся висцеромегалией, острыми болями в костях, кровоточивостью ири отсутствии неврологической симптоматики.

Цитопенический и геморрагический синдромы чаще всего необходимо дифференцировать с лимфопролиферативными и миелопролиферативными заболеваниями, миелодиспластическим синдромом, анемиями другой этиологии, иммунной тромбоцитопений, тромбоцитопатиями и коагулопатиями (гемофилия).

Дифференциальную диагностику гепатолиенального синдрома проводят с другими заболеваниями, характеризующимися увеличением печени и селезенки, прежде всего со сфинголипидозами (болезнь Ниманна-Пика тип А/В), заболеваниями печени с развитием цирроза и портальной гипертензии (внутриутробные инфекции, вирусные гепатиты, аутоиммунный гепатит, болезнь Вильсона, гликогеновая болезнь, недостаточность альфа-1антитрипсина, тирозинемия, дефицит лизосомной кислой липазы, гемохроматоз, гистиоцитоз).

Дифференциальную диагностику асептических некрозов головки бедренной кости проводят с болезнью Пертеса; костных кризов с остеомиелитом; хронических оссалгий и артралгий с болями роста, ревматологической патологией (артриты), гемобластозами, синдромом Банти и костным туберкулезом.

При диагностике гепатоспленомегалии с неврологической симптоматикой (2 и 3 типы БГ) необходимо исключить все инфантильные формы сфинголипидозов (болезнь НиманнаПика тип С), GM1-ганглиозидоз, галактосиалидоз, болезнь Вольмана, болезнь Фарбера (атипичные формы), а также врожденную окуломоторную апраксию.

Также рекомендовано дифференцировать с GM2-ганглиозидозом, Основными клиническими проявлениями болезни являются регресс моторных и психоречевых навыков, ухудшение когнитивных процессов, прогрессирующая макроцефалия, диффузная мышечная гипотония (возможен паралич), судорожный синдром. Практически у всех пациентов с данным заболеванием при офтальмоскопии выявляется симптом «вишневой косточки» на глазном дне.

- 2.5.2. Медико генетическое консультирование и комплексное исследование для пренатальной диагностики нарушений развития ребенка (пренатальная диагностика)

 Рекомендуется семьям с детьми с БГ консультация врача-генетика с проведением медико-генетического консультирования (и проведения необходимого обследования по его рекомендации) с целью разъяснения генетического риска.

Комментарии: как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях, при БГ для каждой беременности риск рождения ребенка с БГ составляет 25%. В семьях, где есть ребенок с БГ, существует возможность проведения комплексного исследования для пренатальной диагностики нарушений развития ребенка (пренатальной диагностики) и преимплантационного генетического тестирования (преимплантационной диагностики). Комплексное исследование для пренатальной диагностики нарушений развития ребенка (внутриутробно) проводится молекулярно-генетическими методами, путем исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона на 9-11-й неделе.

Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Консервативное лечение

 Рекомендуется пожизненная ферментная заместительная терапия (ФЗТ) пациентам с подтвержденным диагнозом БГ 1 типа без поражения нервной системы [1,2,3,5.6] и пациентам с хроническим поражением нервной системы (БГ 3 тип), у которых имеются клинически значимые неневрологические (гематологические, висцеральные, костные) проявления заболевания.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 2) Комментарии: ФЗТ обеспечивает устойчивое улучшение состояния пациентов: нормализует концентрацию гемоглобина, количество тромбоцитов; размер печени и селезенки (у неспленэктомированных больных); купирует костные боли, предотвращает развитие остеонекрозов и костных кризов; приводит к нормализации роста и значительно повышает качество жизни детей с болезнью Гоше.

В связи с гетерогенностью заболевания доза препарата должна подбираться индивидуально, зависит от тяжести проявлений и может повышаться или снижаться в зависимости от успешности достижения терапевтических целей на основании оценки клинических и лабораторно-инструментальных проявлений. Преимуществом ФЗТ является высокой профиль безопасности и эффективности для купирования основных проявлений БГ, а недостатки обусловлены частыми инфузиями, снижающими качество жизни пациентов и отсутствием влияния на неврологическую симптоматику (даже при высоких дозах) в связи с невозможностью проникновения препарата через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и отсутствием маннозных рецепторов на мембранах нейронов.

В Российской Федерации зарегистрировано 3 лекарственных средства для проведения

ФЗТ:

o имиглюцераза[] ;

o велаглюцераза альфа[] ;

o талиглюцераза альфа[] .

Имиглюцераза[] — модифицированная форма кислой β-глюкозидазы человека, показана для лечения детей и взрослых с подтвержденным диагнозом болезни БГ. Разрешена с рождения. У детей с БГ начальная доза имиглюцеразы составляет:

• при 1 типе БГ без поражения трубчатых костей скелета — 15–30 ЕД/кг на 1 введение 1 раз в 2 недели при 1 типе БГ с поражением трубчатых костей скелета (костные кризы, патологические переломы, очаги литической деструкции, асептический некроз головок бедренных костей) — 60 ЕД/кг на 1 введение 1 раз в 2 недели;

o при 3 типе БГ — 60 ЕД/кг на 1 введение 1 раз в 2 недели.

Велаглюцераза альфа[] — показана для длительного лечения детей с болезнью Гоше 1 типа, с рождения. Рекомендуемая доза составляет 30-60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели.

Дозу можно корректировать индивидуально, на основании достижения ожидаемого эффекта и его сохранения, однако применение доз выше 60 ЕД/кг не изучено .

Может оказывать воздействие на висцеральные проявления у пациентов с заболеванием 3 типа, но не влияет на неврологический исход. Дозы велаглюцеразы альфа при БГ 3 типа: 60 ЕД/кг в 1 введение.

