Неалкогольная жировая болезнь печени

Определение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - хроническое заболевание печени, связанное с метаболической дисфункцией, при котором более чем в 5% гепатоцитов определяется макровезикулярный стеатоз. НАЖБП охватывает патологический спектр от простого стеатоза до стеатогепатита и цирроза печени (ЦП). Согласно представлениям последних лет, стеатоз (простой стеатоз) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) представляют собой два отдельных патологических состояния (фенотипа или формы) с различным прогнозом:

а) простой стеатоз - состояние, при котором отсутствует воспаление и фиброз; при этом стеатоз - самостоятельный фактор риска развития сердечно­ сосудистых заболеваний (ССЗ) и их осложнений. Простой стеатоз может иметь прогрессирующее течение с развитием фиброза, но скорость его прогрессирования значительно меньше, чем при исходном НАСГ.

б) НАСГ, который характеризуется стеатозом, внутридольковым воспалением, баллонной дегенерацией гепатоцитов и может протекать с развитием перицентрального и перисинусоидального (реже портального) фиброза. НАСГ является клинически прогрессирующей формой НАЖБП с риском развития ЦП, гепатоцеллюлярного рака (ГЦР), а также ССЗ и их осложнений.

В 2023 г. была опубликована новая номенклатура жировой болезни печени, над которой работала большая группа международных экспертов. Само понятие «жировая болезнь печени» стало объединяющим, или зонтичным, термином, в ее составе выделены различные нозологические формы, в том числе НАЖБП. Международные эксперты предложили новое название для НАЖБП - Ме1аЬоНс Оузйтсбоп Аззос1а1ес181еа1о1;1с 1луег П1зеазе (метаболически ассоциированная жировая болезнь печени метаболически ассоцированная жировая болезнь печени, МАЖБП) и оптимизировали диагностические критерии этого заболевания. Российские эксперты обсудили все аспекты новой номенклатуры и возможности ее использования в РФ и пришли к следующим выводам и рекомендациям: использовать оптимизированные диагностические критерии НАЖБП в клинической практике российских врачей и включить их в данные рекомендации; для работы с официальной медицинской документацией использовать уже привычные термины «НАЖБП» и «НАСГ» ввиду необходимости применения МКБ-10; в научных целях можно применять новые термины с согласованным и утвержденным переводом на русский язык. Например, МАЖБП - для НАЖБП, метаболически ассоциированный стеатогепатит (МАСГ) - для НАСГ.

Термины и определения

Артериальная гипертензия (АГ) — синдром повышения клинического артериального давления (АД) при гипертонической болезни и симптоматических АГ выше пороговых значений, определенных в результате эпидемиологических и рандомизированных контролируемых исследований (систолическое АД >140 мм рт.ст. и/или диастолическое АД > 90 мм рт.ст.), продемонстрировавших связь с повышением сердечно-сосудистого риска и целесообразность и пользу лечения, направленного на снижение АД ниже этих уровней АД.

Дислипидемии — состояния, когда концентрации липидов и липопротеидов крови выходят за пределы референтных значений.

Ж ировая болезнь печени — наднозологическое понятие, объединяющее заболевания печени, протекающие со стеатозом и стеатогепатитом.

Доказательная медицина — надлежащее, последовательное и осмысленное использование современных наилучших доказательств (результатов клинических исследований) в сочетании с индивидуальным клиническим опытом и с учетом ценностей и предпочтений пациента в процессе принятия решений о состоянии здоровья и лечении пациента.

Заболевание — состояние, возникающее в связи с воздействием патогенных факторов, нарушение деятельности организма, работоспособности, способности адаптироваться к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды при одновременном изменении защитно-компенсаторных и защитно-приспособительных реакций и механизмов организма.

Исход — любой возможный результат, возникающий от воздействия причинного фактора, профилактического или терапевтического вмешательства, все установленные изменения состояния здоровья, возникающие как следствие вмешательства.

Ж ировая болезнь печени специфической этиологии — наднозологическое понятие, включающее моногенные болезни, отдельные фенотипы лекарственного поражения печени, другие заболевания, при которых развитие стеатоза/стеатогепатита имеет доказанную причину, не связанную с метаболической дисфункцией и употреблением алкоголя.

Кардиометаболические факторы риска - факторы риска развития сердечно­ сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа и неалкогольной жировой болезни печени.

Конфликт интересов — ситуация, при которой у медицинского или фармацевтического работника при осуществлении ими профессиональной деятельности возникает личная заинтересованность в получении лично либо через представителя компании материальной выгоды или иного преимущества, которое влияет или может повлиять на надлежащее исполнение ими профессиональных обязанностей вследствие противоречия между личной заинтересованностью медицинского работника или фармацевтического работника и интересами пациента.

Лекарственные препараты — лекарственные средства в виде лекарственных форм, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности.

Медицинское вмешательство — выполняемые медицинским работником и иным работником, имеющим право на осуществление медицинской деятельности, по отношению к пациенту, затрагивающие физическое или психическое состояние человека и имеющие профилактическую, диагностическую, лечебную, реабилитационную или исследовательскую направленность виды медицинских обследований и (или) медицинских манипуляций, а также искусственное прерывание беременности.

Метаболнчески-ассоциированная жировая болезнь печени в сочетании с употреблением избыточного употребления алкоголя (МетАБП) - хроническое заболевание печени при котором неалкогольная (метаболическиассоциированная) жировая болезнь печени сочетается с употреблением алкоголя в среднем от 20 до 50 г/сут для женщин и от 30 до 60 г/сут для мужчин.

Неалкогольная (метаболнчески-ассоциированная) жировая болезнь печени (НАЖБП) - хроническое заболевание печени, связанное с метаболической дисфункцией, при котором более чем в 5% гепатоцитов определяется макровезикулярный стеатоз.

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) - прогрессирующая форма (фенотип) НАЖБП, которая характеризуется стеатозом, внутридольковым воспалением, баллонной дегенерацией гепатоцитов и может протекать с развитием перицентрального и перисинусоидального (реже портального) фиброза.

Изменение образа жизни — мероприятия, направленные на нормализацию массы тела, характера питания и двигательной активности, целью которых является профилактика и лечение заболеваний.

Индекс массы тела - показатель, который используется для диагностики избыточной массы тела и ожирения, а также для оценки его степени (масса тела в килограммах, деленная на квадрат роста в метрах, кг/м2).

Клиническое исследование - любое исследование, проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических и/или фармакологических эффектов исследуемых продуктов и/или выявления нежелательных реакций на исследуемые продукты, и/или изучения их всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью оценить их безопасность и/или эффективность.

Ожирение - хроническое заболевание, характеризующееся избыточным накоплением жировой ткани в организме, представляющим угрозу здоровью, и являющееся основным фактором риска ряда других хронических заболеваний.

Окружность талии — показатель, используемый для диагностики висцерального накопления жира, абдоминального (висцерального) ожирения.

Пациент - физическое лицо, которому оказывается медицинская помощь или которое обратилось за оказанием медицинской помощи независимо от наличия у него заболевания и от его состояния.

Предиабет - нарушение углеводного обмена, при котором не достигаются критерии сахарного диабета, но превышены нормальные значения глюкозы крови (включает любое из нарушений: нарушенную гликемию натощак и нарушенную толерантность к глюкозе).

Рабочая группа по разработке/актуализации клинических рекомендаций - коллектив специалистов, работающих совместно и согласованно в целях разработки/актуализации клинических рекомендаций и несущих общую ответственность за результаты данной работы.

Синдром - устойчивая совокупность ряда симптомов с единым патогенезом.

Состояние - изменения организма, возникающие в связи с воздействием патогенных и (или) физиологических факторов и требующие оказания медицинской помощи.

Сахарный диабет 2 типа - нарушение углеводного обмена, вызванное преимущественной инсулинорезистентностью и относительной инсулиновой недостаточностью или преимущественным нарушением секреции инсулина с инсулинорезистентностью или без нее.

Стеатоз печени - аккумуляция жира в печени, при которой накопление липидов происходит более чем в 5% гепатоцитов.

Стеатогепатит - аккумуляция жира в печени, сопровождающаяся внутридольковым воспалением, баллонной дегенерацией гепатоцитов и возможным развитием фиброза.

Уровень достоверности доказательств - степень уверенности в том, что полученный эффект от применения медицинского вмешательства является истинным.

Уровень убедительности рекомендаций - степень уверенности достоверности эффекта вмешательства и в том, что следование рекомендациям принесет больше пользы, чем вреда в конкретной ситуации.

Хроническая болезнь почек - наднозологическое понятие, объединяющее всех пациентов с признаками повреждения почек и/или снижением функции, оцениваемой по величине скорости клубочковой фильтрации, которые сохраняются в течение 3 и более месяцев.

Этиология и патогенез

Первоначальное представление о патогенезе НАЖБП как теории «двух ударов» сменилось на понятие мультифакторного патогенеза, включающее параллельные процессы, такие как инсулинорезистентность (ИР), нарушение аутофагии, липотоксичность, воспаление, дисбаланс цитокинов и адипокинов, активация иннантного иммунитета и микробиоты, воздействие экологических и генетических факторов. Одним из ключевых моментов в развитии НАЖБП является нарушение системного энергетического баланса, характеризующееся избытком субстратов, преимущественно углеводов и жирных кислот. К основным источникам свободных (неэтерифицированных) жирных кислот (СЖК), поступающих в печень, относят их повышенное высвобождение из адипоцитов (около 60%), конверсию углеводов в печени (липогенез поуо 26%) и избыточное потребление жиров в пищу (14%).

Инсулинорезистентность. Инсулинорезистентность (ИР) Характеризуется снижением чувствительности периферических тканей (мышц, жировой ткани, печени) к инсулину. Эпидемиологические исследования показывают корреляцию между высокоуглеводной диетой и НАЖБП. Чрезмерное потребление углеводов и повышенный уровень глюкозы в крови оказывают пагубное воздействие на клетки (глюкотоксичность). Формирование ИР в печени сопровождается повышением глюконеогенеза и снижением гликогенеза с развитием гипергликемии [11—13]. ИР приводит к снижению поглощения глюкозы адипоцитами и мышцами, а гепатоциты могут секретировать дипептидилпептидазу 4-го типа (ДПП-4), которая способствует воспалению жировой ткани и формированию ИР. Метаболическая дисрегуляция адипоцитов создает условия для избыточного липолиза триглицеридов (ТГ), высвобождения СЖК в кровоток и их попадания в печень. В гепатоцитах при НАЖБП избыток глюкозы и фруктозы усиливает липогенез <Ле поуо. При этом, в отличие от глюкозы, вовлечение фруктозы в этот процесс не регулируется гликолизом.

Жировая ткань является не только основным источником СЖК, но и эндокринным органом, секретирующим адипокины с системными регуляторными эффектами. Лептин и адипонектин, продуцируемые висцеральными адипоцитами, влияют на НАЖБП, регулируя аппетит, влияя на состав жира, чувствительность к инсулину и воспаление. При НАЖБП происходит снижение продукции адипонектина и увеличение синтеза лептина, а при НАСГ уровни сывороточного лептина повышены в сравнении со здоровыми. Гиперлептинемия и низкие уровни растворимого рецептора лептина (лептин-связывающего белка) свидетельствуют о лептинорезистентности периферических тканей и выявляются у пациентов с НАЖБП в большей степени, чем у лиц с ожирением без стеатоза печени.

Избыточная продукция провоспалительных цитокинов макрофагами висцеральной жировой ткани имеет решающее значение в развитии системного воспаления при ожирении. Активированные макрофаги секретируют цитокины и хемокины (фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а), интерлейкин (ИЛ) 10, ИЛ-6 и ССЬ2 (С-С МойГ Ьщапс! - цитокин, относящийся к группе С-С хемокинов)), способствуют развитию локальной ИР, ведущей к нарушению регуляции липидного обмена, и могут формировать системную ИР. Провоспалительные медиаторы активируют ключевые транскрипционные факторы, такие как Л4К (1ип К-концевая киназа) и ЫР-кВ (ядерный фактор каппа-би), приводя к повреждению гепатоцитов, воспалению и стимуляции фиброгенеза.

Нарушения аутофагии и липотоксичностъ. Аутофагия - универсальный внутриклеточный катаболический процесс (включая липофагию, митофагию, ретикулофагию и пексофагию), при котором дисфункциональные или избыточные органеллы (например, митохондрии, пероксисомы и эндоплазматический ретикулум, липидные капли) идентифицируются, метятся, доставляются к лизосомам и поглощаются для деградации в строительные блоки с последующим использованием на нужды клетки. Специфичность селективной аутофагии делает ее важнейшим процессом в уменьшении повреждения гепатоцитов, вызванным аномальным накоплением дисфункциональных органелл в патогенезе НАЖБП, при этом никакая другая система не может ее заменить.

Непосредственная связь аутофагии с апоптозом делает ее важным игроком в регуляции клеточной жизни и смерти. Одна из ключевых ролей в этих процессах отводится белку беклин-1 (англ. вес1т - 1), запускающему формирование и созревание фагофоры. В комплексе с белком Вс1-2 (В-Се11 Ьеикеппа/ЬутрЬота 2 - внутриклеточный белковый фактор, регулятор апоптоза) он ингибирует аутофагию, а нарушение этого взаимодействия вследствие конкурентного образования связи Вс1-2/Вах (ВСЬ2 Аззошаеё X Рго1е т - Ьс1-2-подобный белок 4) ведет к ее активации. Таким образом, беклин-1 в комплексе с Вс1-2 функционирует как молекулярный переключатель между аутофагией и апоптозом. Клеточный стресс, в частности избыточное поступление в гепатоцит СЖК и накопление ТГ, первоначально стимулирует адаптационные способности гепатоцита, а затем приводит к их истощению. В результате в клетке развивается дефицит аденозинтрифосфата (АТФ), накапливается аденозинмонофосфат (АМФ), что активирует работу аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (АМПК). Этот фермент запускает сложный процесс аутофагии, который при НАЖБП направлен на элиминацию липидных капель (липофагия), поврежденных митохондрий (митофагия), промежуточных продуктов синтеза ТГ (диацилглицерола и др).

Кроме того, АМПК модулирует печеночный липогенез посредством нескольких механизмов: фосфорилирование (и инактивация) факторов транскрипции 8ЯЕВР-1с (фактор транскрипции 1, связывающий регуляторный элемент стерола, индуцирует экспрессию семейства генов, участвующих в утилизации глюкозы и синтезе жирных кислот; играет роль в развитии стеатоза печени), 8ЯЕВР-2 (фактор транскрипции 2 - ключевой регулятор обмена холестерина (ХС), активация его гена приводит к увеличению захвата и синтеза ХС), а также СЬЯЕВР (СагЬоЬубга1е-К.езроп51Уе Е1етеп1>Втс1т; Рго1е т - углевод-реагирующий элемент-связывающий белок, в жировой ткани он индуцирует липогенез с1е поуо из глюкозы, а в печени его индукция глюкозой способствует гликолизу и липогенезу; играет роль в развитии сахарного диабета (СД) 2-го типа, дислипидемии, стеатоза печени). Активность АМПК снижена у пациентов с НАЖБП, а ее агонисты могут быть эффективны в лечении этого заболевания.

Большое влияние на АМПК-зависимую аутофагию оказывает гиперактивация серин-трениновой киназы шТОЯ (механической мишени рапамицина), которая ингибирует лизосомальный биогенез и процессы аутофагии. Это происходит под влиянием цитозольной перегрузки Са2+, оксидативного стресса, индуцируемого липотоксичностью СЖК, диацилглицеринов, церамидов, лизофосфатидилхолин и ХС. В результате развивается стресс эндоплазматического ретикулума и лизосомальная дисфункция, усугубляются процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) и происходит повреждение или гибель гепатоцитов.

Оксидативный стресс и митохондриальная дисфункция. Повышенное поступление СЖК в печень приводит к усилению их пероксисомного а- и Р- окисления, а также ю-микросомального окисления с участием цитохрома Р- 450, что ведет к инициации ПОЛ. Кроме того, повышенная утилизация СЖК в митохондриях сопровождается продукцией высокоактивных форм и соединений кислорода, повреждающих эти органеллы, формируя митохондриальную дисфункцию и прогрессирующий энергодефицит. В результате подавляются основные энергозависимые процессы в гепатоцитах, нарушается работа ферментативных и неферментативных компонентов антиоксидантной защиты, происходит дальнейшее образование новых свободных радикалов и гидроперекисей липидов, которые под влиянием каталитической активности ионов железа образуют вторичные свободнорадикальные продукты. Такой оксидативный каскад характеризуется повреждением гепатоцитов и приводит к развитию воспаления, стимуляции звездчатых клеток (ЗК) и фиброгенезу.

Иммунные механизмы воспаления и фиброгенеза. При избыточном потоке СЖК или других патогенов (таких как эндотоксины) из кишечника в печень купферовские клетки фагоцитируют патогенные факторы и представляют их через рецепторы опознавания паттерна (РККз). Эти рецепторы включают толл-подобные рецепторы (ТЬК.) и нуклеотидные олигомеризационные доменоподобные рецепторы (МЬКз). Инфламмасомы через белок активируют каскад событий, в итоге которых активируется фактор транскрипции ЫР-кВ. Купфферовские клетки, в зависимости от внешнего индуктора, дифференцируются в фенотипы М1 или М2. Фенотип М1 вырабатывает провоспалительные цитокины ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-12, а М2 (второй тип макрофагов) способен стимулировать секрецию ИЛ4, ИЛ-10 и трансформирующий фактор роста бета (ТОР-Р), обладающих противовоспалительным действием. Продуцируемые активированными макрофагами ИЛ-6 и ФНО-а ответственны за прогрессирование НАСГ.

В реализации воспаления в печени вовлечены также Т-хелперные лимфоциты. После иммунной активации Т-клетки дифференцируются в ТЫ-,

ТЬ2- и ТЫ 7-эффекторные клетки. НАСГ характеризуется избытком ТЫпроизводных цитокинов, таких как интерферон (ИФН) у, и дефицитом ТЬ2производимых цитокинов - ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13. ТЫ 7-клетки, продуцирующие ИЛ-17, инфильтрируют печень при НАСГ и усиливают воспаление и фиброз, влияя на макрофаги и ЗК. Цитотоксические С Б 8+ Т- клетки в печени при НАЖБП продуцируют ИФН-у и ФНО-а, что приводит к увеличению стеатоза, ИР, воспаления и активации ЗК. В свою очередь, ЗК превращаются в активированный фенотип (миофибробласты), интенсивно пролиферируют и продуцируют коллаген, фибронектин, ламинин, гиалуроновую кислоту, матричные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы. Накопление фибриллообразующих коллагенов (I и III типов) в пространстве Диссе обусловливает капилляризацию синусоидов, нарушение архитектоники печени, локальную гипоксию и прогрессирование фиброгенеза.

Ось «кишечник — печень». Среди комменсальных организмов, населяющих кишечник человека, доминируют 4 основных типа: ПгтгсШез , Вас(егоШе{ез, АсИпоЪас(епа и Рго1еоЪас1епа. Микробиота играет жизненно важную роль в поддержании целостности кишечного барьера и проницаемости кишечника. Также кишечная микробиота активно участвует в биокинетике желчных кислот с образованием их метаболитов, таким образом опосредованно влияя на развитие НАЖБП через рецепторы желчных кислот, такие как фарнезоидный Х-рецептор (РХЯ), мембранный рецептор желчных кислот (ТОК.5, ОРВАК.1) и рецептор витамина Б (УБК), которые модулируют метаболизм питательных веществ и чувствительность к инсулину. Нарушение состава микробиоты может повреждать кишечный эпителий и разрушать белки плотных соединений, что приводит к попаданию из кишечника бактерий, продуцируемого бактериями этанола и эндотоксинов в портальный кровоток. Это индуцирует воспаление и фиброгенез в печени, способствуя ее повреждению.

Генетические аспекты. В ходе масштабных генетических исследований (полногеномный поиск ассоциаций), выполненных в различных странах преимущественно среди европеоидов, были выявлены десятки генов, полиморфизмы в которых могут быть взаимосвязаны с развитием НАЖБП и НАСГ.

Наиболее убедительные данные в большинстве популяций получены об ассоциации с неблагоприятным течением НАЖБП (развитием НАСГ, фиброза и ГТТР) полиморфизмов гз738409 в гене РИРЬАЗ (пататин-подобный домен, содержащий 3 фосфолипазу, ген адипонутрина) и гз58542926 в гене ТМ68Р2 (трансмембранный белок 6 суперсемейства-2). Предполагается, что эти мутации имеют значение для российской популяции, но исследования были проведены лишь в отдельных регионах РФ.

Тиреоидные гормоны и НАЖБП. Гормоны щитовидной железы модулируют печеночный метаболизм глюкозы и липидов. Обсуждается роль гипотиреоза в развитии и прогрессировании НАЖБП, так как снижение активации рецепторов гормонов щитовидной железы (ТНЯ-Р) способствует увеличению стеатоза через ряд механизмов, в том числе через митохондриальную дисфункцию.

Таким образом, патогенез НАЖБП включает в себя целый комплекс патологических процессов, протекающих параллельно. Это многообразие патологических механизмов характеризует НАЖБП как заболевание, требующее мультидисциплинарного подхода, а стратегия лечения должна быть направлена на коррекцию разных сторон патологических изменений у пациента.

Эпидемиология

Эпидемиология

НАЖБП в настоящее время представляет собой самое распространенное хроническое неинфекционное заболевание печени и поражает от 25 до 30% взрослых жителей в большинстве стран. В России эпидемиология НАЖБП изучалась в нескольких исследованиях. Согласно мультицентровым исследованиям 01КЕ0 (2007) и 01ЯЕ0-2 (2015) среди пациентов амбулаторного звена, распространенность НАЖБП в РФ растет: 27 и 37,3% соответственно.

По данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ-2 (2022) распространенность НАЖБП в России составила 38,5% для мужчин и 26,6% для женщин. Схожие данные о распространенности НАЖБП в РФ и тенденции к ее росту были продемонстрированы и в недавнем метаанализе 5 исследований с общей выборкой 96 680 пациентов.

Распространенность НАСГ корректно оценить сложно, поскольку для правильного диагноза требуется биопсия печени - дорогая и инвазивная, не всегда доступная процедура. Согласно данным литературы, НАСГ встречается у 3-5% населения мира, большинство из которых страдает несколькими сопутствующими заболеваниями. В то же время, согласно результатам проспективного исследования большой когорты людей среднего возраста, НАСГ встречается в 14% случаев, а также значимо ассоциирован с наличием у пациентов СД 2-го типа и ожирения. Развитие фиброза при НАСГ определяет его клинические исходы: примерно у 20% пациентов развивается ЦП и (или) ПДР, что служит основной причиной их смерти. Использование математической модели Маркова с учетом распространенности СД 2-го типа и ожирения показало, что распространенность НАСГ в мире к 2030 г. увеличится до 15-56%. Соответственно, повлиять на этот негативный сценарий могут и должны усилия работников здравоохранения, в том числе в РФ.

НАЖБП тесно ассоциирована с различными коморбидностями: ожирение встречается у 51,34% (95% доверительный интервал (ДИ) 41,3861,20) и 81,83% (95% ДИ 55,16-94,28) пациентов с НАЖБП и НАСГ соответственно, СД 2-го типа - у 22,51% (95% ДИ 17,92-27,89) и 43,63% (95% ДИ 30,28—57,98) пациентов с НАЖБП и НАСГ соответственно, распространенность гиперлипидемии/дислипидемии составляла 69,16% (95% ДИ 49,91-83,46) и 72,13% (95% ДИ 54,59-84,78) среди пациентов с НАЖБП и

НАСГ соответственно, а артериальной гипертензии (АГ) - 39,34% (95% ДИ 33,155,88) и 67,97% (95% ДИ 56,31-77,74) среди пациентов с НАЖБП и НАСГ соответственно. Метаболический синдром (МетС) выявляется у 42,54% (95% ДИ 30,06-56,05) и 70,65% (95% ДИ 54,64-82,79) пациентов с НАЖБП и НАСГ соответственно.

Во всем мире в последние десятилетия отмечается тенденция к увеличению доли НАЖБП в структуре этиологических факторов ЦП, а также ГЦР, в том числе развивающегося без стадии цирроза.

Особенности кодирования по МКБ-10

• 1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Особенности кодирования по МКБ-10

К75.8 - другие уточненные воспалительные болезни печени.

К76.0 - жировая печень (дегенерация печени), не классифицированная в других рубриках.

Классификация

Выделяют два основных фенотипа (формы) НАЖБП:

• стеатоз;

Поскольку диагноз НАСГ требует гистологической верификации, в дальнейшем тексте рекомендаций при формулировке показаний к проведению диагностических и лечебных мероприятий используется преимущественно термин НАЖБП.

Вопросы ведения пациентов с ЦП при НАСГ рассматриваются в клинических рекомендациях (КР), посвященных ЦП, не имеют значительных особенностей при НАСГ, поэтому не обсуждаются в настоящих КР.

Клиническая картина

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

• 2.1 Жалобы и анамнез

Клиническая картина

Для НАЖБП характерно мало- и бессимптомное течение. К наиболее частым жалобам относят гепатогенную слабость/утомляемость, которая встречается более чем у 70% пациентов, ощущение тяжести или дискомфорт в правом подреберье. Нередко жалобы пациентов с НАЖБП определяются коморбидными состояниями (ожирением и др.). Манифестная клиническая картина наблюдается при развитии НАСГ и ЦП с его осложнениями (см. КР «Цирроз и фиброз печени», Ю 715).

Физикальное обследование

• 2.3 Лабораторные диагностические исследования

• 2.4 Инструментальные диагностические исследования

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапию, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

• 3.1 Немедикаментозная терапия НАЖБП

• 3.2 Медикаментозная терапия НАЖБП

Диагностика

Диагноз НАЖБП устанавливается:

1. при подтверждении стеатоза печени (по данным визуализирующих исследований или гистологического исследования ткани печени);

2. наличии 1 и более факторов кардиометаболического риска:

— индекс массы тела (ИМТ) > 25 кг/м2 или окружность талии > 94 см у мужчин, > 80 см у женщин (либо выше ВГН, если пациент относится к этнической группе, для которой приняты другие нормы ИМТ и/или окружности талии);

— глюкоза натощак >5,6 ммоль/л или постпрандиальная глюкоза > 7,8 ммоль/л или гликированный гемоглобин (НЪд1с) > 5,7% или уже диагностированный СД 2-го типа или проводится лечение СД 2-го типа;

— артериальное давление > 130/85 мм рт. ст. или фармакотерапия уже диагностированной АГ;

— ТГ в плазме > 1,70 ммоль/л или липидоснижающее лечение;

— ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в плазме < 1,0 ммоль/л у мужчин и < 1,3 ммоль/л у женщин или липидоснижающее лечение;

3. исключении других ведущих причин развития жировой болезни печени (табл. 1).

Таблица 1. Причины жировой болезни печени

Вариант жировой	Группа причин	Причины
болезни печени
НАЖБП	Метаболическая дисфункция
(МАЖБП)
Алкогольная	Избыточное употребление алкоголя
болезнь печени
Жировая болезнь	Моногенные	Болезнь Вильсона,
печени	заболевания	абеталипопротеинемия,
специфической		гипобеталипопротеинемия,
этиологии		врожденная липодистрофия,
		семейная гиперлипидемия,
		дефицит лизосомной кислой
		липазы, цитруллинемия 2-го типа
		и др.
	Лекарственные	Метотрексат**, тамоксифен**,
	поражения печени	амиодарон**, иринотекан** и др.
	Токсины	Металлы (свинец, мышьяк, ртуть,
	окружающей среды	кадмий); гербициды, пестициды;
		полихлорированные дифенилы,
		хлороалкены (перхлорэтилен,
		трихлорэтилен, винилхлорид)

Инфекция	Вирус гепатита С (генотип 3),
	ВИЧ-инфекция
Причины,	Резкая потеря массы тела
связанные с	(бариатрическая хирургия,
питанием/	голодание), недоедание, полное
проблемами со	парентеральное питание, синдром
стороны	короткой кишки, избыточный
кишечника	бактериальный рост в тонкой
	кишке и изменения микробиома,
	целиакия, воспалительные
	заболевания кишечника,
	панкреатэктомия
Заболевания,	Острая жировая дистрофия печени
связанные с	при беременности
беременностью
Эндокринные	Гипотиреоз, синдром
нарушения	поликистозных яичников,
	дисфункция
	гипоталамуса/гипофиза, дефицит
	гормона роста

Жалобы и анамнез

Сбор жалоб и анамнеза должен быть направлен на выявление кардиометаболических факторов риска, необходимых для диагноза НАЖБП, ассоциированных с ней заболеваний и их осложнений (избыточная масса тела / ожирение, АГ, СД 2-го типа, дислипидемия, атеросклеротические ССЗ

(АССЗ), хроническая болезнь почек (ХБП); изучение особенностей образа жизни, питания, употребления алкоголя.

Физикальное обследование

• Рекомендуется при сборе анамнеза и физикальном осмотре пациента с НАЖБП выполнять определение окружности талии, массы тела, расчёт ИМТ, а также оценку кардиометаболических факторов риска с целью выбора тактики лечения.

Комментарии: При объективном осмотре, как правило, выявляют признаки избыточной массы тела или ожирения, распределение жира по мужскому (абдоминальному) типу. Необходимо оценить такие показатели, как ИМТ, окружности талии и бедер. При пальпации и перкуссии живота у пациентов с НАЖБП без признаков выраженного фиброза могут обнаружить умеренное увеличение печени, край ее закруглен, консистенция тестоватая. При выраженном фиброзе печень становится плотной, на стадии цирроза могут отмечаться печеночные знаки, спленомегалия, асцит.

Лабораторные диагностические исследования

• Рекомендовано проведение общего (клинического) анализа крови пациентам с НАЖБП для оценки уровня гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов.

Комментарии: Чаще всего отклонения в общем анализе крови у пациентов с НАЖБП наблюдаются на стадии тяжелого фиброза/ЦП и проявляются цитопенией (в большей степени - тромбоцитопенией различной степени выраженности). Возможно наличие двух- и трехростковой цитопении, что отражает синдром гиперспленизма. Также показатели общего анализа крови используются для расчета неинвазивных индексов фиброза.

• Рекомендовано проведение анализа крови биохимического общетерапевтического, включающего такие показатели, как аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), у-глутамилтрансфераза (ГГТ), общий билирубин, прямой билирубин, общий белок, альбумин пациентам с НАЖБП для оценки состояния печени (выявления признаков воспаления, холестаза, снижения функции).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: В биохимическом анализе крови может отмечаться повышение активности сывороточных трансаминаз (АЛТ и АСТ), ГГТ (повышение активности этого фермента может быть изолированным), ЩФ и уровня билирубина. В ряде крупных клинических исследований показано, что связь между повышением активности АЛТ и выраженностью воспалительной реакции и фиброза печени не всегда прослеживается. При НАЖБП активность трансаминаз в сыворотке крови обычно не превышает верхнюю границу нормальных значений (ВГН) более чем в 4-5 раз. Может преобладать как АЛТ, так и АСТ, но соотношение АСТ/АЛТ не превышает 1,3. Учет этого соотношения может быть полезным при проведении дифференциального диагноза с алкогольной болезнью печени (соотношение АСТ/АЛТ при последней обычно выше 2). Активность ГГТ у пациентов может быть повышена, но, как правило, не более чем в 2-3 раза, а у некоторых из них это может быть единственным отклонением в биохимическом анализе. Активность ЩФ повышается реже и обычно не превышает нормальные значения более чем в 2 раза.

• Рекомендовано определение уровня глюкозы крови и (или) гликозилированного гемоглобина крови ( НЬа 1с) и ( или ) проведение глюкозотолерантного теста (ГТТ) пациентам с НАЖБП для оценки кардиометаболических факторов риска.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Рекомендовано исследование уровня инсулина плазмы крови натощак для расчета индекса ИР (НОМА-1К), который служит уточняющим методом исследования у пациентов с подозрением на НАЖБП в отсутствие основных кардиометаболических факторов риска.

• Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Согласно правилам постановки диагноза НАЖБП, к факторам кардиометаболического риска относят глюкозу крови (плазмы) натощак >5,6 ммоль/л (100 мг/дл) или гликемию > 7,8 ммоль/л (> 140 мг/дл) при проведении теста толерантности к глюкозе или НЬа1С > 5,7% (39 ммоль/л). Целесообразно скринировать пациентов с НАЖБП на наличие СД 2-го типа и других нарушений углеводного обмена путем определения глюкозы крови (плазмы) натощак или гликированного гемоглобина либо путем проведения ПГТТ с 75 г глюкозы согласно тем значениям и правилам, которые приводятся в КР «Сахарный диабет 2-го типа у взрослых». Для оценки ИР используется индекс НОМА-1Р, рассчитываемый по формуле: НОМА-1Я = инсулин плазмы натощак (мкед/мл) х глюкоза плазмы натощак (ммоль/л) / 22,5. Значение НОМА-1Я> 2,5 указывает на наличие ИР. Следует помнить, что диагностическая ценность индекса у пациентов с явным СД снижена.

• Рекомендован анализ крови по оценке нарушений липидного обмена: биохимический общий ХС, ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), ХС ЛПВП, ТГ) пациентам с НАЖБП для оценки кардиометаболических факторов риска и стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений.

• Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: Согласно правилам постановки диагноза НАЖБП, к факторам кардиометаболического риска относят: увеличение содержания ТГ > 1,70 ммоль/л или > 150 мг/дл, снижение уровня ХС ЛПВП < 1,0 ммоль/л (< 40 мг/дл) у мужчин и < 1,3 ммоль/л (50 мг/дл) у женщин. Пациентам с НАЖБП необходимо исследовать общий ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП для стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений согласно КР «Нарушения липидного обмена».

• Рекомендовано исследование коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) (международное нормализованное отношение, протромбиновый индекс, протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, фибриноген) для оценки коагуляционного статуса, функции печени пациентам с НАЖБП на стадии ЦП.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• Рекомендовано исследование общего (клинического) анализа мочи пациентам с НАЖБП на любой стадии заболевания с полуколичественным определением альбумина/белка в моче в целях скрининга ХБП, для оценки наличия мочевого осадка в целях исключения мочевой инфекции.

• Рекомендовано исследование уровня креатинина в крови пациентам с НАЖБП на любой стадии заболевания в целях скрининга ХБП. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Распространенность ХБП оценивается в 20-55% у пациентов с НАЖБП по сравнению с 5-30% у пациентов без НАЖБП. Накапливается все больше данных, указывающих на ассоциацию НАЖБП и ХБП, ввиду общности факторов риска их развития, при этом имеются данные о независимой ассоциации между этими состояниями. При выявлении признаков ХБП, согласно скрининговым тестам, дальнейшее обследование пациентов проводится согласно КР «Хроническая болезнь почек у взрослых». Пациенты с НАЖБП и СД 2-го типа склонны к развитию мочевой инфекции.

• Рекомендовано исследование уровня мочевой кислоты в сыворотке крови пациентам с НАЖБП на любой стадии заболевания для исключения / оценки степени выраженности гиперурикемии.

• Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: В качестве предикторов развития НАЖБП определенную роль играет мочевая кислота. Ее уровень имеет самостоятельную связь с НАЖБП. Также повышение уровня мочевой кислоты ассоциировано с ожирением, ИР, тяжестью поражения печени и риском более тяжелого течения НАЖБП. В качестве маркера гиперурикемии целесообразно рассматривать уровень мочевой кислоты выше 360 мкмоль/л.

• Рекомендовано исследование маркеров вирусов гепатита ВиС: определение антигена (HBsAg) вируса гепатита В (Нераййз В virus) в крови, качественное исследование; , определение антител к вирусу гепатита С (Нераййз С virus) в крови (апй-HCV 1С и апй-HCV IgM) исследование уровня иммуноглобулина С в крови (10), исследование уровня трансферрина сыворотки крови , исследование уровня церулоплазмина в крови, в качестве скрининговых показателей пациентам с подозрением на НАЖБП для исключения других этиологических факторов заболевания печени.

Комментарии: В рамках клинической практики у пациентов всегда исключаются другие заболевания печени, которые встречаются наиболее часто в популяции взрослых. К ним относят хронический гепатит ВиС, скрининговыми тестами служат HBsAg и суммарные антитела к вирусу гепатита С (апй-HCV IgG и апй-HCV IgM) соответственно; аутоиммунный гепатит (скрининговые тесты - исследование иммуноглобулинов класса О или гамма-глобулинов в сыворотке крови, имеет значение повышение их значений); наследственный гемохроматоз (скрининговый тест - повышение процента насыщения трансферрина железом > 45%); болезнь Вильсона (скрининговый тест - снижение сывороточного церулоплазмина < 20 мг/дл).

Инструментальные диагностические исследования

• Рекомендовано проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости (комплексное) пациентам с НАЖБП с целью определения размеров и ультразвуковых характеристик печени, в частности определения ее эхогенности для диагностики стеатоза,

выявления признаков портальной гипертензии (обнаружение асцита, измерение диаметра воротной и селезеночной вен, размеров селезенки), исключения очаговых образований печени, оценки проходимости сосудов печени.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Рекомендовано проведение УЗИ органов брюшной полости (комплексное) пациентам с подозрением на НАЖБП как инструмента первой линии для выявления стеатоза в клинической практике.

• Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Ультразвуковыми признаками НАЖБП можно считать:

• диффузную гиперэхогенность паренхимы печени и неоднородность ее структуры;

• нечеткость и (или) подчеркнутость сосудистого рисунка;

• дистальное затухание эхосигнала.

Чаще всего в диагностике стеатоза печени используется обычное трансабдоминальное УЗИ, поскольку оно широко доступно, безвредно, дешево и хорошо себя зарекомендовало. В метаанализе 34 исследований (2815 пациентов с подозрением на заболевание печени) совокупная чувствительность и специфичность УЗИ в выявлении стеатоза составили 85% (95% ДИ 80-89%) и 94% (95% ДИ 87-97%) соответственно (сравнение проводилось с результатами биопсии печени). Основные ограничения УЗИ заключаются в том, что оно может обнаруживать стеатоз только при накоплении жира выше 12,5-20%, его точность снижена у пациентов с ожирением и в определенной мере зависит от опыта оператора. Тем не менее УЗИ остается наиболее широко используемым и приемлемым методом выявления стеатоза.

• Рекомендована оценка параметра контролируемого затухания (СопЦ-оПеё Айепиайоп Рагате1ег - САР) ультразвука в качестве инструмента второй линии для подтверждения стеатоза печени, а также его количественной оценки пациентам с подозрением на НАЖБП в специализированных лечебно-профилактических учреждениях (ЛПУ) при доступности данного метода.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Возможность количественной оценки стеатоза путем измерения затухания ультразвуковой эховолны была реализована на устройстве РШгоЗсап («Фиброскан») и называется «параметр контролируемого затухания» (САР). Метод обладает высокой чувствительностью и специфичностью, особенно при выявлении стеатоза минимальной и средней степени выраженности. При выраженном стеатозе результаты были более гетерогенными ввиду влияния возраста, повышенного ИМТ, различиях в определении значения отсечки. В метаанализе 16 исследований с индивидуальными данными 2346 пациентов сравнили результаты количественной оценки стеатоза методом САР с гистологическими данными. Для пациентов с ожирением, избыточной подкожно-жировой клетчаткой при проведении исследования важно использование соответствующего зонда. Зонд М или ХЬ выбирался согласно разработанным правилам. Зонд ХЬ был рекомендован 1050 пациентам, 930 (89%) из которых страдали НАЖБП; результат оказался хорошим для определения стеатоза любой степени в сравнении с отсутствием стеатоза (А1ЖОС 0,819; 95% ДИ 0,769-0,869), но неоптимальным для разграничения стеатоза легкой и более высокой степени выраженности (80-81 к 82-83;

А1ЖОС 0,754; 95% ДИ 0,720-0,787). Согласно этому метаанализу, оптимальное пороговое значение (по индексу Юдена) для выявления стеатоза как такового у пациентов с НАЖБП составляет 294 дБ/м (чувствительность 0,790, специфичность 0,740). САР - многообещающий метод для быстрого и стандартизированного выявления стеатоза при использовании зонда ХЬ. Однако для его количественной оценки уступает магнитнорезонансной томографии (МРТ-РОРР).

• Рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости (с определением фракции жира в печени - МРТРОРР) в качестве инструмента второй линии для подтверждения стеатоза печени, а также его количественной оценки пациентам с подозрением на НАЖБП в специализированных ЛПУ при доступности указанного метода.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: Метод количественной МРТ-РОРР позволяет оценить количество жира в печени. Наиболее точный результат получают по значению протонной плотности фракции жира (англ. Рго1оп Оепзйу Ра! Ргасйоп - РОРР). Именно значение РОРР с высокой точностью соответствует количественному и объемному содержанию жира в печени. В недавнем метаанализе (6 исследований с участием 635 пациентов с гистологически подтвержденной НАЖБП) для МРТ-РОРР сводные значения А1ЖОС для стеатоза в количестве > 5%, > 33%, > 66% составили 0,98; 0,91 и 0,90 соответственно. Суммарная чувствительность и специфичность составили 93 и 94%, 74 и 90%, 74 и 87% соответственно. Несмотря на высокую точность МРТ-РОРР в количественном определении стеатоза, высокая стоимость и ограниченная доступность метода лимитируют его использование в широкой клинической практике.

• Рекомендовано проведение биопсии печени (чрескожной пункционной или лапароскопической) пациентам с НАЖБП и подозрением на НАСГ с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала биопсии печени с целью определения признаков воспаления (стеатоз, баллонная дистрофия, лобулярное воспаление), а также в диагностически неясных случаях. При морфологическом исследовании ткани печени также оценивается степень выраженности стеатоза и фиброза.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: В настоящее время не разработано неинвазивных методов диагностики стеатогепатита (воспаления), биопсия печени служит золотым стандартом. Для установления диагноза НАСГ необходимо гистологическое исследование ткани печени и выявление стеатоза, баллонной дистрофии и лобулярного воспаления одновременно. Возможны и другие гистологические изменения, но они не считаются необходимыми для постановки диагноза (портальное воспаление, полиморфноядерные инфильтраты, тельца Мэллори - Денка, апоптотические тельца, прозрачные вакуолизированные ядра, микровезикулярный стеатоз и мегамитохондрии). Перисинусоидальный и перицентральный фиброз также часто встречаются, но не являются частью диагностических критериев; что же касается термина «пограничный НАСГ», то он не вполне ясен и его лучше не применять. Понятие «затухающий (ЬитесГоЩ) НАСГ» описывает регрессию тяжелой формы заболевания (стеатоз, воспаление или баллонная дистрофия) у пациентов с факторами риска МетС. Все другие методы, такие как СК-18 (цитокератин 18), комбинации клинических переменных, комбинация клинических переменных с вариантом РЫРЬАЗ 1148М и т.д. а также предложенные для неинвазивной диагностики НАСГ методы визуализации не отражают воспаление и не рекомендуются к применению в клинической практике с этой целью, так как имеют либо противоречивые результаты, либо недостаточное число подтверждающих исследований, либо сложность получения некоторых переменных для широкого и простого воспроизведения.

Таким образом, биопсия печени в настоящее время остается эталонным стандартом для диагностика НАСГ у больных НАЖБП. Помимо определения таких характеристик НАЖБП, как наличие стеатоза, стадия фиброза, выраженность лобулярного воспаления, биопсия печени в ряде случаев позволяет выявить/исключить другие причины поражения печени. В 2005 г. на основе консенсуса экспертов-морфологов (СКЫ) для оценки НАЖБП предложена Шкала оценки активности НАЖБП (ЫА8 - ИАРЬО асбуйу зсоге), которая является модификацией используемых ранее шкал Вшп1 и МаНеош 1999 г. и позволяет оценить степень морфологических изменений в баллах (от 0 до 8): выраженность стеатоза печени, внутридолькового (лобулярного) воспаления, баллонной дистрофии гепатоцитов и стадию фиброза {приложение Г1). Эта шкала может использоваться и для оценки эффективности лечения НАЖБП, поскольку позволяет определить достоверность динамики морфологических изменений на фоне терапии за относительно короткий период времени.

В 2012 г. для гистологической оценки состояния печени при морбидном ожирении была предложена, а в дальнейшем (2014) валидизирована система 8АР (81еа1оз1з, Асйуйу, апб Р1Ьгоз1з), которая включает такие характеристики как выраженность стеатоза (8 - з1еа1оз1з), баллонную дистрофию и лобулярное воспаление (А - асбуйу) и стадию фиброза печени (Р - йЬгоз1з) - см. приложение Г2 (результат оценки записывается в виде индекса 81А2РЗ, 82А1Р1 и т. п.). Система оценки 8АР получила дальнейшее развитие и позволяет использовать алгоритм РЫР (РаНу Нуег шЫЪШоп оГ ргогеззюп), направленный на стандартизацию и улучшение качества морфологической диагностики.

В отсутствие гистологического исследования ткани печени, но убедительных неинвазивных данных о прогрессирующем течении заболевания (например, повышение суррогатных маркеров воспаления - трансаминаз, данные неинвазивных методов, свидетельствующие о фиброзе и т. п.) допустимо, по мнению экспертов, устанавливать диагноз «вероятный НАСГ».

• Рекомендовано применение неинвазивных незапатентованных тестов ИР8 (ЛАРЬО Р1Ьгоз18 8соге - оценка фиброза при НАЖБП) и Р1В-4 (р1Ьгоз18-4 тбех - индекс фиброза-4) пациентам с НАЖБП с целью исключения выраженного фиброза и цирроза в широкой клинической практике.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Наиболее проверенными и надежными среди незапатентованных тестов (находятся в свободном доступе) являются Р1Р8 и Р1В-4. В клинической практике используют следующие пороговые значения (точки отсечения) для решения вопроса о том, есть у пациента с НАЖБП тяжелый фиброз или его нет: 1,3 для Р1В-4 и -1,455 для №8 (высокая чувствительность) и 3,25 для Р1В-4 и 0,676 для ЫР8 (высокая специфичность).

ИР8 и Р1В-4 имеют следующие преимущества: 1) оба теста основаны на простых переменных, широко доступных в клинической практике; 2) их результаты можно легко получить у постели больного с помощью бесплатных онлайн-калькуляторов; 3) у них хорошая общая диагностическая точность для тяжелого фиброза, о чем свидетельствует метаанализ (36 исследований с участием 9074 пациентов) - А1ЖОС 0,80 для Р1В-4 и 0,78 для 1чПР8 соответственно, ИРУ составляет > 90%. К недостаткам ИР8 и Р1В-4 относят: 1) риск получения ложноположительных критериев тяжелого фиброза - РРУ < 70%; 2) в трети случаев - неопределенный результат (между верхним и нижним пороговыми значениями); 3) предположительно, влияние пожилого возраста на диагностическую точность. Эта проблема была решена принятием более высокого порогового значения для лиц старше 65 лет: 2,0 для Р1В-4 и 0,12 для . Информативность расчетных индексов у лиц старшего возраста и с СД, вероятно, ниже.

• Рекомендовано применение таких неинвазивных запатентованных тестов, как РйэгоТез!, пациентам с НАЖБП с целью исключения тяжелого фиброза при доступности данного метода.

• Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Среди запатентованных сывороточных маркеров фиброза наиболее распространены РШгоМеЩгТМ, РШгоТез! и ЕЬРТМ. Среди всех перечисленных в настоящее время в РФ доступен только РйэгоТез!. В целом диагностическая точность запатентованных неинвазивных сывороточных тестов (Р1ЬгоМе1егТМ, РйэгоТез! и ЕЬРТМ) для диагностики фиброза удовлетворительна, но их широкое применение в клинической практике ограничено высокой стоимостью и ограниченной доступностью.

• Рекомендовано проведение транзиентной эластографии печени пациентам с НАЖБП с целью оценки стадии фиброза и исключения выраженного фиброза/ЦП в специализированых ЛПУ при доступности указанного метода.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Транзиентная эластография - наиболее широко применяемое исследование для определения жесткости печеночной ткани с самым большим объемом данных у пациентов с НАЖБП. В крупном метаанализе (17 исследований с применением М-датчика и включением 2642 пациентов; 3 исследования с применением ХЬ-датчика и включением 318 пациентов) сообщается о хорошей диагностической точности этого метода для выявления тяжелого фиброза, т. е. фиброза 3-й стадии (АЫС 0,87 для М-датчика и 0,86 - для ХЬ-датчика) и цирроза (АЬС 0,92 для М-датчика и 0,94 - для ХЬ-датчика). В клинической практике нет полного согласия относительно пороговых значений жесткости ткани печени для диагностики тяжелого фиброза при НАЖБП, согласно последним данным, предлагается значение > 8 кПа, чувствительность - 93%. На результат транзиентной эластографии может влиять ряд факторов, таких как активность воспаления (результат недостоверен при высоком уровне АЛТ).

• Рекомендовано пациентам с НАЖБП с целью оценки жесткости ткани печени применять эластометрию печени в рамках ультразвукового исследования (ультразвуковая эластометрия сдвиговой волной) при недоступности транзиентной эластографии.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Измерение жесткости ткани печени посредством методик сдвиговой волны, которыми оснащены современные ультразвуковые аппараты, сопоставимо по своей точности с транзиентной эластографией, однако данные по пациентам с НАЖБП ограничены. Самые точные результаты определения жесткости ткани получают методом магнитнорезонансной эластографии, но этот метод имеет высокую стоимость, ограниченную доступность и используется преимущественно в клинических исследованиях.

• Рекомендовано проведение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) пациентам с НАЖБП при выраженном фиброзе/ЦП с целью определения признаков портальной гипертензии (варикозное расширение вен пищевода и желудка, признаки портальной гастропатии).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Алгоритм дифференциального диагноза причин жировой болезни печени

а) ИМТ > 25 кг/м2 (европеоиды) или 23 кг/м2 (азиаты) или окружность талии > 94 см у мужчин и > 80 см у женщин; б) глюкоза натощак > 5,6 ммоль/л, или постпрандиальная глюкоза > 7,8 ммоль/л, или НЬд!с > 5,7%, или уже диагностированный СД 2-го типа, или проводимое лечение СД 2-го типа; в) артериальное давление > 130/85 мм рт. ст. или фармакотерапия уже диагностированной АГ; г) ТГ в плазме > 1,70 ммоль/л или липидоснижающее лечение; д) ХС-ЛПВП в плазме < 1,0 ммоль/л у мужчин и < 1,3 ммоль/л у женщин или липидоснижающее лечение. ДЛКЛ - дефицит лизосомной кислой липазы.

• С целью своевременной диагностики ГЦР.

Лечение НАЖБП и ассоциированных состояний

• 3.3.1 Лечение НАЖБП в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа

• 3.3.2 Лечение НАЖБП в сочетании с ожирением

• 3.3.3 Лечение НАЖБП в сочетании с дислипидемией и АССЗ

• 3.3.4 Лечение НАЖБП в сочетании с хронической болезнью почек

• 3.3.5 НАЖБП в сочетании с избыточным употреблением алкоголя

• 3.4 Хирургическое лечение

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

6. Организация оказания медицинской помощи

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Критерии оценки качества медицинской помощи

Список литературы

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Приложение АЗ. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

Приложение Б. Алгоритмы действий врача

Приложение В. Информация для пациента

Приложение Г1-Г2. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях Приложение Г1. Шкала ЫАБ (ИАРЬО асйуЦу зсоге)

Приложение Г2. Шкала БАР

Приложение ГЗ. Р1Ъгоз18-4 тбех, Р1В-4

Приложение Г4. КАРЫ} р1Ьгоз15 8 соге, КР 8

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ИФН — интерферон

КР - клинические рекомендации

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение

МАЖБП - метаболически ассоциированная жировая болезнь печени

МАСГ - метаболически ассоциированный стеатогепатит

МетАБП - метаболически ассоциированная жировая болезнь печени в сочетании с избыточным употреблением алкоголя

МетС - метаболический синдром

МКБ — международная классификация болезней

МРТ — магниторезонансная томография

МШ-РЭРР (Мапейс Кезопапсе 1тат-Оепуес1 Рго1оп Бепзйу Ра Ргасйоп) - магнитно-резонансная томография с измерением доли жира, взвешенной по протонной плотности

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ - неалкогольный стеатогепатит

ПГТТ - пероральный глюкозотолерантный тест

ПОЛ — перекисное окисление липидов

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РКИ - рандомизированное контролируемое исследование рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации

СД - сахарный диабет

СЖК - свободные жирные кислоты

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ — триглицериды

УДХК** - урсодезоксихолевая кислота**

УЗИ — ультразвуковое исследование

ФНО-а - фактор некроза опухоли-альфа

ХБП - хроническая болезнь почек

ХС - холестерин

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦП - цирроз печени

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ЭФЛ - эссенциальные фосфолипиды (фосфолипиды)

АРЯ1 (АзрагЩЩ Атто 1гапзГега5е 1о Р1а1е1е1; Яайо 1п<3ех) - отношение аспартатаминотрансаминазы к количеству тромбоцитов

А1ЖОС (Агеа Ш ёег Яесе1уег Орегабп СЬагас1епзбс Сигуе) - показатель для оценки характеристик классификатора (площадь под кривой вероятности, эквивалентная вероятности)

Вах (ВСЬ2 АззоааЩс! X РпЛет) - Ьс1-2-подобный белок 4

Вс1-2 (В-Се11 Ьеикегша/ЬутрЬота 2) - внутриклеточный белковый фактор, регулятор апоптоза

В8 ЕР (Вйе 8 аЙ Ехрог! Ришр) - насос экспорта желчных кислот сАМР/РКА (сАМР-ОерепёеЩ Рго1е т Клпазе) - циклическая аденозинмонофосфат-зависимая протеинкиназа А

САР (Соп1го11е<1 Айепиайоп Рагате1ег) - параметр контролируемого затухания ССЬ2 (С-С МойРЬщапсГ) - цитокин, относящийся к группе С-С хемокинов

СЬЯЕВР (СагЬоЬу<1га1;е-Яезроп81Уе Е1етеп1>Втс1т Рго1е т ) - углеводреагирующий элемент-связывающий белок

БСШОК (Оеохуиапозте Клпазе) - митохондриальная дезоксигуанозин киназа

Р1В-4 (р1Ьгоз18-4 1пбех) - индекс фиброза-4

РЫ (Райу Ыуег 1пёех) - индекс стеатоза печени

РХЯ (РатезоИ X ЯесерФг) - фарнезоидный Х-рецептор

ОРВАЯ1 (ТЬе О Рго1ет-Соир1ес1 Вйе АсШ ЯесерФг 1) - С-протеин-связанный рецептор желчных кислот 1

НЬа1С - гликированный гемоглобин (А 1с)

НОМА-1Я (Ношеоз1;аз13 Мойе1 АззезтеЩ Рог 1пзиНп Яез1з1;апсе) - индекс инсулинорезистентности

РЫК - .Тип Ы-концевая киназа, стресс-активируемые протеинкиназы

ЬОЬА - Ь-орнитин-Ь-аспартат (орнитин)

М2 - второй тип макрофагов (альтернативно активированные макрофаги)

МРУ 17 (МкосЬопс1па1 1ппег МешЬгапе Рго1е т МРУ 17) - белок внутренней мембраны митохондрий МРУ 17 тТ О К (МесЬатзйс Таге! о!' Я аратуст) - мишень рапамицина млекопитающих

ЫАРD1) (Ыоп-А1соЬоПс РаПу Ыуег 01зеазе) — неалкогольная жировая болезнь печени

ИА8 (ТЧАР1Л} Асйуйу 8 соге) - шкала активности НАЖБП

ИР8 (ЫАР1ЛЭ Р1Ьго513 8 соге) - оценка фиброза при НАЖБП

ЫР-кВ (Мис1еаг Рас1ог Карра-ЬщЬРСЬат-ЕпЬапсег оГ АсЙуаШб В Се11з) - ядерный фактор каппа-би

ИНЕЗ (8ос1шт-Нус1гоеп ЕхсЬапег 3) - натрий-водородный обменник 3

ИБЯ (Ж Ю -1лке Кесер1ог) - ЖЮ-подобные рецепторы

ИРСИЛ (Метапп-Рюк С1-1лке 1) - белок (переносчик стеролов) Ниманна - Пика типа С1

РС8 К (Ргорго1е т СопуеЛазе 8иЪ1Шз1п/Кехт Туре 9) - пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексина типа 9

РИРР (Рго1оп Оепз11у Ра1 Ргасйоп) - протонная плотность фракции жира

РЫРЬАЗ (РаШйп-Ыке РЬозрЬоНразе О отат-Соп 1а т т Рго1е т 3) - пататинподобный домен, содержащий 3 фосфолипазу, ген адипонутрина

РОЬС (БИА Ро1ушегазе БиЪипк Оашша) - ДНК-полимеразная субъединица гамма

РРАК. (Регох13оте РгоНГегаШг-АсЙуаШё К.есер1ог) - рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором

РККз (Райеш К.есопШоп Ресер1огз) - рецепторы опознавания паттерна

8КЕВР-1с (81его1 Кеи1а1;огу Е1етеп1>ВтсИп Тгапзспрйоп Рас1ог 1с) - стеролрегуляторный элемент-связывающий фактор транскрипции 1

8КЕВР-2 (81его1 К.еи1а1огу Е1етеп1:-Втс1т Тгапзспрйоп Рас1ог 2) - стеролрегуляторный элемент-связывающий фактор транскрипции 2

ТОР-р (Тгапз&гтт Ого/у1Ь Рас1ог Ве1а) - трансформирующий фактор роста бета

ТОЯ5 (Такеба О Рго1ет-Соир1ес1 К.есер1ог 5) - мембранный рецептор желчных

КИСЛОТ

ТЬ (Т-Не1рег) - Т-хелпер

ТНК-Р (ТЬуго1Й Ногшопе ЯесерЮг Р) - бета-рецептор гормона щитовидной железы

ТЬЯ (То11-1лке К.есер1огз) - толл-подобные рецепторы

ТМ68Р2 (ТгапзшешЬгапе 6 8 ирегГатПу МешЬег 2) - трансмембранный белок 6 суперсемейства-2

УОК. (УйаттБ-ЯесерЩг) - рецептор витамина Б

Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапию,

• диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Лечение НАЖБП должно включать две цели:

• 1. профилактика прогрессирования заболевания печени, регресс стеатоза, стеатогепатита и фиброза;
• 2. снижение кардиометаболических факторов риска.

Принципиально лечение НАЖБП делится на немедикаментозные меры (диета и физическая активность) и фармакотерапию.

Немедикаментозная терапия НАЖБП

• Пациентам с НАЖБП для уменьшения содержания жира в печени рекомендуется регулярная физическая активность.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) разработаны рекомендации по физической активности для взрослых лиц с целью профилактики ряда заболеваний, в том числе ассоциированных с НАЖБП. Пациентам с НАЖБП для уменьшения содержания жира в печени рекомендовано уделять аэробной физической активности умеренной интенсивности не менее 150-300 мин в неделю или аэробной физической активности высокой интенсивности не менее 75-150 мин в неделю либо сочетать в течение недели физическую нагрузку средней и высокой интенсивности. Не менее двух раз в неделю аэробную нагрузку рекомендовано дополнять физической активностью средней или высокой интенсивности (силовые упражнения), направленной на все группы мышц. Интенсивность - это темп осуществления физической активности или величина усилий, которые необходимы для выполнения какого-либо вида деятельности или упражнения в единицу времени (например, скорость ходьбы 5 км/ч). Ее можно охарактеризовать следующим образом: насколько напряженно работает человек для выполнения определенного вида деятельности.

Физическая активность умеренной интенсивности увеличивает частоту сердечных сокращений, но во время ее выполнения можно комфортно вести беседу. Примеры: быстрая ходьба, танцы, работа в саду, работа по дому и хозяйству, активные игры и спортивные занятия с детьми, прогулки с домашними животными и т. п.

Физическая активность высокой интенсивности (например, бег, занятия аэробикой, плавание на дистанцию, быстрая езда на велосипеде, подъем в гору и т. п.) значительно повышает частоту сердечных сокращений, частоту дыхательных движений и вызывает потоотделение.

Рекомендации по физической активности должны учитывать индивидуальные особенности пациента по его физической подготовке и коморбидности. Поскольку 95% пациентов с НАЖБП имеют избыточную массу тела или ожирение, то полезно учитывать положения КР «Ожирение».

В систематических обзорах и метаанализах установлено, что физические упражнения уменьшают содержание жира в печени даже в отсутствие значительного снижения массы тела. В исследовании, включавшем 115 пациентов с НАЖБП и предиабетом, показано, что интенсивные аэробные нагрузки 2-3 раза в неделю по 30-60 мин на протяжении 6 месяцев и более приводят к уменьшению содержания жира в печени на 24,4%. В систематическом обзоре показана эффективность аэробных и силовых упражнений 3 раза в неделю в течение 12 недель в уменьшении жира в печени у пациентов с НАЖБП. В исследовании пациентов с НАЖБП и оценкой содержания жира в печени методом МРТ и спектроскопии было показано, что аэробные нагрузки высокой интенсивности (велоэргометр 30-40 мин 3 раза в неделю) достоверно уменьшают содержание жира в печени в сравнении с контролем (лица с пассивным образом жизни).

Пациентам, которые испытывают сложности в выполнении аэробных нагрузок (например, плохая кардиореспираторная подготовка) можно рекомендовать силовые упражнения (упражнения с отягощениями), которые также способствуют улучшению метаболизма липидов и более благоприятному течению НАЖБП. В целом пациентов необходимо поощрять как можно больше внимания уделять физической активности. Оптимальную физическую активность по продолжительности и интенсивности необходимо подбирать на индивидуальной основе.

Диетические изменения остаются наиболее эффективным немедикаментозным средством как для лечения НАЖБП, так и для похудания.

• Пациентам с НАЖБП с целью снижения содержания жира в печени рекомендована сбалансированная диета с соблюдением принципов средиземноморского типа питания.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Средиземноморский тип питания - научная концепция, которая предполагает в первую очередь состав макронутриентов (углеводы 50-60%, жиры 30%, белки 20%) и сбалансированный подход. Данный тип питания содержит большое количество природных антиоксидантов, биологических компонентов с противовоспалительной активностью и имеет низкий гликемический индекс. Средиземноморский тип питания в качестве основного источника жира предполагает использование оливкового масла, характеризуется употреблением в пищу большого количества овощей, фруктов и орехов, бобовых культур, цельного зерна, рыбы и морепродуктов; напротив, низким потреблением молочных продуктов, мяса и мясных продуктов. Молекулярные механизмы благоприятного воздействия на здоровье человека доказаны для таких компонентов средиземноморского типа питания, как полифенолы, каротиноиды, олеиновая кислота, полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), пищевые волокна, кверцетин. В двух поперечных исследованиях показано, что приверженность средиземноморскому типу питания обратно коррелирует с риском развития НАЖБП и НАСГ.

В рандомизированном перекрестном исследовании было показано, что на фоне 6 недель питания средиземноморского типа в сравнении со стандартной низкожировой высокоуглеводной диетой содержание жира в печени уменьшилось на 39% против 7%, соответственно, также уменьшился НОМАГК. вне зависимости от изменения массы тела. Приверженность средиземноморскому типу питания - один из независимых прогностических факторов, позитивно влияющих на тяжесть течения НАЖБП. Преимуществом такого типа питания служит возможность следовать ему без ущерба здоровью на протяжении неограниченно длительного периода времени и адаптировать к любому географическому региону и личным пищевым предпочтениям пациента.

• Пациентам с НАЖБП рекомендовано избегать употребления продуктов, содержащих добавленную фруктозу, для уменьшения накопления жира в печени.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Употребление в пищу добавленной фруктозы (представлена преимущественно в подслащенных напитках) способствует развитию НАЖБП. Метаанализы контролируемых исследований показывают, что потребление добавленной фруктозы приводит к значительному увеличению количества жира в печени и повышению АЛТ. Негативный эффект добавленной фруктозы может быть частично связан с увеличением калорийности питания. Отрицательного влияния на НАЖБП естественных источников фруктозы (мед, фрукты, сухофрукты) при условии соблюдения адекватной энергоценности рациона не установлено.

• Пациентам с НАