Определение

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) и лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ) — это В-клеточные опухоли из малых В-лимфоцитов. ХЛЛ и ЛМЛ биологически представляют собой одну нозологическую форму. Отличие между ними состоит в том, что при ХЛЛ в крови наблюдается значительный лимфоцитоз (≥5000 моноклональных В-лимфоцитов), тогда как при ЛМЛ выявляется поражение лимфатических узлов, селезенки, но содержание клональных В-клеток в крови ≤5×10 /л.

Определение групп риска

Международный прогностический индекс (МПИ) для ХЛЛ разработан на основании анализа выживаемости 3 472 пациентов, включенных в 8 исследований, которые проведены в Европе и США. Индекс учитывает 5 параметров:

• 1. наличие del(17p) и/или мутаций TP53 ,
• 2. мутационный статус генов вариабельного региона иммуноглобулинов (IGHV),
• 3. уровень β2-микроглобулина,
• 4. стадию,
• 5. возраст пациентов.

Каждому из этих параметров присвоен балл, отражающий отношение рисков (ОР) прогрессии или смерти (табл. 2). МПИ для ХЛЛ позволяет распределить пациентов по 4 группам: с низким риском прогрессирования (0–1 балл), с промежуточным риском прогрессирования (2–3 балла), с высоким риском прогрессирования (4–6 баллов) и с очень высоким риском прогрессирования (7–10 баллов). Общая выживаемость (ОВ) в этих группах приведена в разделе 7.2 данных рекомендаций.

Необходимо обратить внимание, что данная шкала применима только для нелеченных пациентов и для пациентов. получавших ИХТ/ХТ до использования новых молекулярных препаратов в терапии ХЛЛ, которые нивелировали значение многих неблагоприятных прогностических факторов.

Таблица 2. Международный прогностический индекс Возможные значения шкалы 0–10

При использовании в качестве первой линии комбинации обинутузумаба** и венетоклакса** предиктивными маркерами неблагоприятного исхода является делеция 17p, мутационный статус IGHV и размеры лимфатических узлов >5 см. Наличие этих признаков склоняет выбор в пользу ингибитора тирозинкиназы брутона (BTK). Предиктивные маркеры при использовании ингибиторов BTK в первой линии менее разработаны.

Термины и определения

ECOG — оценка общего состояния пациента по шкале, разработанной Восточной объединенной онкологической группой (Eastern Cooperative Oncology Group) (см. приложение Г1).

В-симптомы — неспецифические симптомы опухолевой интоксикации, включающие лихорадку (температуру тела выше 38 С) более 2 нед. подряд без признаков воспаления, ночные профузные поты, похудание на 10% массы тела за последние 6 мес.

Лимфома из малых лимфоцитов — это В-клеточная опухоль из малых В- лимфоцитов с иммунофенотипом хронического лимфоцитарного лейкоза, характеризующаяся наличием лимфаденопатии и/или спленомегалии с содержанием В-лимфоцитов в периферической крови ≤5×10 /л без морфологических признаков поражения костного мозга.

Синдром Рихтера — появление крупноклеточной лимфомы на фоне хронического лимфоцитарного лейкоза.

Ходжкинская трансформация — появление лимфомы Ходжкина на фоне хронического лимфоцитарного лейкоза.

Хронический лимфоцитарный лейкоз — это опухоль из малых В-лимфоцитов, характеризующаяся пролиферацией и накоплением аберрантных лимфоидных клеток в костном мозге, крови, лимфоидных тканях; критерием постановки диагноза является обнаружение абсолютного В-клеточного лимфоцитоза в крови (>5×10 /л моноклональных В-лимфоцитов). Хронический лимфоцитарный лейкоз и лимфома из малых лимфоцитов представляют собой различные проявления одного и того же заболевания, что унифицирует подходы к проводимой терапии.

Трансформация — развитие диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы или лимфомы Ходжкина на фоне хронического лимфоцитарного лейкоза или лимфомы из малых лимфоцитов.

Этиология и патогенез

Молекулярный патогенез ХЛЛ — комплексный многоступенчатый процесс, который приводит к репликации клона В-лимфоцитов. Почти во всех случаях хроническому лимфолейкозу предшествует моноклональный В-клеточный лимфоцитоз (МВКЛ), который обнаруживается высокоточными методами иммунофенотипирования у 5–15% лиц старше 40 лет, риск развития МВКЛ увеличивается с возрастом. МВКЛ инициируется комплексом факторов, который включает мутации ряда генов, антигенную стимуляцию, сигналы от микроокружения, эпигенетические модификации и, наконец, цитогенетические нарушения. В результате появляется клон лимфоцитов с фенотипом клеток ХЛЛ. Учитывая многократно преобладающую частоту МВКЛ, к развитию ХЛЛ приводят дополнительные генетические нарушения в 1 из 100 случаев МВКЛ. Клетки ХЛЛ существенно влияют на микроокружение, инициируя появление особого микроокружения и даже специализированных клеток (nurse-like cells), которые определяют их клональную экспансию и дают возможность переживать генотоксические стрессы. Время и химиотерапия приводят к клональной эволюции с накоплением генетических нарушений, которые делают клетки ХЛЛ все более автономными, быстро делящимися и рефракторными к терапии.

Клетки ХЛЛ/ЛМЛ экспрессируют В-клеточные антигенные рецепторы с ограниченным репертуаром специфичности. Постоянная передача сигнала через эти рецепторы и характер этой передачи являются ключевым фактором, определяющим жизнеспособность клеток ХЛЛ и также характер развития этой опухоли. Предполагается, что сигнальный путь В-клеточного рецептора не зависит от антигенов, но осуществляется автономно, возможно при взаимодействии клеток ХЛЛ друг с другом.

Эпидемиология

ХЛЛ — самый частый вид лейкоза у взрослых. В европейских странах заболеваемость им составляет 5 случаев на 100 тыс. человек в год. Заболеваемость увеличивается с возрастом. У лиц старше 70 лет она составляет более 20 случаев на 100 тыс. человек в год. Медиана возраста на момент установления диагноза в европейских странах — 69 лет. В Российской Федерации ХЛЛ выявляется реже: в 2017 г. заболеваемость составила 2,95 случая на 100 тыс. человек, медиана возраста на момент установления диагноза — 68 лет.

Особенности кодирования по МКБ-10

С91.1 — Хронический лимфоцитарный лейкоз

Классификация

ХЛЛ может классифицироваться по стадиям (см. раздел 1.5.1 Стадирование), а также по группам риска (см. раздел 1.5.2 Определение групп риска).

Стадию ХЛЛ устанавливают на основании физикального исследования и анализа крови по критериям J.L. Binet (табл. 1). Компьютерная томография (КТ), рентгеновское и ультразвуковое исследование (УЗИ) для установления стадии не требуется. Стадия констатируется на текущий момент, указывается в диагнозе и служит ориентиром при определении показаний к терапии.

Стадирование ЛМЛ осуществляется по результатам обследования в соответствии с критериями классификации Ann Arbor (см. раздел 7.1 данных рекомендаций).

Таблица 1. Стадии хронического лимфоцитарного лейкоза по Binet

Стадия	Характеристика	Медиана выживаемости, мес. Доля пациентов в дебюте, %	Медиана выживаемости, мес. Доля пациентов в дебюте, %
A	Гемоглобин >100 г/л, тромбоциты >100×109/л, поражено <3 лимфатических областей*	>120	60
B	Гемоглобин >100 г/л, тромбоциты >100 × 109/л, поражено >3 лимфатических областей*	61	30

C	Гемоглобин < 100 г/л или уровень тромбоцитов < 100 × 109/л	32	10

Лимфатические области: шейные лимфатические узлы, подмышечные лимфатические узлы

(c 1 или 2 сторон), паховые лимфатические узлы (c 1 или 2 сторон), печень, селезенка.

Клиническая картина

Заболевание может протекать бессимптомно или проявляться лимфаденопатией, увеличением миндалин, спленомегалией, гепатомегалией и неспецифическими симптомами, обусловленными анемией (утомляемость, недомогание), тромбоцитопенией (геморрагический синдром), иммуносупрессией (присоединением инфекционных осложнений), интоксикацией (В-симптомами — температурой тела >38 С более 2 нед. подряд без признаков воспаления, ночными профузными потами, похуданием на 10% массы тела за последние 6 мес.).

Диагностика

Критерии установления диагноза/состояния

Для постановки диагноза ХЛЛ требуются общий анализ крови и иммунофенотипическое исследование с использованием многоцветной проточной цитофлуориметрии, которое предпочтительнее выполнять по крови.

Диагностические критерии ХЛЛ (ВОЗ, 2016) :

• МВКЛ> 5 000 в 1 мкл крови; фенотип СD19+, CD5+, CD23+, CD79b+dim, CD20+dim, CD22+dim, sIg dim, CD81dim, CD160dim; рестрикция легких цепей (каппа либо лямбда);

• 30% лимфоцитов в костном мозге; диагноз ХЛЛ не устанавливается при наличии цитопении или связанных с заболеванием симптомов при количестве моноклональных В-лимфоцитов <5 000/мкл.

Диагноз устанавливают при выявлении в крови >5 000 В-лимфоцитов в 1 мкл периферической крови при условии, что лимфоцитоз сохраняется более 3 мес. Клональность В-лимфоцитов должна быть подтверждена с помощью иммунофенотипирования.

ЛМЛ диагностируется при наличии лимфаденопатии, и/или спленомегалии, и/или цитопении, вызванной поражением костного мозга, при условии, что абсолютное число моноклональных В-лимфоцитов в крови не превышает 5 000 в 1 мкл. Иммуногистохимический фенотип опухолевых В-лимфоцитов соответствует ХЛЛ. Диагноз должен быть подтвержден биопсией лимфатического узла, костного мозга или пораженного органа.

Жалобы и анамнез

• Всем пациентам с подозрением на ХЛЛ, а также всем пациентам с верифицированным ХЛЛ при каждом приеме у врача-гематолога рекомендуется сбор анамнеза и жалоб при заболеваниях органов кроветворения и крови для оценки состояния пациента, а также для выявления факторов, которые могут оказать влияние на выбор лечебной тактики пациента.

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности

Физикальное обследование

• Всем пациентам с подозрением на ХЛЛ/ЛМЛ или выявленным ХЛЛ/ЛМЛ при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив/прогрессирование заболевания рекомендуется выполнение визуального терапевтического осмотра, терапевтической пальпации и терапевтической аускультации для уточнения распространенности заболевания и оценки состояния пациента, в том числе отдельных органов и систем. Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 5). Комментарий: при осмотре необходимо оценить общее состояние пациента по шкале ECOG (см. приложение Г1), а также осмотреть миндалины и полость рта; пальпация должна включать в себя пальпацию всех доступных групп периферических лимфатических узлов, печени, селезенки.

Лабораторные диагностические исследования

Лабораторные исследования для оценки общего состояния пациента

• Всем пациентам с подозрением на ХЛЛ/ЛМЛ или выявленным ХЛЛ/ЛМЛ при первичном или повторном приеме, перед проведением противоопухолевой терапии, в процессе лечения, при оценке ремиссии после завершения терапии, при контрольных обследованиях в процессе динамического наблюдения и при подозрении на рецидив заболевания либо на рефрактерное течение на любом этапе заболевания рекомендуется выполнить общий (клинический) анализ крови

развернутый с определением уровня общего гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, ретикулоцитов в крови, дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула) для верификации диагноза, уточнения активности заболевания, определения возможности проведения терапии и/или (в случае ранее проведенной терапии) — развития нежелательных явлений лечения.

Комментарии: в окрашенных препаратах периферической крови клетки ХЛЛ имеют морфологию малых лимфоцитов с узким ободком цитоплазмы, плотным ядром, глыбчатым хроматином, без отчетливого ядрышка. Реже встречается морфология активированных лимфоцитов — с более широким ободком цитоплазмы синего цвета или краевой базофилией. Среди лимфоцитов около 5% могут составлять атипичные клетки (с расщепленными, складчатыми ядрами), а также пролимфоциты — более крупные клетки с неравномерно распределенным хроматином в ядре, 1–2 нуклеолами, что не противоречит диагнозу ХЛЛ. Для ХЛЛ характерно выявление в крови разрушенных клеток — теней Гумпрехта. При выявлении более 20% пролимфоцитов в крови диагностируют пролимфоцитаррную трансформацию ХЛЛ. В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз исключен из ВОЗ классификации 2022 года.

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ при первичной диагностике или диагностике рецидива заболевания, при контрольных обследованиях в процессе динамического наблюдения, перед проведением противоопухолевой терапии, в процессе лечения, при оценке эффективности терапии, при рефрактерном течении на любом этапе заболевания для оценки общего состояния, определения необходимости проведения сопутствующей или сопроводительной терапии или редукции доз препаратов рекомендуется выполнение следующих лабораторных исследований:

• анализа крови биохимического общетерапевтического (с определением уровня активности лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня мочевой кислоты, мочевины, креатинина, общего белка, альбумина, общего билирубина, калия, натрия, хлоридов, общего кальция, бета-2-микроглобулина) в крови;

• коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза) (Определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, фибриногена, активности антитромбина III, плазминогена,

концентрации Д-димера в крови, международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время в крови);

• прямого антиглобулинового теста (прямой пробы Кумбса) для уточнения наличия предрасположенности к гемолитическим осложнениям ХЛЛ;

• общего (клинического) анализа мочи.

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ или при подозрении на ХЛЛ/ЛМЛ при наличии анемии рекомендуется с целью дифференциальной диагностики анемии выполнение следующих лабораторных исследований:

• исследования уровня железа сыворотки крови исследования уровня ферритина в крови исследования уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови определения уровня витамина B12 (цианокобаламин) в крови исследования уровня эритропоэтина крови

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности

Другие обязательные лабораторные исследования

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ перед проведением 1-й линии противоопухолевой терапии рекомендуется определение основных групп по системе AB0, определение антигена D системы Резус (резус-фактора), определение подгруппы и других групп крови меньшего значения A-1, A-2, D, Cc, E, Kell, Duffy, определение фенотипа по антигенам C, c, E, e, C[w] , K, k для возможности выполнения гемотрансфузии при наличии показаний до, во время или после терапии.

• Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 5).

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ перед проведением терапии CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторами с целью уточнения риска и в случае необходимости профилактики реактивации вирусного гепатита рекомендуется выполнение вирусологического исследования для выявления маркеров вируса гепатита B, которое должно включать определение:

• антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови;

• антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови;

• антител к ядерному антигену (HBcAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови;

• ДНК вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови методом полимеразной цепной реакции (качественное исследование).

Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности

Инструментальные диагностические исследования

• Всем пациентам на этапе диагностики, перед началом терапии ХЛЛ/ЛМЛ, при оценке ремиссии через 2 мес. после завершения терапии (если имелось поражение лимфатических узлов области средостения и/или легочной ткани), а также при подозрении на рецидив/прогрессирование заболевания рекомендуется для уточнения наличия и распространенности лимфаденопатии или оценки противоопухолевого эффекта, если исследование выполнено в динамике выполнение следующих диагностических исследований:

• КТ органов грудной полости, КТ органов брюшной полости и КТ органов малого таза

• Прицельную рентгенографию органов грудной клетки в 2 проекциях (при отсутствии КТ органов грудной полости);

• УЗИ лимфатических узлов (периферических, внутрибрюшных и забрюшинных) и, при отсутствии КТ брюшной полости, УЗИ внутренних

органов (УЗИ органов брюшной полости (комплексное) и УЗИ органов малого таза (комплексное)).

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 5).

• Пациентам с подозрением на ХЛЛ/ЛМЛ либо с установленным диагнозом ХЛЛ/ЛМЛ, у которых имеются клинические признаки синдрома Рихтера или ходжкинской трансформации (прогрессирующий рост лимфатических узлов, потеря веса, персистирующая лихорадка без признаков инфекции, высокий уровень лактатдегидрогеназы, гиперкальциемия), рекомендуется выполнить позитронную эмиссионную томографию, совмещенную с компьютерной томографией с туморотропными ФДГ (флудезоксиглюкозой [18F]) для выявления зон с вероятной трансформацией и выбора оптимального очага для проведения биопсии.

Комментарии: при значениях SUV <5 вероятность синдрома Рихтера составляет около 3% . Для синдрома Рихтера типичны значения SUV >15%. Если интенсивность накопления препарата отчетливо различается в разных зонах, необходимо выполнение биопсии наиболее активного узла или очага.

• Всем пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ при первичной диагностике или диагностике рецидива заболевания, при контрольных обследованиях в процессе динамического наблюдения, перед проведением противоопухолевой терапии, в процессе лечения, при оценке эффективности терапии, при рефрактерном течении на любом этапе заболевания для своевременного выявления сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной и пищеварительной систем и для определения необходимости их профилактики или лечения рекомендуется выполнить следующие исследования:

• регистрация электрокардиограммы (всем);

• эхокардиография (по показаниям);

• ультразвуковая допплерография сосудов (артерий и вен) нижних конечностей (по показаниям);

• рентгенография легких (по показаниям);

• компьютерная томография органов грудной полости (по показаниям);

• ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) (по показаниям);

• компьютерная томография органов брюшной полости (по показаниям);

• эзофагогастродуоденоскопия (по показаниям);

• колоноскопия (по показаниям);

• ректороманоскопия (по показаниям).

Иные диагностические исследования

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ с коморбидностью, которая может повлиять на выбор программы противоопухолевого лечения, перед началом терапии рекомендуется прием (осмотр, консультация) соответствующего врача-специалиста (врачаакушера-гинеколога, врача-кардиолога, врача-невролога, врача-оториноларинолога, врача-уролога, врача-колопроктолога, врача-эндокринолога, врача-пульмонолога, врача-фтизиатра, врача-инфекциониста и др.) первичный.

• Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 5).

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ на любом этапе диагностики, наблюдения, лечения, при подозрении на развитие инфекционного осложнения рекомендуется выполнение диагностических исследований для уточнения локализации инфекции, типа возбудителя инфекции, динамического контроля в процессе лечения. Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 5).

Таблица А1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

	исследуемого метода, или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования
4	Несравнительные исследования, описание клинического случая
5	Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Таблица А2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УДД	Расшифровка
1	Систематический обзор РКИ с применением метаанализа
2	Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа
3	Нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования
4	Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль»
5	Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов

Таблица А3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УУР	Расшифровка
A	Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)
B	Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)
C	Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

• внешняя экспертная оценка;

• внутренняя экспертная оценка.

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, насколько качественно интерпретированы доказательства и разработаны рекомендации. Также была проведена экспертная оценка изложения рекомендаций и их доступности для понимания. Рекомендации обсуждены и одобрены ведущими специалистами профильных федеральных центров РФ и практическими врачами. Проект клинических рекомендаций был рассмотрен на совещаниях рабочей группы в 2017–2018 гг. на форуме экспертов по вопросам диагностики и лечения злокачественных лимфопролиферативных заболеваний «Лимфорум», ежегодной российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы», а также в рамках IV Конгресса гематологов России.

Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания

• Всем пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ рекомендуется начало специфической терапии только при наличии показаний в соответствии с критериями IWCLL 2018 (см. приложение А3.2).

• Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: около 30% пациентов имеют медленно прогрессирующее течение ХЛЛ, причем продолжительность их жизни близка к общепопуляционной. Наличие такой группы пациентов делает обоснованной тактику выжидательного наблюдения до появления показаний к терапии. Терапия ХЛЛ должна начинаться при наличии показаний по критериям IWCLL 2018. Пациенты в стадии А с аутоиммунной гемолитической анемией или идиопатической тромбоцитопенической пурпурой должны получать лечение по поводу этих осложнений. Если аутоиммунное осложнение плохо отвечает на терапию глюкокортикоидами, возможно применение направленной на ХЛЛ иммунохимиотерапии. Бессимптомная гипогаммаглобулинемия и наличие моноклональной секреции сами по себе не являются показаниями к лечению. Выявление маркеров отрицательного прогноза, в том числе делеции 17p не является показанием к началу терапии.

Учитывая ограниченные данные по ведению беременности при ХЛЛ, решение вопроса у беременных пациенток с ХЛЛ о возможности пролонгации беременности или необходимости ее прерывания, сроках начала и схеме лечения определяется индивидуально, в зависимости от наличия или отсутствия показаний к началу специфической терапии лейкоза, с привлечением междисциплинарной команды, желательно с проведением консультации со специалистами федеральных медицинских учреждений.

Первая линия лечения ХЛЛ

Выбор терапии первой линии зависит от наличия факторов неблагоприятного прогноза (делеция 17p или мутации TP53, комплексный кариотип, вариант без мутаций IGVH), сопутствующих заболеваний и в меньшей степени от календарного возраста.

Результаты крупных клинических исследований 2000-х гг. убедительно свидетельствуют о низкой эффективности иммунохимиотерапии у пациентов с делецией 17p и мутациями TP53. Делеция 17p выявляется до начала терапии 1-й линии у 7% пациентов. Большинство пациентов с делецией 17p, выявляемой более, чем в 20% клеток одновременно имеют мутации TP53. Кроме того, 5–7% имеют только мутации TP53, без делеции. Особую группу составляют пациенты с комплексным кариотипом. Сегодня доказано, что комплексный кариотип является независимым предиктором неблагоприятного прогноза у пациентов, получающих иммунохимиотерапию. Так, в проспективном исследовании пациентов с ХЛЛ, получавших схемы первой линии на основе хлорамбуцила, Herling и соавт. показали, что комплексный кариотип (n = 30 из 154, 19,5%) ассоциировался с более короткой общей выживаемостью в многовариантном анализе (P=0,004). Le Bris и соавт. обнаружили, что комплексный кариотип был связана с более короткой БПВ и 5-летней ОВ в когорте пациентов с ХЛЛ, получавших FCR первой линии. В эру таргетной терапии комплексный кариотип приобретает еще более важное значение: при значительном увеличении БПВ и ОВ в общей группе больных, прогноз у пациентов с КК значимо отличается в худшую сторону.

На сегодня нет убедительных данных о превосходстве какого либо, режима терапии у пациентов с КК, однако наилучшие результаты достигаются у пациентов, получающих комбинированную терапию ингибиторами тирозинкиназы брутона (BTK) и венетоклаксом.

При выборе терапии 1 линии пациенты могут быть распределены на 4 группы.

1. К 1-й группе относятся пациенты с делецией 17p и/или мутацией TP53 и/или комплексным кариотипом независимо от возраста и коморбидности. Терапией выбора у этих пациентов является применение ингибиторов тирозинкиназы брутона (BTK): акалабрутиниб** в монотерапии или в комбинации с обинутузумабом** , занубрутиниб в монотерапии , ибрутиниб** в монотерапии или комбинации с обинутузумабом_, венетоклакс в комбинации с ингибитором тирозинкиназы брутона (BTK) (препараты перечислены в алфавитном порядке; в реальной практике следует учитывать индивидуальные характеристики пациента и доступность препарата). Использование венетоклакса в комбинации с обинутузумабом возможно, но число рецидивов в течение 5 лет будет значительно больше . Согласно данным пулированного анализа 4 исследований, при назначении ингибитора тирозинкиназы брутона (BTK) в монорежиме или в комбинации с моноклональными антителами и конъюгатами антитело-лекарственное средство в первой линии пациентам с делецией 17p или мутациями TP53 4-летняя БПВ и ОВ составляют 79% и 88%, соответственно. По данным большого Итальянского исследования, у пациентов с аберрациями TP53, получающих терапию ибрутинибом в 1 линии, 2-летнее время до отмены терапии составило 63.4%, а общая выживаемость 82.6%. В связи с этими данными проведение аллогенной трансплантации в качестве консолидации ремиссии после терапии ингибиторами тирозинкиназы брутона (BTK) в 1 линии не целесообразно. Терапия продолжается до прогрессии. При развитии прогрессии целесообразно переключение на венетоклакс-содержащий режим и проведение аллогенной трансплантации при наличии возможности. При возможности, всем пациентам необходимо исследование комплексного кариотипа. Комплексный кариотип является независимым предиктором прогноза у пациентов, получающих ибрутиниб. В этой подгруппе больных оптимальной комбинацией является венетоклакс в комбинации с ингибитором тирозинкиназы брутона (BTK) , могут быть эффективными акалабрутиниб +/обинутузумаб , венетоклакс** в комбинации с обинутузумабом** , занубрутиниб в монотерапии , ибрутиниб** в монотерапии или комбинации с обинутузумабом (препараты перечислены в алфавитном порядке; в реальной практике следует учитывать индивидуальные характеристики пациента и доступность препарата). Применение конечной терапии (венетоклакс + обинутузумаб) должно рассматриваться в индивидуальном порядке с учетом возможного прогноза и риска прогрессирования заболевания. В подгруппе пациентов с комплексным кариотипом комбинация венетоклакса и ибрутиниба может рассматриваться как подготовка к трансплантации, так как позволяет достичь неопределяемой МОБ и/или ПР у значительного числа пациентов.

2. К 2-й группе относятся пациенты без аберраций TP53 и комплексного кариотипа, относящиеся к группе менее благоприятного прогноза в связи с наличием варианта ХЛЛ без мутаций IGHV. В этой подгруппе пациентов высокую эффективность продемонстрировали таргетные препараты: акалабрутиниб** +/- обинутузумаб** , венетоклакс** в комбинации с обинутузумабом** , занубрутиниб в монотерапии , ибрутиниб в монотерапии или комбинации с обинутузумабом (препараты перечислены в алфавитном порядке; в реальной практике следует учитывать индивидуальные характеристики пациента и доступность препарата ). Высокого числа достижения МОБ-негативного статуса можно ожидать при использовании венетоклакса с обинутузумабом . Ингибитор антиапоптозного белка BCL-2 ( L01XX Прочие противоопухолевые препараты) и ингибиторы тирозинкиназы брутона (BTK) обладают иным профилем токсичности, по сравнению с химиотерапией, поэтому могут использоваться независимо от возраста. У молодых пациентов предпочтительна терапия с фиксированной длительностью и достижение МОБ-негативной ремиссии. В связи с этим, оптимальными режимами являются схемы с венетоклаксом в комбинации с моноклональными антителами и конъюгатами антитело-лекарственное средство. У пожилых пациентов возможно использование постоянной терапии до прогрессии или непереносимой токсичности.

3. К третьей группе относятся пациенты без аберраций TP53 и комплексного кариотипа, относящиеся к группе благоприятного прогноза в связи с наличием варианта ХЛЛ с мутациями IGHV. Большинство этих пациентов достигают длительной ремиссии после иммунохимиотерапии. Поэтому у этих пациентов иммунохимиотерапия остается основным выбором. FCR-содержащие схемы значительно хуже переносятся пожилыми пациентами, в связи с чем в этой группе принципиально выделение подгрупп молодых и пожилых пациентов.

3.1. У молодых пациентов (моложе 65 лет) без значимой коморбидности с мутированным вариантом IGHV предпочтительна курсовая иммунохимиотерапия режимами FCR или BR.

3.2. У пациентов преклонного возраста (старше 65 лет), имеющих значимую коморбидность, могут использоваться режимы хлорамбуцил** + обинутузумаб**, BR, низкоинтенсивные FCR-подобные режимы .

4. К 4 группе относятся очень пожилые пациенты, со старческой немощностью и гериатрическими синдромами, деменцией, пациенты с неконтролируемыми органными недостаточностями. В этой группе больных цель терапии исключительно паллиативной.

• Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ с наличием делеции 17p и/или мутации TP53 и/или наличием комплексного кариотипа, независимо от возраста и коморбидности в качестве одной из опций 1-й линии терапии рекомендуется таргетная терапия по одной из следующих схем (препараты перечислены в алфавитном порядке; в реальной практике следует учитывать индивидуальные характеристики пациента и доступность препарата):

• o акалабрутиниб в монорежиме 100 мг (1 капсула) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности или в комбинации с обинутузумабом 100 мг в/в в течение 4 часов день 1, 900 мг в/в день 2, 1000 мг в/в, дни 8-15 (цикл 2), 1000 мг в/в, день 1 (циклы 3-7), цикл возобновляется на 29 день (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3);

• o венетоклакс + ибрутиниб: ибрутиниб в дозе 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день в течение 3 циклов, венетоклакс _ в комбинации с ибрутинибом с 1 дня 4 цикла ибрутиниба _ в режиме rump-up 20 мг/сут 1 нед, 50 мг/сут 2 неделя; 100 мг/сут 3 неделя; 200 мг/сут 4 неделя; 400 мг/сут 5 неделя и далее доза венетоклакса _ 400 мг/сут в комбинации с ибрутинибом в

течение 12 циклов (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3); Эта схема наиболее предпочтительна у пациентов с комплексным кариотипом.

• o венетоклакс + обинутузумаб : венетоклакс 20 мг/сут, дни 22–28 цикла 1; 50 мг/сут дни 1–7 цикла 2; 100 мг/сут дни 8–14 цикла 2; 200 мг/сут дни 15–21 цикла 2; 400 мг/сут дни 22–28 цикла 2, далее 400 мг/сут в течение 12 циклов + обинутузумаб 100 мг, день 1 цикла 1; 900 мг день 2 цикла 1; 1000 мг день 8 цикла 1; 1000 мг день 15 цикла 1; 1000 мг день 1 цикла 2; 1000 мг день 1 циклов 3–6 (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3);

• занубрутиниб в монорежиме 160 мг (2 капсулы) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3);

• o ибрутиниб в монорежиме или в комбинации с обинутузумабом до прогрессии или непереносимой токсичности в дозе 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3).

• Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств — 2).

• Молодым пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ без значимой коморбидности с делецией del(17p) и комплексным кариотипом после терапии акалабрутинибом , венетоклаксом , занубрутинибом или ибрутинибом** и при достижении полной ремиссии в 1-й линии **рекомендовано рассмотреть возможность проведения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в качестве консолидации.

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 4).

Комментарии: оптимальным сроком проведения трансплантации следует считать 2-й год терапии ибрутинибом или акалабрутинибом или достижение МОБнегативной ремиссии на венетоклаксе.

• Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ, не имеющим аберраций TP53 и комплексного кариотипа, с вариантом ХЛЛ без мутаций генов IGHV при наличии возможности в качестве одной из опций 1-й линии терапии рекомендуется один из следующих вариантов лечения для достижения ремиссии (препараты перечислены в алфавитном порядке; в реальной практике следует учитывать индивидуальные характеристики пациента и доступность препарата) (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3):

• o акалабрутиниб в монорежиме 100 мг (1 капсула) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности или в комбинации с обинутузумабом 100 мг в/в в течение 4 часов день 1, 900 мг в/в день 2, 1000 мг в/в, дни 8-15 (цикл 2), 1000 мг в/в, день 1 (циклы 3-7), цикл возобновляется на 29 день;

• o венетоклакс в комбинации с обинутузумабом : венетоклакс 20 мг/сут, дни 22–28 цикла 1; 50 мг/сут дни 1–7 цикла 2; 100 мг/сут дни 8–14 цикла 2; 200 мг/сут дни 15–21 цикла 2; 400 мг/сут дни 22–28 цикла 2, далее 400 мг/сут в течение 12 циклов + обинутузумаб 100 мг, день 1 цикла 1; 900 мг день 2 цикла 1; 1000 мг день 8 цикла 1; 1000 мг день 15 цикла 1; 1000 мг день 1 цикла 2; 1000 мг день 1 циклов 3–6;

• o венетоклакс + ибрутиниб: ибрутиниб в дозе 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день в течение 3 циклов, венетоклакс _ в комбинации с ибрутинибом с 1 дня 4 цикла ибрутиниба _ в режиме rump-up 20 мг/сут 1 нед, 50 мг/сут 2 неделя; 100 мг/сут 3 неделя; 200 мг/сут 4 неделя; 400 мг/сут 5 неделя и далее доза венетоклакса _ 400 мг/сут в комбинации с ибрутинибом в течение 12 циклов

• занубрутиниб в монорежиме 160 мг (2 капсулы) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности;

ибрутиниб** в монорежиме или в комбинации с обинутузумабом до прогрессирования или непереносимой токсичности: ибрутиниб** 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день, ежедневно; обинутузумаб 1000 мг в/в, день 1 (100 мг в течение 4 часов), 2 (900 мг), 8, 15 (цикл 1), день 1 (циклы 2–6). Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — 2).

• При отсутствии возможности обеспечения ингибиторами антиапоптозного белка BCL-2 ( L01XX Прочие противоопухолевые препараты) или ингибиторами тирозинкиназы брутона (BTK) пациентам c вариантом ХЛЛ без мутаций IGHV возможно проведение иммунохимиотерапии (FCR, RB, FCR-Lite, хлорамбуцил**, в том числе, в сочетании с ритуксимабом** или обинутузумабом).

• Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 5).

• Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ моложе 65 лет без значимой коморбидности (физически активным, без тяжелых сопутствующих заболеваний, с нормальной функцией почек), с мутированным вариантом IGHV , без аберраций

TP53 и комплексного кариотипа в качестве 1-й линии лечения рекомендуется один из следующих вариантов лечения для достижения ремиссии:

• FCR: (ритуксимаб** — 1 цикл: 375 мг/м в/в кап. день 1, последующие циклы: ритуксимаб** 500 мг/м в/в кап. или ритуксимаб** 1600 мг п/к, день 1; флударабин** — 25 мг/м в/в кап. дни 1–3; циклофосфамид — 250 мг/м в/в кап. дни 1–3). (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3);

• RB (ритуксимаб** — 1 цикл: 375 мг/м в/в кап. день 1, последующие циклы: ритуксимаб** 500 мг/м в/в кап.; бендамустин — 90 мг/м в/в кап. дни 1, 2) для достижения ремиссии (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3);

• венетоклакс** в комбинации с обинутузумабом**: венетоклакс 20 мг/сут, дни 22–28 цикла 1; 50 мг/сут дни 1–7 цикла 2; 100 мг/сут дни 8–14 цикла 2; 200 мг/сут дни 15–21 цикла 2; 400 мг/сут дни 22–28 цикла 2, далее 400 мг/сут в течение 12 циклов + обинутузумаб 100 мг, день 1 цикла 1; 900 мг день 2 цикла 1; 1000 мг день 8 цикла 1; 1000 мг день 15 цикла 1; 1000 мг день 1 цикла 2; 1000 мг день 1 циклов 3–6 .

доказательств — 2).

 Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ старше 65–70 лет, тяжелыми сопутствующими заболеваниями или угнетением почечной функции, с мутированным вариантом IGHV , без аберраций TP53 и комплексного кариотипа в качестве 1-й линии лечения рекомендуется проведение 1-й линии проведение терапии по одной из следующих схем цитостатической терапии в зависимости от предпочтений и опыта медицинского центра и лечащего врача (препараты перечислены в алфавитном порядке) (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3):

• бендамустин** 90 мг/м в/в кап. дни 1, 2 ± ритуксимаб** 1 цикл: 375 мг/м в/в кап. день 1, последующие циклы: ритуксимаб 500 мг/м в/в кап. Лечение возобновляется на 29-й день, всего 6 циклов;

режим FCR-Lite (ритуксимаб** — 1 цикл: 375 мг/м в/в кап. день 1, последующие циклы: ритуксимаб** 500 мг/м в/в кап.; флударабин** — 20 мг/м внутрь, дни 1– 3; циклофосфамид** — 150 мг/м внутрь, дни 1–3. Лечение возобновляется на 29й день), всего 6 циклов;

Уровень убедительности рекомендаций — C (уровень достоверности доказательств — 5).

• хлорамбуцил** 10 мг/м внутрь, дни 1–7 + ритуксимаб** 1 цикл: 375 мг/м в/в кап. день 1, последующие циклы: ритуксимаб 500 мг/м в/в кап. Лечение возобновляется на 29-й день, всего 6 циклов;

• Уровень убедительности рекомендаций — C (уровень достоверности доказательств — 4)

• хлорамбуцил** 0,5 мг/кг внутрь, дни 1, 15 + обинутузумаб** 1000 мг в/в, день 1 8, 15 (цикл 1), день 1 (циклы 2–6). Лечение возобновляется на 29-й день, всего 6 циклов.

Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности

Выбор терапии при рецидивах ХЛЛ зависит от следующих факторов:

1. наличие маркеров высокого риска (del17p, мутации TP53, комплексный кариотип);

2. Предшествующей терапии;

3. Срока наступления рецидива;

Оценка ответа на лечение

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ рекомендуется оценка терапии по критериям IWCLL 2018 (см. раздел 7.3 данных рекомендаций) при терапии ограниченной длительности (не менее чем через 2 мес. после ее окончания), при непрерывной или поддерживающей терапии (не менее чем через 2 мес. после достижения максимального ответа).

• Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: максимальный ответ определяется как ответ, который не становится лучше в течение последних 2 мес. терапии. Ингибиторы тирозинкиназы брутона (BTK вызывают перераспределительный лимфоцитоз. Персистирующий лимфоцитоз при терапии ибрутинибом не является признаком рефрактерности. Это состояние обозначается как частичный ответ с лимфоцитозом. Срок нормализации уровня лимфоцитов варьирует в разных исследованиях от 4 до 12 мес.; однако при применении ибрутиниба лимфоцитоз может персистировать в течение 12 мес. и более, что не влияет на прогноз. У ряда пациентов уровень лимфоцитов никогда не возвращается к норме.

Оценка ответа на лечение при ХЛЛ

Оценка ответа на лечение проводится в соответствии с обновленными критериями, предложенными Международной рабочей группой по ХЛЛ (IWCLL) в 2018 г. (табл. 7.3).

Таблица 7.3. Оценка ответа на лечение при хроническом лимфоцитарном лейкозе

А. Параметры, характеризующие функцию костного мозга

Тромбоциты	>100 × 109/л	> 100 × 109/л или повышение ≥50 % от исходного	Снижение ≥50 % от исходного по причине ХЛЛ
Гемоглобин	>110 г/л (без трансфузий и эритропоэтинов (B03XA Другие антианемические препараты))	>110 г/л или повышение ≥50 % от исходного	Снижение ≥20 г/л от исходного по причине ХЛЛ
Нейтрофилы	>1,5 × 109/л	>1,5 × 109/л или повышение >50 % от исходного	–

Стабилизация заболевания устанавливается в ситуациях, не удовлетворяющих критериям ни частичной ремиссии, ни прогрессии.

Приложение А3.2. Показания к началу лечения ХЛЛ/ЛМЛ

Терапия ХЛЛ/ЛМЛ должна начинаться при наличии как минимум 1 из следующих показаний по критериям IWCLL 2018:

1. Стадия С по J.L. Binet.

2. Один или более симптомов интоксикации:

• потеря >10% массы тела за 6 мес. (если пациент не принимал меры для похудания);

• слабость (общее состояние по ECOG ≥2, нетрудоспособность);

• субфебрильная лихорадка в течение ≥2 нед. без признаков инфекции;

• ночные поты, сохраняющиеся более 1 мес. без признаков инфекции.

3. Нарастающая анемия и/или тромбоцитопения, обусловленная инфильтрацией костного мозга.

4. Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, резистентная к преднизолону.

5. Большие размеры селезенки (>6 см ниже реберной дуги), явное увеличение органа.

6. Массивная (≥10 см в максимальном диаметре) и/или нарастающая лимфаденопатия.

7. Время удвоения числа лимфоцитов менее 6 мес.

8. Экстранодальное поражение, симптомное или влияющее на функцию пораженного органа.

Приложение А3.3. Режимы лекарственного лечения ХЛЛ

Монотерапия

Монотерапия хлорамбуцилом — курсовой формат;

• Хлорамбуцил — 10 мг/м внутрь в 1–7-й дни.

Лечение возобновляется на 29-й день.

Монотерапия хлорамбуцилом — постоянный формат;

• Хлорамбуцил — 60–70 мг/м внутрь ежедневно в течение 2–4 нед. с последующим подбором дозы.

Монотерапия бендамустином

• Бендамустин — 100 мг/м в/в в 1-й, 2-й дни.

Лечение возобновляется на 29-й день.

Монотерапия ибрутинибом.

• Ибрутиниб — 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности.

Монотерапия акалабрутинибом _;

• Акалабрутиниб — 100 мг (1 капсула) внутрь 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности.

Монотерапия венетоклаксом

• Венетоклакс — 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), до прогрессирования или развития непереносимой токсичности.

• Занубрутиниб — 160 мг (2 капсулы) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности.

Полихимиотерапия FCR внутривенный

• Ритуксимаб** — 1 цикл: 375 мг/м в/в кап. день 1, последующие циклы: ритуксимаб** 500 мг/м в/в кап. или ритуксимаб 1600 мг п/к, день 1.

• Флударабин — 25 мг/м в/в кап. дни 1–3.

• Циклофосфамид — 250 мг/м в/в кап. дни 1–3.

Лечение возобновляется на 29-й день.

Рекомендованное количество циклов 6.

• Ритуксимаб** — 1 цикл: 375 мг/м в/в кап. день 1, последующие циклы: ритуксимаб** 500 мг/м в/в кап. или ритуксимаб 1600 мг п/к, день 1.

• Флударабин — 40 мг/м внутрь, дни 1–3.

• Циклофосфамид — 250 мг/м внутрь, дни 1–3.

Лечение возобновляется на 29-й день.

• Ритуксимаб** — 1 цикл: 375 мг/м в/в кап. день 1, последующие циклы: ритуксимаб** 500 мг/м в/в кап.

• Флударабин — 20 мг/м внутрь, дни 1–3.

• Циклофосфамид — 150 мг/м внутрь, дни 1–3.

Лечение возобновляется на 29-й день.

RB

• Ритуксимаб** — 1 цикл: 375 мг/м в/в кап. день 1, последующие циклы: ритуксимаб** 500 мг/м в/в кап.

• Бендамустин — 90 мг/м в/в кап. дни 1, 2.

Лечение возобновляется на 29-й день.

• Ритуксимаб** — 1 цикл: 375 мг/м в/в кап. день 1, последующие циклы: ритуксимаб** 500 мг/м в/в кап.

• Хлорамбуцил — 10 мг/м внутрь, дни 1–7.

Лечение возобновляется на 29-й день.

Chl-G

• Обинутузумаб — 1000 мг в/в, день 1 (100 мг в течение 4 часов), 2 (900 мг), 8, 15 (цикл 1), день 1 (циклы 2–6).

• Хлорамбуцил — 0,5 мг/кг внутрь, дни 1, 15.

Лечение возобновляется на 29-й день.

**Акалабрутиниб **+ обинутузумаб

• Акалабрутиниб — 100 мг (1 капсула) внутрь 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности.

• Обинутузумаб — 100 мг, день 1 цикла 2; 900 мг день 2 цикла 2; 1000 мг день 8 цикла 2; 1000 мг день 15 цикла 2; 1000 мг день 1 циклов 3–7.

Лечение возобновляется на 29-й день, всего 7 циклов.

Венетоклакс + ритуксимаб

• Венетоклакс — 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом.

• Ритуксимаб** — 375 мг/м в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса** 400 мг/сут, далее — ритуксимаб 500 мг/м в/в кап. ежемесячно, всего 6 введений.

Венетоклакс + обинутузумаб

• Обинутузумаб — 100 мг, день 1 цикла 1; 900 мг день 2 цикла 1; 1000 мг день 8 цикла 1; 1000 мг день 15 цикла 1; 1000 мг день 1 цикла 2; 1000 мг день 1 циклов 3– 6.

• Венетоклакс — 20 мг/сут, дни 22–28 цикла 1; 50 мг/сут дни 1–7 цикла 2; 100 мг/сут дни 8–14 цикла 2; 200 мг/сут дни 15–21 цикла 2; 400 мг/сут дни 22–28 цикла 2, далее 400 мг/сут в течение 12 циклов по 28 дней каждый.

Венетоклакс + ибрутиниб

• Ибрутиниб — 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день в течение 3 циклов, далее в комбинации с венетоклаксом _ в течение 12 циклов

• Венетоклакс — 20 мг/сут 1 неделя, 50 мг/сут 2 неделя; 100 мг/сут 3 неделя; 200 мг/сут 4 неделя; 400 мг/сут 5 неделя и далее 400 мг/сут, с 1 дня 4 цикла _ ибрутиниба .

Ибрутиниб + BR

• Ибрутиниб — 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день ежедневно в течение всего курса и далее (после завершения циклов BR) — до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности.

• Бендамустин — 70 мг/м в/в кап. дни 2–3 цикла 1; дни 1, 2 циклов 2–6.

• Ритуксимаб** — 375 мг/м в/в кап. день 1 цикла 1; ритуксимаб** 500 мг/м в/в кап.

• Лечение возобновляется на 29-й день, всего 6 циклов.

Ибрутиниб + обинутузумаб

• Ибрутиниб — 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день ежедневно в течение всего курса и далее (после завершения циклов BR) — до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности.

• Обинутузумаб — 100 мг, день 1 цикла 1; 900 мг день 2 цикла 1; 1000 мг день 8 цикла 1; 1000 мг день 15 цикла 1; 1000 мг день 1 цикла 2; 1000 мг день 1 циклов 3– 6.

Приложение А3.4. Сопроводительная терапия при введении моноклональных антител и конъюгатов антитело-лекарственное средство у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ.

Моноклональные антитела и конъюгаты антитело-лекарственное средство — это класс препаратов, которые обладают высокой селективностью в отношении молекулярной мишени, являющейся, как правило, одним из ключевых компонентов патологического процесса. Антитела обладают способностью точно связываться с антигеном благодаря специальным антигенсвязывающим участкам, имеющим к нему высокую специфичность.

В последнее десятилетие методы таргетного воздействия на опухолевые клетки при злокачественных новообразованиях крови показали свою высокую эффективность и были включены в многочисленные национальные рекомендации по лечению гемобластозов, как при рецидиве, так и впервой линии терапии.

Учитывая, что моноклональные антитела и конъюгаты антитело-лекарственное средство представлены белковой молекулой, способной вызывать нежелательные реакции, главным образом инфузионные, разработан алгоритм, позволяющий упразднить побочные явления, связанные с введением терапевтических моноклональных антител и конъюгаты антитело-лекарственное средство.

Моноклональные антитела и конъюгаты антитело-лекарственное средство вызывают развитие широкого спектра побочных эффектов: от головной боли и сыпи до анафилаксии и токсидермии. Инфузионные реакции на введение моноклональных антител и конъюгаты антитело-лекарственное средство предположительно имеют в своей основе иммунные механизмы: массивное высвобождение цитокинов и IgEопосредованные механизмы.

Для предупреждения развития инфузионных реакций непосредственно перед введением моноклональных антител и конъюгатов антитело-лекарственное средство рекомендовано проведение премедикации.

При возникновении инфузионных реакций: заложенность носа, кашель, аллергический ринит, озноб, першение в горле, одышка, тошнота, отек, изменение артериального давления — любой степени тяжести, следует немедленно прекратить введение препарата и устранить возникшие симптомы путем введения глюкокортикоидов, кислорода, препаратов для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, антигистаминных средств системного действия, затем решить вопрос о возможности продолжения введения. При развитии тяжелых или труднокупируемых инфузионных реакций проводится осмотр (консультация) врачоманестезиологом-реаниматологом первичный. При развитии анафилактического шока первым вводится эпинефрин** и инфузионная нагрузка с последующим введением дексаметазона** или преднизолона.

А3.4.1.Ритуксимаб

Введение ритуксимаба может сопровождаться инфузионными реакциями: озноб, слабость, одышка, диспепсия, тошнота, сыпь, артериальная гипотензия или гипертензия, лихорадка, зуд, крапивница, раздражение глотки, ринит, тахикардия, рвота, боли, признаки синдрома лизиса опухоли. Препарат вводят согласно инструкции.

У большинства больных в ходе первой инфузии отмечается инфузионный симптомокомплекс от легкой до умеренной степени выраженности, заключающийся в появлении лихорадки и озноба/дрожи. Другими часто наблюдающимися инфузионными симптомами являются тошнота, зуд, ангионевротический отек, астения, гипотензия, головная боль, бронхоспазм, раздражение в горле, ринит, крапивница, сыпь, рвота, миалгия, головокружение, гипертензия. Как правило, эти реакции возникают в пределах 30–120 мин после начала первой инфузии и исчезают после замедления или прерывания введения препарата и проведения поддерживающих мероприятий Легкие или умеренно выраженные реакции могут быть устранены уменьшением скорости введения, которую можно вновь увеличить после исчезновения симптоматики. Пациентам, у которых развились инфузионные реакции 1–3 степени, следует снизить скорость введения при возобновлении инфузии. При развитии анафилактической реакции или жизнеугрожающей инфузионной реакции 4-й степени необходимо окончательно прекратить введение ритуксимаба и оказать необходимую экстренную помощь.

В связи с опасностью развития гипотензии рекомендуется отмена антигипертензивных препаратов за 12 ч до начала и на протяжении всего времени инфузии ритуксимаба.

А3.4.2. Обинутузумаб

Рекомендуемая доза обинутузумаба _ при хроническом лимфолейкозе составляет 1000 мг внутривенно в дни 1 (или 1 + 2), в день 8 и день 15 1-го 28-дневного цикла (таб.3), затем 1000 мг в циклах 2-6; при лимфомах доза обинутузумаба _ составляет 1000 мг в каждом цикле лечения. Препарат вводят согласно инструкции.

При применении обинутузумаба могут наблюдаться инфузионные реакции (в том числе, тяжелые. Наиболее частые — тошнота, рвота, озноб, понижение / повышение АД, повышение температуры тела, одышка, приливы, головная боль, тахикардия и диарея. В соответствии с инструкцией по применению препарата, для предупреждения развития инфузионных реакций всем пациентам следует проводить премедикацию препаратами из группы анальгетиков (N02 по АТХ), антигистаминных средств системного действия (R06A по АТХ) и глюкокортикоидов (H02AB по АТХ); отменять прием антигипертензивных препаратов (С02 по АТХ) утром в день первой инфузии, а также поэтапно вводить дозу в цикле 1.

При развитии инфузионной реакции следует скорректировать скорость инфузии в зависимости от степени тяжести наблюдаемой реакции: при развитии реакции 1–3 степени следует временно приостановить инфузию и провести медикаментозную терапию, необходимую для устранения симптомов. При развитии реакции 4-й степени следует прервать инфузию и полностью прекратить терапию. После разрешения симптомов инфузионной реакции инфузию можно возобновить (за исключением случаев 4-й степени) со скоростью в 2 раза ниже, чем скорость, при которой развились реакции. Если у пациента не наблюдается повторение того же самого нежелательного явления той же самой степени тяжести, можно повышать скорость инфузии с тем же шагом и интервалом, которые рекомендованы. Если скорость возобновленной инфузии переносится плохо, необходимо следовать рекомендациям по скорости инфузии для цикла 1, день 1 и день 2.

Во время инфузии обинутузумаба _ возможно понижение АД. В связи с этим следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными препаратами в течение 12 ч перед каждой инфузией, на протяжении _ каждой инфузии и в продолжение 1 ч после введения обинутузумаба .

На фоне терапии обинутузумабом _ возможно развитие анафилаксии, при этом возможны затруднения при дифференциальной диагностике реакции гиперчувствительности и инфузионной реакции. Если во время инфузии подозревается развитие реакции гиперчувствительности (развитие симптомов происходит, как правило, при последующих введениях, очень редко симптомы развиваются во время первой инфузии), введение должно быть прекращено, и терапию обинутузумабом _ следует отменить.

Пациентам из группы риска развития синдрома лизиса опухоли (с большой опухолевой массой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови и/или почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <70 мл/мин) необходимо провести профилактику синдрома, включающую адекватную гидратацию и назначение ингибиторов образования мочевой кислоты до начала инфузии.

В терапии рецидива, как и в терапии 1-й линии, принципиальное значение имеет определение делеции 17p, мутации TP53, комплексного кариотипа. При выявлении этих маркеров, как и в 1-й линии терапии, наиболее оправданным является назначение ингибиторов ВТК: акалабрутиниба, занубрутиниба, ибрутиниба (препараты перечислены в алфавитном порядке), а также комбинированных схем, включающих ингибиторы тирозинкиназы брутона (BTK) и венетоклакс. В реальной практике следует учитывать индивидуальные характеристики пациента и доступность, если они не применялись ранее.

У пациентов с прогрессией, развившейся на фоне постоянного приема ингибитора тирозинкиназы брутона (BTK) наиболее предпочтительным является использование венетоклакса в комбинации с моноклональными антителами и конъюгатами антителолекарственное средство . Венетоклакс содержащие режимы значительно превосходят иммунохимиотерапию, в особенности, если ингибитор тирозинкиназы брутона (BTK) был назначен по поводу рецидива.

У пациентов, которые прекратили терапию ингибитором тирозинкиназы брутона (BTK) из-за развития нежелательных явлений, возможно использование альтернативного ингибитора тирозинкиназы брутона (BTK) или смена терапии на венетоклакссодержащие режимы. Проведение иммунохимиотерапии менее предпочтительно, особенно если она уже назначалась ранее. Противорецидивная терапия назначается при наличии показаний к терапии. Они могут присутствовать на момент прекращения терапии из-за токсичности или появиться со временем.

При назначении терапии у пациентов с рецидивом, возникшим после терапии венетоклаксом учитывают срок возникновения рецидива. При поздних рецидивах, развившихся более, чем через 2–3 года после терапии, возможно возвращение к венетоклакс-содержащей схеме. При прогрессии на фоне лечения или раннем рецидиве, возникшем в течение 2 лет после завершения венетоклакс-содержащего режима, целесообразно переключение на ингибитор тирозинкиназы брутона (BTK).

При назначении терапии у пациентов с рецидивом, возникшим после применения иммунохимиотерапии, не имеющих аберраций TP53 и комплексного кариотипа, учитывают срок возникновения рецидива. При поздних рецидивах, развившихся более, чем через 3 года после терапии, возможно повторение того же, или альтернативного химиотерапевтического режима. При прогрессии на фоне лечения или раннем рецидиве, возникшем в течение 3 лет после иммунохимиотерапии, целесообразно переключение на ингибитор тирозинкиназы брутона (BTK) или венетоклакс.

• Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ, у которых наблюдался рецидив во время приема ингибитора тирозинкиназы брутона (BTK) , при наличии возможности рекомендуется назначение венетоклакса** в монорежиме или в комбинации с ритуксимабом**.

• венетоклакс** + ритуксимаб**: венетоклакс 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом и ритуксимаба** 375 мг/м в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса** 400 мг/сут, далее — ритуксимаб 500 мг/м в/в кап. ежемесячно, всего 6 введений;

• Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств — 2)

• Венетоклакс прием до прогрессии или непереносимой токсичности в дозе 400 мг/сут, начиная с фазы эскалации.

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 4).

Комментарии: рецидив или рефрактерность во время приема ингибитора тирозинкиназы брутона (BTK) ибрутиниба может быть связан с мутациями генов BTK, в связи с чем целесообразно исследовать мутацию р.С481S в гене ВТК , наиболее часто ассоциированную с резистентностью к ибрутинибу.

• Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ моложе 65 лет без значимой коморбидности, которые после прогрессии на фоне постоянной терапии ингибитором BTK достигли ремиссии после переключения на венетоклакс рекомендуется рассмотреть возможность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в качестве консолидации.

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 4).

• Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ и рецидивом, развившимся после прекращения терапии ингибитором BTK из-за токсичности рекомендуется один из следующих вариантов лечения (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3):

• o акалабрутиниб 100 мг (1 капсула) 2 раза в день в монотерапии независимо от приема пищи до прогрессии заболевания или развития неприемлемой токсичности;

• занубрутиниб в монорежиме 160 мг (2 капсулы) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности;

• венетоклакс** + ритуксимаб**: венетоклакс 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом и ритуксимаба** 375 мг/м в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса** 400 мг/сут, далее — ритуксимаб 500 мг/м в/в кап. ежемесячно, всего 6 введений;

• Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ и ранним рецидивом, развившимся после прекращения терапии венетоклаксом** или прогрессией на фоне терапии венетоклакс**содержащим режимом рекомендуется один из следующих вариантов лечения (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3):

• o акалабрутиниб 100 мг (1 капсула) 2 раза в день в монотерапии независимо от приема пищи до прогрессии заболевания или развития неприемлемой токсичности;

• занубрутиниб в монорежиме 160 мг (2 капсулы) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности;

o ибрутиниб** 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности. **Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств — 2).

• Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ и поздним рецидивом, развившимся после прекращения терапии венетоклаксом рекомендуется один из следующих вариантов лечения (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3):

• o акалабрутиниб 100 мг (1 капсула) 2 раза в день в монотерапии независимо от приема пищи до прогрессии заболевания или развития неприемлемой токсичности;

• занубрутиниб в монорежиме 160 мг (2 капсулы) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности;

• ибрутиниб 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности;

• венетоклакс** + ритуксимаб**: венетоклакс 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом и ритуксимаба 375 мг/м в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы

венетоклакса** 400 мг/сут, далее — ритуксимаб** 500 мг/м в/в кап. ежемесячно, всего 6 введений.

• Пациентам с поздним рецидивом ХЛЛ/ЛМЛ после иммунохимиотерапии (>24 мес. от последней химиотерапии) при отсутствии делеции 17p и мутации TP53 рекомендуется один из следующих вариантов лечения (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3):

• повтор иммунохимиотерапии 1-й линии;

альтернативный режим иммунохимиотерапии;

• o акалабрутиниб 100 мг (1 капсула) 2 раза в день в монотерапии независимо от приема пищи до прогрессии заболевания или развития неприемлемой токсичности;

• венетоклакс** + ритуксимаб**: венетоклакс 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом и ритуксимаба** 375 мг/м в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса** 400 мг/сут, далее — ритуксимаб 500 мг/м в/в кап. ежемесячно, всего 6 введений;

• занубрутиниб в монорежиме 160 мг (2 капсулы) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности;

• ибрутиниб 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день ежедневно в течение всего курса и далее (после завершения циклов BR) — до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности ± BR (бендамустин — 70 мг/м в/в кап. дни 2–3 цикла 1; дни 1, 2 циклов 2–6; ритуксимаб** — 375 мг/м в/в кап. день 1 цикла 1; далее — ритуксимаб** 500 мг/м в/в кап. ежемесячно, всего 6 введений. Лечение возобновляется на 29-й день.

Комментарии: у пациентов с поздним рецидивом выбор терапии зависит от вида, результатов и переносимости предшествующей терапии, общего состояния и коморбидности пациента, а также предпочтений и возможностей клиники. Повторные флударабин-содержащие курсы возможны при условии, что при проведении этой терапии в качестве 1-й линии не наблюдались явления значительной токсичности — тяжелые затяжные цитопении, повлекшие за собой многомесячные перерывы в лечении, развитие тяжелых инфекционных осложнений. В качестве терапии 2-й линии можно использовать ту же схему. В исследованиях II фазы получены убедительные данные об эффективности режима BR (бендамустин + ритуксимаб**). У пациентов, ранее получавших хлорамбуцил**, может быть эффективна терапия бендамустином, режимы BR и FCR-Lite.

• Пациентам с ранним (<24 мес. после окончания терапии 1 линии) рецидивом с показаниями к терапии либо прогрессией ХЛЛ/ЛМЛ, ранее не получавших новые молекулярные препараты, по возможности рекомендована терапия нижеследующими препаратами (препараты перечислены в алфавитном порядке. В реальной практике следует учитывать индивидуальные характеристики пациента и доступность препарата):

• o акалабрутиниб 100 мг (1 капсула) 2 раза в день в монотерапии независимо от приема пищи до прогрессии заболевания или развития неприемлемой токсичности;

• венетоклакс** + ритуксимаб**: венетоклакс 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом и ритуксимаба** 375 мг/м в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса** 400 мг/сут, далее — ритуксимаб 500 мг/м в/в кап. ежемесячно, всего 6 введений;

• занубрутиниб в монорежиме 160 мг (2 капсулы) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности;

• ибрутиниб 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день ежедневно в течение всего курса и далее (после завершения циклов BR) — до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности ± BR (бендамустин — 70 мг/м в/в кап. дни 2–3 цикла 1; дни 1, 2 циклов 2–6; ритуксимаб** — 375 мг/м в/в кап. день 1 цикла 1; далее — ритуксимаб** 500 мг/м в/в кап. ежемесячно. Лечение возобновляется на 29-й день, всего 6 циклов).

• Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств — 2).

• Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ моложе 65 лет без значимой коморбидности, которые в связи с ранним рецидивом или в связи с выявлением при рецидиве делеции 17p и/или мутации TP53 проводилась таргетная терапия, при достижении полной ремиссии

рекомендуется рассмотреть возможность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в качестве консолидации.

• Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 4).

• Пациентам, получающим ритуксимаб по поводу рецидива либо рефрактерного течения ХЛЛ/ЛМЛ, при сложности осуществления венозного доступа начиная со 2- й дозы может быть рекомендовано применение подкожной формы ритуксимаба в фиксированной дозе 1600 мг (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3). Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — 2).

• Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ на любом этапе диагностики, наблюдения, лечения, при подозрении на развитие инфекционного осложнения или при диагностированном инфекционном осложнении рекомендуется проведение лекарственной терапии инфекционного осложнения в зависимости от возбудителя инфекции и локализации инфекции (см. приложение А3.5). Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 5).

• Пациентам c ХЛЛ/ЛМЛ на любом этапе лечения, у которых выявлен уровень иммуноглобулина G <5 г/л (c тяжелой формой вторичной гипогаммаглобулинемии) и отмечаются рецидивирующие бактериальные инфекции, рекомендовано при наличии возможности проведение постоянной заместительной терапии внутривенным иммуноглобулином (АТХ: J06B) для снижения риска инфекционных осложнений.

• Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии: инфекции являются главной причиной смерти у 10–15 % пациентов с ХЛЛ. В нескольких рандомизированных исследованиях показано, что постоянная заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином эффективно снижает частоту бактериальных инфекций. Эффект наиболее значим в подгруппе пациентов с гипогаммаглобулинемией и рецидивирующими инфекциями, поэтому заместительная терапия в настоящее время рекомендуется только этой категории пациентов.

Иммуноглобулин человека нормальный в форме выпуска раствор для инфузий назначается в виде разовых инъекций в дозе 200–400 мг/кг 1 раз в месяц в течение года. Цель терапии состоит в поддержании уровня IgG на уровне >5 г/л. При подборе дозы и кратности введений ориентируются на пиковую и минимальную концентрацию IgG. Контроль пиковой концентрации IgG осуществляют не ранее чем через сутки после 1-го внутривенного введения иммуноглобулина. Минимальную концентрацию определяют непосредственно перед следующим введением иммуноглобулина. Минимальная концентрация IgG должна составлять >5 г/л. Повторные определения минимальной концентрации проводят 1 раз в 3–6 мес. Постоянную заместительную терапию иммуноглобулином завершают при отсутствии тяжелых бактериальных инфекций в течение года.

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ после установления диагноза рекомендуется при отсутствии противопоказаний проведение вакцинации:

• сезонная вакцинация вакциной для профилактики гриппа [живой]** или вакциной для профилактики гриппа [инактивированной]** (только после восстановления уровня В-лимфоцитов, т. е. через 9 мес. после терапии CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторами);

• двукратная вакцинация вакциной для профилактики пневмококковых инфекций при отсутствии противопоказаний;

• вакцинация для профилактики опоясывающего герпеса, при отсутствии противопоказаний.

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности

Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании

Профилактика и диспансерное наблюдение,

Приложение А3.5. Профилактика инфекционных осложнений

Инфекции являются ведущими осложнениями при лечении ХЛЛ/ЛМЛ, частота инфекционных осложнений варьирует от 10 до 30%, она выше в период индукции ремиссии, при резистентном варианте заболевания, при сопутствующей гипогаммаглобулинемии, в период вынужденной гиподинамии и постоянного постельного режима. Важным фактором, определяющим развитие инфекционных осложнений, является нейтропения (нейтрофилы <0,5×10 /л) или лейкопения (лейкоциты ≤1 000×10 /л), а также длительность нейтропении — частота инфекций существенно возрастает при длительности нейтропении более 10 дней. Риск развития инфекций возрастает при нарушении фагоцитарной функции нейтрофилов, при дефектах клеточного и гуморального иммунитета, повреждении слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (особенно мукозитах III–IV степени), наличии центрального венозного катетера (ЦВК). Источником развития инфекции, как правило, является желудочно-кишечный тракт, когда активно происходит транслокация микроорганизмов со слизистой оболочки, поврежденной в результате химиотерапии. Другие основные входные ворота инфекции при нейтропении — ЦВК. Инфекционные осложнения у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ характеризуются разнообразием как по этиологии, так и по локализации инфекционного процесса.

Высокая частота инфекционных осложнений у гематологических пациентов, особенно в период нейтропении, диктует необходимость назначения препаратов для профилактики. Профилактика показана для инфекций, вызванных грибами и вирусами в группе высокого риска. Профилактика бактериальных инфекций становится менее актуальной по причине увеличения полирезистентных бактерий и проводится у определенной категории больных.

Профилактика пневмоцистной пневмонии:

• Показания:

• Терапия глюкокортикоидами.

• Лечение препаратами, приводящими к снижению числа лимфоцитов CD4.

• Пациенты, имеющие в анамнезе пневмоцистную пневмонию.

• Назначают один из следующих препаратов:

• Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм] назначают по 800 мг + 160 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней. В случае плохой переносимости препарата можно рассмотреть снижение суточной дозы до 400 мг + 80 мг ежедневно.

• Дапсон 100 мг внутрь ежедневно.

• Препараты могут применяться в период цитостатической терапии и в течение всего периода нейтропении.

• Использование Ко-тримоксазола [Сульфаметоксазол+Триметоприм] одновременно предупреждает инфекции, вызываемые Toxoplasma gondii, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides .

Противогрибковая профилактика:

• Проводится пациентам с отягощенным анамнезом (острый диссеминированный кандидоз, хронический диссеминированный кандидоз, мукормикоз или инвазивный аспергиллез).

• Назначают препарат, при использовании которого было достигнуто излечение от инвазивного микоза.

• Пациенты с наличием в анамнезе острого или хронического диссеминированного кандидоза (обычно один препарат из перечня) в дозировках согласно инструкции по применению:

• Флуконазол, по 400 мг в сутки, внутривенно или внутрь;

• Микафунгин, по 50 мг в сутки внутривенно;

• Пациенты с наличием в анамнезе инвазивного аспергиллеза (обычно один препарат из перечня) в дозировках согласно инструкции по применению:

• Вориконазол, по 200 мг 2 раза в сутки внутрь (в таблетках, натощак) или 3–4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно;

• Позаконазол, по 200 мг 3 раза в сутки внутрь (после еды);

• Итраконазол, по 5 мг/кг 2 раза в сутки внутрь (натощак).

• Пациенты с наличием в анамнезе мукормикоза:

• Позаконазол (суспензия), по 200 мг 3 раза в сутки внутрь (после еды).

Профилактика вирусных инфекций:

• Показана пациентам, имеющим отягощенный анамнез (частые, рецидивирующие эпизоды герпетических инфекций).

• Используют следующие препараты для профилактики вирусных инфекций в дозировках согласно инструкции по применению:

• Ацикловир;

• Валациковир;

• Фамцикловир.

• Противовирусную профилактику применяют в течение 3–5 недель с 1-го дня специфической терапии. Перевод с пероральной на внутривенную форму проводят у пациентов с мукозитом.

Организация оказания медицинской помощи

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается:

• 1. в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;
• 2. в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «гематология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;
• 3. на основе настоящих клинических рекомендаций;
• 4. с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачомгематологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичном гематологическом/онкологическом кабинете, первичном гематологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера.

При выявлении у пациента ХЛЛ или подозрении на него врачи-терапевты, врачитерапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичный гематологический кабинет, первичное гематологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медикосанитарной помощи.

Врач-гематолог амбулаторного или стационарного звена гематологической помощи организует выполнение диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность и стадию заболевания.

В случае невозможности проведения диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с гематологическими заболеваниями для установления диагноза и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

При выявлении ХЛЛ или подозрении на него в ходе оказания скорой медицинской помощи пациента переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с гематологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения.

Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-гематологами в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь пациентам с ХЛЛ, имеющих лицензию, необходимую материальнотехническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает профилактику, диагностику, лечение гематологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию.

В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с ХЛЛ, тактика медицинского обследования и лечения устанавливается врачами-гематологами с привлечением при необходимости других врачей-специалистов, при необходимости – с проведением консилиума. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию пациента.

Показания к госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь по профилю «гематология», определяются врачомгематологом/консилиумом врачей с привлечением при необходимости других врачейспециалистов.

Показания к экстренной госпитализации:

1. Развитие тяжелой инфекции (необязательна госпитализация в гематологический стационар).

2. Развитие угрожающих жизни цитопений (глубокой анемии, геморрагического синдрома, нейтропении).

3. Развитие осложнений ХЛЛ, включая синдром Рихтера, симптоматическую лимфаденопатию и органомегалию с риском развития тяжелых осложнений, нейролейкемию, специфический плеврит и хилоторакс с признаками дыхательной недостаточности, паранеопластические и аутоиммунные синдромы, другие осложнения, угрожающие жизни.

4. Развитие осложнений терапии, включая синдром лизиса опухоли, тяжелые инфузионные реакции, миелотоксический агранулоцитоз с лихорадкой и другие

осложнения, угрожающие жизни.

Показания к плановой госпитализации:

1. Проведение терапии в случаях, требующих круглосуточного наблюдения за пациентом по причине тяжести состояния, обусловленного опухолью, или по причине риска осложнений, связанных с программой лечения или сопутствующими заболеваниями.

2. Обследование пациента, включающее биопсию и инвазивные вмешательства, в случаях, когда оно не может быть проведено амбулаторно.

Показания к выписке пациента из медицинской организации:

1. Завершение курса лечения или одного из этапов оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи, в условиях круглосуточного или дневного стационара при условии отсутствия осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях.

2. Отказ пациента или его законного представителя от специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей онкологическую помощь, при условии отсутствия осложнений основного заболевания и/или лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях.

3. Необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи.

4. Решение врачебной комиссии об отсутствии показаний к пребыванию пациента в стационаре в связи с бесперспективностью лечения и необходимостью оказания только паллиативной помощи.

Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию составляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Стадирование ЛМЛ осуществляется по результатам обследования в соответствии с критериями классификации Ann Arbor (табл. 7.1).

1 К лимфатическим структурам относят лимфатические узлы, селезенку, вилочковую железу, кольцо Вальдейера, червеобразный отросток, пейеровы бляшки.

E	Локализованное экстранодальное поражение (при I–II стадиях):  локализованное поражение 1 экстралимфатического органа или ткани в пределах 1 сегмента без поражения лимфатических узлов;  стадия I или II с ограниченным экстранодальным вовлечением прилежащего органа или ткани

Таблица 7.2. Общая выживаемость пациентов в группах по МПИ

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру

Конфликт интересов отсутствует.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

• врачи-гематологи;

• врачи-онкологи;

• студенты медицинских вузов.

Методы, использованные для сбора / селекции доказательств: поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором >0,3.

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кокрейновскую библиотеку, базы данных PubMed и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет.

Методы, использованные для анализа доказательств:

• обзоры опубликованных метаанализов;

• систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для качества и силы доказательств:

• консенсус экспертов;

• оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл. А1–А3).

В настоящих клинических рекомендациях приведены уровни достоверности доказательств и уровни убедительности рекомендаций в соответствии рекомендациями по разработке и актуализации клинических рекомендаций (приказ Минздрава России от 28.02.2019 г. № 103н).

Порядок обновления клинических рекомендаций

Актуализация проводится не реже чем 1 раз в 3 года или при появлении новой информации о диагностике и тактике ведения пациентов, страдающих ХЛЛ/ЛМЛ, но не чаще 1 раза в 6 месяцев. Решение об обновлении принимает Минздрав России на основе предложений медицинских профессиональных некоммерческих организаций. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации.

Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов инструкции по применению лекарственного препарата

Приложение А3.1. Значение маркеров вируса гепатита В при ХЛЛ

Клетки ХЛЛ могут быть дополнительным резервуаром для вируса гепатита В. Латентная инфекция, вызванная HBV, выявляется у пациентов с ХЛЛ чаще. Значение маркеров HBV-инфекции и предполагаемые действия представлены в табл. 3.1.

					препаратов системного действия во время терапии CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторы + + год после окончания
Хронический гепатит B	+	*	*	±	Отказаться от CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторов или противовирусная терапия до терапии, весь период лечения + 1 год после окончания*

При необходимости назначения CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторов показан постоянный прием энтекавира** 0,5 мг/сут. Энтекавир назначают на весь период лечения/поддерживающей терапии и не менее 1 года после завершения иммуносупрессивной терапии при неоднократных отрицательных результатах тестирования на ДНК вируса гепатита B в крови. Оптимальная продолжительность терапии энтекавиром после завершения терапии ритуксимабом не определена. Если пациенту с ХЛЛ специфическая терапия не показана, в профилактическом назначении энтекавира нет необходимости. Ламивудин не должен применяться у пациентов с ХЛЛ, поскольку речь всегда идет о длительном приеме противовирусных препаратов системного действия. К концу 2-го года приема ламивудина к этому препарату устойчиво более 40 % штаммов HBV, к концу 4-го года приема — 70 % штаммов HBV. При развитии устойчивости к энтекавиру** показан переход на тенофовир.

Приложение А3.6. Применение компонентов донорской крови

Применение компонентов донорской крови у пациентов с хроническим лимфолейкозом регламентируется Приказами Минздрава РФ 797, 1170н, 1134н, 1128н.

Основным медицинским показанием к трансфузии эритроцитов у гематологических пациентов является неадекватная оксигенация органов и тканей и связанный с этим риск осложнений. Переливание донорских тромбоцитов гематологическим пациентам проводят c целью профилактики спонтанных геморрагических осложнений на фоне глубокой тромбоцитопении, индуцированной проведением интенсивной химиотерапии, или с лечебной целью пациентам с уже имеющимися геморрагическими осложнениями.

Приложение В. Информация для пациентов

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) представляет собой онкологическое заболевание, поражающее клетки крови и костного мозга. При хроническом ХЛЛ костный мозг вырабатывает патологически измененные, не способные выполнять свои функции лимфоциты. Они накапливаются в крови и различных органах и вытесняют нормальные клетки крови. Слово «хронический» в названии указывает, что это заболевание протекает доброкачественно.

Лимфомой из малых лимфоцитов (ЛМЛ) называется особое проявление хронического ХЛЛ, при котором патологические лимфоциты накапливаются не в крови или костном мозге, а в лимфатических узлах.

Еще 10 лет назад считалось, что ХЛЛ/ЛМЛ заболевают в основном пожилые люди. Однако по мере улучшения диагностики оказалось, что это заболевание может возникать и у молодых людей (40–50 лет), причем в этом возрасте оно протекает менее благоприятно.

Врач может заподозрить ХЛЛ/ЛМЛ, опираясь на Ваши жалобы и обнаружив соответствующие симптомы при осмотре. В этом случае будет необходимо пройти ряд обследований, включая анализ крови и костного мозга. При ХЛЛ самый важный анализ — это анализ крови, без него диагноз не ставится. В анализе крови выявляется увеличение числа лимфоцитов. Диагноз обязательно подтверждается специальным исследованием — иммунофенотипированием лимфоцитов. Могут понадобиться и другие уточняющие диагноз исследования. При ЛМЛ диагноз ставится по результатам гистологического и иммуногистохимического исследования пораженного лимфатического узла.

К сожалению, на сегодняшний день ХЛЛ/ЛМЛ неизлечим. Однако у некоторых пациентов необходимость в лечении не возникает никогда — ХЛЛ/ЛМЛ может оставаться в стабильном состоянии в течение многих лет и даже десятилетий. Было проведено много исследований, в которых сравнивалось выжидательное наблюдение и раннее начало терапии (сразу после установления диагноза). Оказалось, что лечение на ранних этапах никакого преимущества не дает, но вызывает токсические эффекты. Поэтому тактика ведения ХЛЛ/ЛМЛ выстраивается с учетом течения этой болезни — лечение применяют по мере необходимости, поскольку оно само по себе небезопасно, и тактика выжидательного наблюдения остается стандартом для многих пациентов.

Если имеются четкие признаки прогрессирования заболевания — устойчивый рост лимфоцитоза, увеличение лимфатических узлов, селезенки, появление анемии и тромбоцитопении, врач предложит определенный курс лечения.

Выбирая лечение, доктор учитывает:

• состояние болезни (клиническую картину и прогностические факторы);

• состояние пациента (возраст, сопутствующие заболевания);

• какое лечение проводилось раньше и когда наступил рецидив.

В результате у большинства пациентов заболевание удается эффективно контролировать современными лекарствами.

Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники

Приложение Г1. Шкала оценки общего состояния пациента ECOG

Клиническая оценка общего состояния пациента с ХЛЛ/ЛМЛ проводится по шкале, разработанной Восточной объединенной онкологической группой (Eastern Cooperative Oncology Group).

Оригинальное название: The ECOG Scale of Performance Status

Источник: Oken M.M. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group // Am. J. Clin. Oncol. 1982. Vol. 5, № 6. P. 649–65

Тип: шкала оценки

Назначение: клиническая оценка общего состояния пациента

Содержание и интерпретация:

Приложение Г2. Шкала оценки коморбидности CIRS

Клиническая оценка коморбидности пациента с ХЛЛ/ЛМЛ может проводиться по Кумуляционной шкале коморбидности.

Оригинальное название: Cumulative Illness Rating Scale

Источник: Linn, B. et al. Cumulative Illness Rating Scale. Journal of the American Geriatrics Society.

Тип: шкала оценки

Назначение: клиническая оценка коморбидности

Содержание и интерпретация:

Оценка органов и систем:

0 баллов: отсутствие заболеваний в этой системе органов или наличие патологии, которая не мешает нормальной жизнедеятельности, не влияет на прогноз и не требует лечения.

• 1 балл: лёгкие отклонения от нормы или перенесенные в прошлом заболевания.

• 2 балла: заболевание, при котором необходимо назначение медикаментозной терапии.

• 3 балла: заболевание, ставшее причиной инвалидности.

• 4 балла: жизнеугрожающее заболевание, требующее проведения неотложной терапии.