Талиглюцераза альфа[] — показана для лечения детей и взрослых с подтвержденным диагнозом болезни БГ 1 типа. Для лечения детей в возрасте от 2 до 18 лет с висцеральными или гематологическими проявлениями БГ. Рекомендуемая доза составляет 30–60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели, в зависимости от клинической оценки, проведенной лечащим врачом.

 Не рекомендуется ферментная заместительная терапия при БГ 2 типа в связи с отсутствием эффекта.

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств — 5)

 Рекомендуется пациентам с БГ для профилактики и при развитии проявлений остеопении/остеопороза в комплексной терапии применять согласно общепринятым рекомендациям препараты групп: «витамин D и его аналоги», «препараты кальция» для замедления и прекращения потери костной массы, повышения ее прочности, предотвращения переломов костей.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5) Комментарии: Помимо ФЗТ, на фоне которой показано улучшение состояния костной ткани у пациентов с БГ, у детей с данным заболеванием применяется симптоматическая терапия, включающая назначение диеты, обогащенной кальцием, и препаратов кальция совместно с препаратом группы витамина D и его аналогов. Применяются препараты в соответствии с рекомендациями по остеопорозу/остеопении.

В качестве симптоматической терапии скелетных осложнений БГ 1 типа применяют при болях местные и пероральные формы НПВП и, в ряде случаев, противомикробные препараты системного действия — при вторичном инфицировании. При уровне тромбоцитов менее 50 х 10 /л НПВП не следует назначать в связи с риском геморрагических осложнений.

 Не рекомендуется пациентам с доказанным диагнозом БГ назначение кортикостероидов системного действия с целью купирования цитопенического синдрома в виду отсутствия эффективности и негативного воздействия на костную ткань.

 Не рекомендуется назначение препаратов железа пациентам с развернутой картиной БГ, так как анемия в этих случаях носит характер «анемии воспаления».

Хирургическое лечение

 Рекомендуется пациентам с БГ в редких случаях при необратимых костных поражениях (остеоартрозы) проведение оперативного лечения — эндопротезирование суставов для купирования хронической боли, восстановления функции и значительного улучшения качества жизни пациентов. Проводится после стабилизации состояния пациента на фоне ФЗТ.

 Не рекомендуется проведение спленэктомии пациентам с БГ, т.к. после удаления селезенки клетки Гоше в основном накапливаются в печени, костях, легких.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5) Комментарии: Нарушение структуры и функции этих органов вследствие «использования не по назначению» приводит к необратимым последствиям: развитию цирроза печени, деформации костей и суставов, фиброзу легких и тяжелой легочно-сердечной недостаточности. Среди пациентов, перенесших спленэктомию, отмечена также ассоциация между повышенным содержанием тромбоцитов в крови и остеонекрозом, что может быть связано с развитием внутрикостного тромбоза

 Рекомендуется пациентам с БГ во время проявления костного криза проводить дифференциальный диагноз с остеомиелитом во избежание излишнего хирургического вмешательства.

Комментарии При хирургических вмешательствах существует повышенный риск кровотечения и инфицирования Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)

Как пациенты получают лечение в Российской Федерации?

Болезнь Гоше относится к числу редких наследственных болезней обмена веществ и входит в программы высокозатратных нозологий (ВЗН), лечение которых проводится за счѐт средств федерального бюджета. С 2023 года лекарственное обеспечение детей с БГ проводится за счет фонда «Круг добра».

Не забывайте — от семьи также зависит успех лечения. Нужно соблюдать рекомендации, не допускать больших перерывов в терапии, уделять внимание реабилитации и плановым обследованиям. Все члены семьи должны знать, что пациент нуждается в проведении ферментной заместительной терапии. Крайне важно чѐтко выполнять все назначения по приѐму лекарственных препаратов, назначенных врачом.

Прогноз зависит от формы заболевания и терапии. При своевременном начале лечения при болезни Гоше 1 типа прогноз, как правило, благоприятный, пациенты могут вести обычный образ жизни.

Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

 Рекомендовано пациентам с БГ рассмотреть проведение консультаций медицинского психолога с целью оценки психологического состояния, и, при необходимости, его коррекции.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: наличие боли, висцеральных особенностей, задержка роста и пубертата, ощущение слабости может негативно отразиться на самооценке пациента, что может потребовать психологической помощи.

 Рекомендовано пациентам с нейронопатическими типами БГ проведение оценки интеллектуального развития с целью формирования рекомендаций по оптимальной коммуникации.

 Рекомендовано пациентам с БГ наблюдение врача физической и реабилитационной медицины, врача-физиотерапевта, врача по лечебной физкультуре, проведение мероприятий, направленных на улучшение или сохранение физической активности и предупреждение увеличения массы тела с целью улучшения качества жизни, сохранения возможностей выполнения повседневных функций.

o Физические упражнения средней степени нагрузки >3 раз в неделю, здоровое питание;

o Перед принятием решения о занятиях спортом – необходима консультация лечащего врача для оценки возможностей пациента на основании его состояния;

o Пациентам со спленомегалией следует избегать контактных видов спорта вследствие риска кровоточивости, всем пациентам – вследствие возможного риска переломов;

o Плавание – один из наиболее желательных видов физической активности для большинства пациентов с БГ вследствие уменьшения влияния силы тяжести. Во время плавания укрепляется мускулатура и минимизируется нагрузка на суставы;

o Пациентам после эндопротезирования не следует выполнять прыжки, кататься на горных лыжах и др. травмоопасные виды активностей.

Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Профилактика

 Рекомендуется семьям, имеющим ребенка с БГ, консультация врача-генетика, с целью определения генетических рисков для семьи и прогноза потомства.

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендаций — С) Комментарии : как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях при БГ для каждой беременности риск рождения ребенка с БГ составляет 25%. В семьях, где есть ребенок с БГ, существует возможность проведения комплексного исследования для пренатальной диагностики нарушений развития ребенка (пренатальной диагностики) и преимплантационного генетического тестирования (преимплантационной диагностики). Комплексное исследование для пренатальной диагностики нарушений развития ребенка (пренатальная диагностика) БГ возможна методами ДНК-диагностики. Однако, с учетом курабельности данного заболевания, необходимо обсудить с семьей все риски и прогнозы при раннем начале терапии.

5.1.1 Вакцинация

Пациенты с БГ являются группой риска по развитию инфекционных заболеваний.

Данных о противопоказаниях для плановой вакцинации по национальному календарю прививок у пациентов с БГ без спленэктомии нет.

 Рекомендовано пациентам с БГ нарушением функции селезенки/после спленэктомии проводить вакцинацию в соответствии с возрастом согласно национальному календарю прививок и календарю профилактических прививок по эпидемическим показаниям.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5) Комментарии: Также проводится вакцинация против Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae типа b и Neisseria meningitidis.

Вакцинировать детей следует на фоне стабильного соматического состояния и проводимой терапии.

Также, поскольку грипп связан с повышенным риском пневмококковой пневмонии, следует ежегодно вакцинировать против вируса сезонного гриппа всех пациентов с нарушением функции селезенки.

Для пациентов перед спленэктомией вакцинация (в том числе против Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae типа b и Neisseria meningitidis) должна быть завершена за ≥14 дней до процедуры, если это возможно, в идеале — за 10–12 недель. Если вакцины не могут быть введены в этот период времени, их следует вводить через 14 дней после спленэктомии.

В дополнение к вакцинации профилактическое использование противомикробных препаратов системного действия дополнительно снижает риск тяжелых инфекций у пациентов с нарушением функции селезенки. В таблице 1 указана информация о вакцинации детей с нарушением функции селезенки и детей, перенесших спленэктомию.

Ведение пациентов следует осуществлять в соответствии с рекомендациями по минимально необходимому мониторингу состояния больных при БГ I типа, разработанными Объединенной международной группой по изучению болезни Гоше (International Collaborative Gaucher Group).

Пациентов с БГ до достижения возраста 18 лет наблюдает: врач-педиатр, врач-детский онколог-гематолог, врач-гастроэнтеролог, при необходимости - врач-травматолог-ортопед, врач-невролог врач-офтальмолог, медицинский психолог, врач-сурдолог-оториноларинголог, врач физической и реабилитационной медицины, врач-физиотерапевт, врач по лечебной физкультуре, врач общей практики (семейный врач) и другие при клинической необходимости, в среднем, ежегодно и при необходимости изменения дозового режима или смены препарата ФЗТ – направление в клинику, специализирующуюся по лечению БГ.

 Рекомендуется всем пациентам с БГ проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в крови, дифференциальный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула), определение среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (MCH — mean corpuscular hemoglobin), определение размеров эритроцитов (MCV — mean corpuscular volume), исследование скорости оседания эритроцитов) для оценки основных параметров кроветворения (c целью своевременного выявления анемии, тромбоцитопении, лейкопении), наличия воспалительных процессов и контроля терапевтического эффекта.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5) Комментарии: Частота проведения исследования не реже, чем 1 раз в 3-6 месяцев или чаще по показаниям (неэффективность терапии, при изменении дозового режима ФЗТ и/или смене препарата).

 Рекомендуется всем пациентам с БГ проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (определение активности аланинаминотрансферазы аспартатаминотрансферазы в крови, определение уровня общего билирубина в крови, активноcти щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, исследование уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в крови, исследование уровня триглицеридов в крови, исследование уровня ионизированного и общего кальция в крови, фосфора. По показаниям — определение уровня витамина В12

(цианокобаламин) в крови, исследование содержания фолиевой кислоты в сыворотке крови, исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5) Комментарии: Частота проведения исследований определяется индивидуально.

 Рекомендовано всем пациентам с БГ исследование уровня железа сыворотки крови, исследование железосвязывающей способности сыворотки (общей или ненасыщенной железосвязывающей способности сыворотки), исследование уровня ферритина в крови для оценки состояния метаболизма железа в организме.

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств —3) Комментарии: Частота проведения исследований определяется индивидуально.

 Рекомендовано пациентам с БГ исследование уровня паратиреоидного гормона и остеокальцина в крови для исключения других причин заболевания костей и для оценки остеопении/остеопороза.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5) Комментарии: Частота проведения исследования определяется индивидуально.

 Рекомендуется всем пациентам с БГ проведение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза): определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и международного нормализованного отношения (MHO) для оценки функционального состояния печени и свертывающей системы крови по показаниям. Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5) Комментарии: Частота проведения исследования определяется индивидуально.

 Рекомендуется всем пациентам с БГ проведение ультразвукового исследования (УЗИ) (Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) и/или проведение МРТ печени и селезенки (Магнитно-резонансная томография органов брюшной полости) и/или) с целью определения размера/объема органов и выявления их очаговых поражений.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: Выбор метода проводится индивидуально. Частота исследования в среднем 1 раз в 6–12 месяцев, а также при изменении дозировки препарата или при значительных клинических осложнениях (Приложение А3.1). Наркоз — по показаниям.

 Рекомендуется пациентам с БГ рассмотреть при возможности проведение эластометрии печени и селезенки с целью оценки плотности печени в динамике по показаниям.

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств — 4) Комментарии: частота определяется индивидуально.

 Рекомендуется пациентам с БГ проведение рентгенографии трубчатых костей скелета (рентгенография пораженной части костного скелета) для выявления и оценки тяжести поражения костно-суставной системы по показаниям.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 4) Комментарии: частота определяется индивидуально

 Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) бедренных костей (Магнитно-резонансная томография костной ткани (одна область) и тазобедренных суставов (Магнитно-резонансная томография суставов (один сустав)) с целью оценки степени инфильтрации костного мозга и выявления очагов асептического некроза кости по показаниям.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5) Комментарии: Частота определяется индивидуально. Наркоз – по показаниям.

 Рекомендуется всем пациентам с БГ проведение рентгеноденситометрии с целью выявления сниженной минеральной плотности костной ткани.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 4) Комментарии: Кратность в среднем, 1 раз в год до стабилизации состояния, далее – по показаниям , обычно при изменении дозы препарата или на фоне перевода на другой препарат для ФЗТ.

 Рекомендуется всем пациентам с БГ определение содержания глюкозилсфингозина (Lyso-Gb1) в крови (Комплекс исследований для диагностики болезни Гоше).

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств — 2) Комментарии : Исследование проводится до начала лечения и для мониторинга терапии и прогрессирования заболевания 1 раз в год, а также при изменении дозового режима или смене препарата ФЗТ.

• Рекомендовано пациентам с БГ 1 типа исследование функции внешнего дыхания (Исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков); Рентгенографии легких

(Рентгенографии легких цифровой) и/или Компьютерной томографии органов грудной полости проведение допплер-эхокардиографии (эхокардиография), электрокардиографии (регистрация электрокардиограммы) с целью своевременной диагностики и, при необходимости, контроля, интерстициального поражения легких.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5) Комментарии: частота определяется индивидуально.

 Рекомендована консультация врача-офтальмолога с проведением офтальмоскопии всем пациентам с клиническими признаками БГ с целью диагностики поражения глаз, электроокулографии (по возможности).

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5) Комментарии: Частота определяется индивидуально.

 Рекомендовано рассмотреть проведение МРТ или (менее предпочитительно – КТ) головного мозга пациентам с клиническими признаками нейропатических типов БГ при наличии показаний с целью визуализации поражений головного мозга.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5) Комментарии: Частота проведения исследования определяется индивидуально. Наркоз – по показаниям.

 Рекомендовано пациентам с БГ с риском кальцификации сердечных клапанов (с клиническими признаками или диагностированной БГ 3с типа) проведение эхокардиографии, с целью диагностики и контроля кальцификации клапанов сердца.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5) Комментарии : также может проводиться УЗИ коронарных артерий, аорты (Дуплексное сканирование аорты, Дуплексное сканирование коронарных сосудов) с целью диагностики и мониторирования кальцификации сердца и сосудов. Частота проведения исследования определяется индивидуально

 Рекомендовано исследование слуха пациентам с клиническими признаками БГ нейронопатического типа (Измерение периферического слуха (Исследование вызванной отоакустической эмиссии/Регистрация вызванных акустических ответов мозга на постоянные модулированные тоны (ASSR тест) у маленьких детей, тональная аудиометрия у детей старшего возраста) с целью оценки слуховой функции, в т.ч. в динамике.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5) Комментарии: Частота определяется индивидуально.

 Рекомендуется проведение эзофагогастродуоденоскопии пациентам с БГ при наличии соответствующих жалоб с целью выявления поражения верхних отделов желудочнокишечного тракта.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5) Комментарии: Частота проведения исследования определяется индивидуально.

 Рекомендуется пациентам с нейронопатическими типами БГ проведение электроэнцефалографии с видеомониторингом с целью диагностики и контроля эпилептической активности.

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5) Комментарии: Кратность определяется индивидуально.

ФЗТ детям с БГ проводится регулярно при наличии показаний в случае осложненного течения болезни – в условиях круглосуточного стационара, в стабильном состоянии – в дневном или круглосуточном стационаре или амбулаторно 1 раз в 2 недели. До достижения целей ФЗТ все пациенты с БГ должны проходить контрольное обследование с целью коррекции дозы ФЗТ в круглосуточном или дневном стационаре, в среднем 2 раза в год; в дальнейшем обследование проводится 1 раз в год.

В таблице 1 отражены принципы мониторинга состояния пациентов при болезни Гоше.

Таблица 1. Принципы мониторинга при болезни Гоше

	Каждые 3-6 мес	Каждые 6-12 мес	При изменении дозы или смене препарата ФЗТ
Общий (клинический) анализ крови развернутый — гемоглобин, Исследование уровня эритроцитов в крови, Исследование уровня тромбоцитов в крови, Дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула), Определение размеров эритроцитов (MCV), Определение среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (MCH), Исследование скорости оседания эритроцитов(СОЭ)			
Анализ крови биохимический общетерапевтический — Определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, Определение активности аланинаминотрансферазы в крови,			

Исследование уровня общего билирубина в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, Исследование уровня альбумина в крови, Исследование уровня холестерина в крови, Исследование уровня липопротеинов в крови, Исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, Исследование уровня фосфолипидов в крови, Исследование уровня триглицеридов в крови, Исследование уровня ионизированного кальция в крови, Исследование уровня общего кальция в крови Исследование уровня неорганического фосфора в крови. По показаниям — Определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови, исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови, Исследование уровня 25-ОН витаминаДв крови
Показатели обмена железа (Исследование концентрации ферритина в сыворотке крови, концентрации железа в сыворотке крови, исследование железосвязывающей способности сыворотки (общая или ненасыщенная железосвязывающая способность сыворотки), исследование уровня трансферрина сыворотки крови, исследование насыщения трансферрина железом)			
Определение содержания глюкозилсфингозина(Lyso-Gb1)в крови			
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) (с определением размеров печени и селезенки)			
Магнитно-резонансная томография органов брюшной полости (с определением размеров (объема) печени и селезенки)		**(по** показаниям)	**(по** показаниям)
Рентгенография бедренной кости или Магнитно-резонансная томография костной ткани (одна область) (МРТ бедренных костей)			
Рентгеноденситометрия			

Примечание: УЗИ ― ультразвуковое исследование, МРТ ― магнитно-резонансная томография.

Организация оказания медицинской помощи

Пациентам с БГ, в зависимости от необходимости, может быть оказана медицинская помощь любого вида, условия, формы, предусмотренных законодательством Российской Федерации.

Ведением детей с БГ обычно занимается врач-педиатр, врач-детский онкологгематолог, врач-гастроэнтеролог, врач-травматолог-ортопед, врач-невролог и другие специалисты по клинической необходимости.

Чаще госпитализация осуществляется в гематологическое/педиатрическое/ гастроэнтерологическое отделение или в хирургическое/травматолого-ортопедическое отделение, также лечение может проводиться в неврологическом, пульмонологическом, и др. в зависимости от доминирующих симптомов заболевания.

Плановая вакцинация у пациентов с БГ проводится в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок. Особенности вакцинации см. п.5.1.1

Необходимые осмотры врачей-специалистов, лабораторные и инструментальные обследования и рекомендуемая частота их проведения представлена в разделе 5.2

Показания для плановой госпитализации

1. проведение диагностики и лечения, требующие продолжительного (дневное или круглосуточное пребывание) медицинского наблюдения и мониторинга клиниколабораторных показателей;

2. необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях (в том числе оформление заключения федерального консилиума/врачебной комиссии);

3. состояние, требующее активного лечения и круглосуточного медицинского наблюдения (хирургическая коррекция скелетных деформаций, подбор противосудорожной терапии и другие);

4. состояние, требующее проведения высокотехнологичных методов лечения (в том числе контроль эффективности ФЗТ)

5. отсутствие возможности обеспечения ФЗТ в амбулаторных и стационарозамещающих условиях;

6. необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях, требующих динамического наблюдения.

Показания для неотложной/экстренной госпитализации

1. острые угрожающие для жизни и развития осложнений состояния, требующие неотложного лечения, в том числе интенсивной терапии, а также круглосуточного медицинского наблюдения и проведения специальных видов обследования и лечения.

Показания к выписке пациента из стационара

1. отсутствие угрозы для жизни пациента и угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения при завершение диагностических мероприятий.

2. стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса, отсутствие необходимости в продолжительном медицинском наблюдении (дневное или круглосуточное пребывание);

3. выполнен план обследования и лечения пациента, даны рекомендации по дальнейшему наблюдению и лечению.

4. необходимость перевода пациента в другое медицинское учреждение или учреждение социального обеспечения.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Таблица 3 Организационно-технические условия оказания медицинской помощи

Вид медицинской помощи	Специализированная медицинская помощь
Условия оказания медицинской помощи	Стационарно / в дневном стационаре

Форма оказания Плановая медицинской помощи

Таблица 4 Критерии качества оказания медицинской помощи

№	Критерий	Оценка выполнения
1.	Выполнено определение активности β-D-глюкозидазы в крови (Комплекс исследований для диагностики болезни Гоше) при постановкедиагноза	Да/нет
2.	Проведено молекулярно-генетическое исследование — выявление мутаций генаGBА_(Комплекс исследований для диагностики болезни Гоше)при постановкедиагноза	Да/нет
3.	Проведено назначение пожизненной ферментной заместительной терапии (ФЗТ) пациентам с подтвержденным диагнозом БГ 1 типа без поражения нервной системы и пациентам с хроническим поражением нервной системы (БГ 3 тип), у которых имеются клинически значимые неневрологические проявления заболевания	Да/нет
4.	Проведена МРТ печени и селезенки (Магнитно-резонансная томография органов брюшной полости) и/или ультразвуковое исследование (УЗИ) (Ультразвуковое исследование органов брюшной полости(комплексное))	Да/нет
5.	Проведен общий (клинический) анализ крови развернутый (исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в крови, дифференциальный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула), определение среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (MCH — mean corpuscular hemoglobin), определение размеров эритроцитов (MCV — mean corpuscular volume), исследование скорости оседания эритроцитов)	Да/нет
6.	Проведено определение содержания глюкозилсфингозина (Lyso-Gb1) в крови (Комплекс исследований для диагностики болезни Гоше) до начала лечения и для мониторинга терапии и прогрессирования заболевания 1раз в год	Да/нет

Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Прогноз БГ при 1 зависит от выраженности клинических проявлений. Назначение патогенетической терапии на ранних стадиях заболевания определяет благоприятный прогноз и улучшает качество жизни детей с БГ 1 типа (при наличии показаний для ФЗТ), предотвращая их инвалидизацию.

При БГ 2 типа прогноз крайне неблагоприятный (летальный исход на 1-2-м году жизни).

При БГ 3 типа прогноз неблагоприятный (прогрессирующее нарушение когнитивной функции, летальный исход, в среднем, к 30 годам жизни вследствие прогрессирующего поражения легких, ЦНС).

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

• врачи-педиатры;

• врачи общей практики (семейный врач);

• врачи-гастроэнтерологи;

• врачи-генетики;

• врачи-детские онкологи-гематологи;

• врачи-детские хирурги;

• врачи-неврологи;

• медицинские психологи;

• студенты медицинских ВУЗов, интерны, ординаторы.

Таблица 1 Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

УДД	Расшифровка
1	Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа
2	Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа
3	Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования
4	Несравнительные исследования, описание клинического случая
5	Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Таблица 2 Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УДД	Расшифровка
1	Систематический обзорРКИ с применением мета-анализа
2	Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ,с применением мета-анализа
3	Нерандомизированные сравнительные исследования,в т.ч. когортные исследования
4	Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль»
5	Имеется лишь обоснование механизмадействия вмешательства(доклинические

исследования) или мнение экспертов

Таблица 3 Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

**УУР **	Расшифровка
A	Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)
B	Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)
C	Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

Порядок обновления клинических рекомендаций

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию — не реже, чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждѐнным КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие

1. Федеральный закон "О внесении изменений в Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" по вопросам оказания паллиативной медицинской помощи" от 06.03.2019 № 18-ФЗ.

2. Приказ Минздрава России № 345н, Минтруда России от 31.05.2019 № 372н «Об утверждении положения об организации оказания паллиативной медицинской помощи, включая порядок взаимодействия медицинских организаций, организаций социального обслуживания и общественных объединений, иных некоммерческих организаций, осуществляющих свою деятельность в сфере охраны здоровья».

3. Приказ Минздрава России № 348н от 31 мая 2019 года «Об утверждении перечня медицинских изделий, предназначенных для поддержания органов и систем организма человека, предоставляемых для использования на дому».

4. Приказ Минздрава России № 505н от 10 июля 2019 года «Об утверждении Порядка передачи от медицинской организации пациенту (его законному представителю) медицинских изделий, предназначенных для поддержания функций органов и систем организма человека, для использования на дому при оказании паллиативной медицинской помощи».

5. Федеральный закон от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (Собрание законодательства Российской Федерации, 2011 г. № 48, ст. 6724);

6. Международная классификация болезней, травм и состояний, влияющих на здоровье (МКБ – 10);

7. Приказ Минздрава РФ от 02.05.2023 № 205н "Об утверждении номенклатуры должностей медицинских работников и фармацевтических работников"

8. Приказ МЗ РФ от 23 июля 2010 г. № 541н. Единый квалификационный справочник должностей руководителей, специалистов и служащих, раздел Квалификационные характеристики должностей работников в сфере здравоохранения.

9. Федеральный закон от 25.12.2018 № 489 489-ФЗ «О внесении изменений в статью 40 Федерального закона "Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации" и Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" по вопросам клинических рекомендаций».

10. Приказ Минздрава России № 103н от 28.02.2019 г. «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации».

11. Приказ Минздрава России от 13.10.2017 № 804н "Об утверждении номенклатуры медицинских услуг".

12. Приказ Министерства труда и социальной защиты РФ от 27 августа 2019 г. № 585н "О классификациях и критериях, используемых при осуществлении медикосоциальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы";

13. Приказ Минздрава России (Министерство здравоохранения РФ) от 24 ноября 2021 г. №1094н «Об утверждении Порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, Порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения, форм бланков рецептов, содержащих назначение наркотических средств или психотропных веществ, Порядка их изготовления, распределения, регистрации, учета и хранения, а также Правил оформления бланков рецептов, в том числе в форме электронных документов»

14. Приказ Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации «О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям» от 9 августа 2005 г. № 494

Приложение А3.2 Минимальный клинический протокол для первоначальной оценки первичного неврологического поражения при болезни Гоше

Неврологический осмотр, желательно у врача-невролога со знанием нейропатической БГ

Осмотр движений глаз, предпочтительно у врача-офтальмолога или врача-невролога. Как минимум, у постели больного необходимо вызвать повторяющиеся горизонтальные саккады максимальной амплитуды и сравнить их со здоровым субъектом. Желательно добавить объективное измерение (например, электроокулографию, связанную с постоянным током), так как только клиническое обследование часто пропускает замедленные саккады или паралич взора

Дополнительное нейроофтальмологическое исследование, включая прямую офтальмоскопию.

Измерение периферического слуха (электроакустическая эмиссия у маленьких детей, тональная аудиометрия у пожилых пациентов).

Предпочтительно с помощью МРТ или, если МРТ недоступна, с помощью КТ. У очень больных детей следует учитывать риски анестезии и откладывать сканирование до тех пор, пока состояние ребенка не станет клинически стабильным.*

Исследование глотания у младенцев с подозрением на БГ 2 типа.

Добавьте объективное измерение движения глаз (например, электроокулографию, связанную с постоянным током), поскольку только клиническое обследование часто пропускает замедленные саккады или паралич взора.

Измерение периферического слуха (электроакустическая слуха у маленьких детей, тональная аудиометрия у детей старшего возраста).

Примечание: БГ — болезнь Гоше, МРТ — магнитно-резонансная томография, КТ — компьютерная томография, ЭЭГ — электроэнцефалография

Приложение В. Информация для пациентов

Болезнь Гоше (БГ) — наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления. Причиной болезни Гоше является снижение активности лизосомного фермента β- D-глюкозидазы (глюкоцереброзидазы), ответственного за расщепления сложных жироподобных молекул. Нарушение активности фермента приводит к накоплению в особых клетках — макрофагах нерасщепленных липидов и образованию характерных клеток накопления — клеток «Гоше».

Болезнь Гоше — очень редкое заболевание и частота его 1:40000 – 1:70000 новорожденных, но среди евреев-ашкенази (выходцев из Восточной Европы) частота БГ достигает 1:450 – 1:1000 новорожденных.

Болезнь Гоше может проявляться по-разному: симптомы могут проявляться в разном возрасте и различаться по своей тяжести. Возраст начала варьирует от 0 до 60 лет. Выделяют формы болезни Гоше с поражением нервной системы (тип 2 и 3) и без поражения нервной системы (тип 1).

Болезнь Гоше 1 типа — самая частая форма, протекает без поражения нервной системы, и основными признаками являются увеличение размеров печени и селезенки (гепатоспленомегалия), снижение уровня тромбоцитов (тромбоцитопения) и эритроцитов и гемоглобина (анемия). Постоянный и наиболее ранний признак заболевания — увеличение селезѐнки (спленомегалия). При пальпации селезѐнка увеличена, иногда размеры селезѐнки могут превышать норму в 5–80 раз. По мере прогрессирования спленомегалии в селезенке могут развиваться инфаркты (кровоизлияния) и фиброзные изменения (замещение ткани селезенки соединительной тканью), которые не всегда имеют клинические проявления, но являются опасными осложнениями заболевания. Гепатомегалия (увеличение печени) при болезни Гоше выражена в меньшей степени, чем спленомегалия и развивается, как правило, в более поздние сроки. Исключение составляют больные после спленэктомии (удаления селезѐнки), у которых в отсутствии лечения может наблюдаться значительное увеличение размеров печени. Функция печени, как правило, не страдает. При прогрессировании Болезни Гоше может развиться портальная гипертензия (застой крови в венах печени). Развивается повышенная кровоточивость (геморрагический синдром), это связано с уменьшением количества тромбоцитов (тромбоцитопенией) и нарушением их функций. Проявляется в виде подкожных кровоподтѐков (гематом), кровоточивости слизистых оболочек и длительных кровотечений после малых оперативных вмешательств. Поражение легких встречается редко (1–2% больных), преимущественно у спленэктомированных пациентов, и проявляется как интерстициальное заболевание лѐгких или поражение лѐгочных сосудов с развитием симптомов лѐгочной гипертензии. Типичным проявлением болезни Гоше типа 1 является поражение костно-суставной системы, которое протекает от бессимптомного снижения плотности костной ткани и деформации дистальных отделов бедренных костей (колбы Эрленмейера) до тяжелейшего остеопороза с множественными патологическими переломами и ишемическими некрозами, ведущими к развитию вторичных остеоартрозов и, как следствие, необратимых ортопедических дефектов. У большинства больных с болезнью Гоше наблюдаются хронические боли в костях. Характерны костные кризы, сопровождающиеся мучительными болями, гиперемией и болезненностью в области суставов, снижением двигательной активности, лихорадкой, ознобом. Именно поражение костно-суставной системы определяет тяжесть течения БГ и качество жизни пациентов.

При болезни Гоше 2 и 3 типов в патологический процесс вовлекается нервная система, поэтому их называют нейронопатическими. Клиническая картина характеризуется сходными с 1 типом поражением внутренних органов (печени и селезенки), нарушениями свертываемости крови за счѐт тромбоцитопении и патологией костей скелета, а также наблюдаются различные неврологические нарушения. Основные симптомы БГ типа 2 возникают в первые 6 месяцев жизни, отмечаются прогрессирующая задержка психомоторного развития и потеря ранее приобретѐнных навыков, повышение мышечного тонуса, нарушения глотания, судороги.

Главной особенностью клинических проявлений БГ типа 3 является то, что наряду с поражением паренхиматозных органов (гепатоспленомегалия) наблюдаются неврологические проявления, сходные с таковыми при типе 2 БГ, но менее выраженные и возникающие, как правило, в возрасте от 6 до 15 лет и позже. У пациентов могут наблюдаться снижение интеллекта, нарушение поведение, нарушение походки, речи и письма, могут присоединиться судороги.

"Золотым стандартом‖ современной диагностики болезни Гоше является определение активности фермента β-D-глюкозидазы. Активность фермента можно определять в лейкоцитах периферической крови, а также в пятнах высушенной крови. При этом степень снижения активности фермента не коррелирует с тяжестью клинических проявлений и течением заболевания. Снижение активности фермента β-D-глюкозидазы является основанием для установления диагноза.

Дополнительным биохимическим маркером, характерным для болезни Гоше, служит значительное повышение активности хитотриозидазы — гидролитического фермента, синтезируемого активированными макрофагами (клетками Гоше), в плазме крови. У пациентов с болезнью Гоше активность фермента повышается в сотни раз. На фоне терапии наблюдается снижение активности хитотриозидазы, что является одним из показателей эффективности проводимой терапии. Однако 6% общей популяции составляют носители гомозиготной мутации гена хитотриозидазы, что выражается в отсутствии активности фермента в плазме крови. Поэтому в редких случаях определение активности хитотриозидазы не может быть использовано для диагностики и мониторинга БГ.

Недавно в качестве более специфичного биомаркера стали применять соединение, которое можно определять также в пятнах высушенной крови — глюкозилсфингозин (LysoGb1).

Проведение молекулярно-генетического анализа с целью поиска мутаций гена GBA имеет важное значение для проведения комплексного исследования для пренатальной диагностики нарушений развития ребенка (пренатальной диагностики) в семье. Также в некоторых случаях выявление определенной мутации позволяет уточнить тип заболевания Гоше, его тяжесть и скорость прогрессирования.

Комплексное исследование для пренатальной диагностики нарушений развития ребенка (пренатальная диагностика) проводится на 9–11 неделях беременности. В материале, который называется ворсины хориона (то из чего в последующем формируется плацента), определяют активность фермента и проводят тестирование для выявления мутаций в гене. На основании проведенного анализа делают вывод болен внутриутробный ребенок или здоров. Современные технологии позволяют проводить и преимплантационное генетическое тестирование (преимплантационную диагностику). Оплодотворение проводится в пробирке, затем отбирают только те оплодотворенные эмбрионы на стадии нескольких бластомеров, в которых нет семейной мутации и их импланитируют в организм матери. При данной процедуре есть свои риски, которые может разъяснить врач-генетик.

Ген фермента глюкоцереброзидазы ( GBA ) расположен на хромосоме 1q21. У пациентов с болезнью Гоше присутствуют изменения в данном гене — «мутации».

БГ наследуется наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что болезнь проявляется только в том случае, если оба родителя являются носителями болезни («мутации») и, хотя сами не болеют, но каждый передает ребенку измененный ген. Большинство семей, где есть ребенок с этим заболеванием, не сталкивались раньше с подобной проблемой. Риск повторного рождения ребенка с болезнью Гоше в семье, где уже есть дети с этим заболеванием, составляет 25% в каждую беременность.

В одной семье заболевание не всегда протекает полностью одинаково и первые симптомы могут появляться в разном возрасте. У братьев и сестѐр пациента может быть болезнь Гоше, даже если у них на момент диагностики не было симптомов заболевания. В данном случае необходимо провести диагностику, чтобы как можно раньше начать терапию и избежать осложнений. Также они могут быть носителями, как их родители. Что касается других членов семьи, то им важно сообщить, что они могут быть носителями. Это значит, что и у них есть риск рождения ребенка с данным заболеванием.

Все семьи с этим заболеванием должны обязательно пройти медико-генетическое консультирование и получить полную информацию от врача-генетика о риске повторного проявления данного заболевания в семье, обсудить со специалистом все вопросы, связанные с наследованием заболевания. Лечащие врачи не всегда имеют возможность поговорить с семьей и рассказать о рисках и возможностях, которые может предоставить современная генетика. У врача-генетика можно узнать риск рождения больного ребенка в данной семье, обследовать родственников, если это необходимо, обсудить комплексное исследование для пренатальной диагностики нарушений развития ребенка (пренатальную диагностику) и преимплантационное генетическое тестирование (преимплантационную диагностику). В России медико-генетические консультации работают в каждом регионе.

Для проведения комплексного исследования для пренатальной диагностики нарушений развития ребенка (пренатальной диагностики) и преимплантационного генетического тестирования (преимплантационной диагностики) супружеской паре предварительно необходимо пройти обследование на носительство мутаций в гене GBA , вызывающих данное заболевание, обратившись в специализированные диагностические лаборатории и медицинские центры.

Лечение болезни Гоше заключается в назначении пожизненной ферментной заместительной терапии (ФЗТ). Введение недостающего фермента позволяет улучшить состояние пациентов, в некоторых случаях добиться практические полного купирования основных клинических проявлений заболевания. ФЗТ показана для пациентов с подтверждѐнным диагнозом БГ 1 типа без поражения нервной системы или с хроническим поражением нервной системы (БГ 3 типа), у которых имеются клинически значимые неневрологические проявления заболевания.

Несколько препаратов для ФЗТ с доказанной эффективностью, зарегистрированы в РФ. Основными целями лечения являются:

• уменьшение спленомегалии и повышение уровня тромбоцитов;

• прекращение костных кризов;

• регресс патологических изменений поражѐнных органов и восстановление их функций;

• улучшение показателей физического развития;

• предупреждение необратимого поражения костно-суставной системы;

• улучшение качества жизни пациентов

ФЗТ начинают в стационаре. Препарат вводится внутривенно капельно в течение 1,5–2 часов, частота введения — 1 раз в 14 дней. В связи с гетерогенностью БГ доза препарата для каждого пациента должна подбираться индивидуально. Важно как можно раньше начать ФЗТ, чтобы избежать тяжѐлых осложнений заболевания.

Также, в зависимости от состояния пациента, проводится поддерживающая симптоматическая терапия.

Необходим мультидисциплинарный подход к наблюдению и лечению пациентов с болезнью Гоше специалистами разных профилей для обеспечения комплексного подхода к терапии и своевременной еѐ коррекции при необходимости. Для пациентов с болезнью Гоше необходимы регулярные обследования, включающие ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, проведение общего клинического и биохимического анализа крови. Необходимо попросить врача дать рекомендации по частоте проведения исследований.

Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента,

Приложение Г1. Оценка тяжести пациента с БГ по шкале PGS3

Оригинальное название (если есть): A disease severity scoring system for children with type 1 Gaucher disease (Pediatric Gaucher Severity Scoring System) - PGS3

Название на русском языке: Шкала оценки тяжести пациента с БГ 1 типа PGS3

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией):

Тип (подчеркнуть):

• индекс вопросник другое (уточнить):

Назначение: оценка тяжести БГ 1 типа

Содержание (шаблон), Ключ (интерпретация):

Оценка тяжести пациента с БГ по шкале PGS3 (Kallish S. и Kaplan P. )

				Оценка тяжести заболевания	Оценка тяжести заболевания	Оценка тяжести заболевания	Оценка тяжести заболевания			Максима- льный балл
Нарушения	Признаки поражения
		0	1	2	3	4	5	6	7
Скелетные нарушения	Литические поражения, асептический некроз или патологические переломы	нет							да	7
	Периодические костные или суставные боли	нет	лѐгкие	умеренные	тяжѐлые					3
	Костный криз за последние 12 месяцев	нет			1				> 2	7
	Минеральная плотность костей(Z-оценка)	> -1		от -1 до -2		< -2				4
Гематологи- ческие	Тромбоцитопения	>120×109/л		90–119×109/л		60– 89×109/л		<60×109/л		6

нарушения	Кровотечения	Нет/лѐгкие гематомы								3
	Анемия (уровень гемоглобина)	норма		Легкая- умеренная степень Снижение Hb на 10–30 г/л от нормы		Тяжелая степень Снижени е Hb >30 г/л от нормы				4
Поражение внутренних органов	Спленомегалия	< 2 норм		2–5 норм			5–15 норм		> 15 норм	7
	Гепатомегалия	< 1,5 норм	1,5–2,5 нормы	> 2,5 норм						2
Рост	Рост(перцентиль)	> 25			5–25		< 5			5
	Ожидаемый рост по сравнению со средним ростом родителей	Соответ- ствует среднему или выше			На 1 SD ниже ожида- емого				На 2 SD ниже ожида- емого	7
	Изменение перцентиля роста	Без изменений или выше				Сниже- ние на 1 SD			Сниже- ние на 2 SD	7

Примечание: SD (standart deviation) — стандартное отклонение

Для каждой группы нарушений рассчитывается средний балл. Например, при оценке скелетных нарушений по первой группе признаков идет 0 баллов, по второй — 1, по третьей — 3, по четвертой — 2, то средний балл будет рассчитан таким образом: (0+1+3+2)/4 = 1,5. Далее идет оценка среднего балла по другим группам нарушений. После все средние баллы суммируются.

На основании общего балла оценивается тяжесть болезни Гоше:

0–6 — легкая степень

6–9 — средняя степень

> 9 — тяжелая степень.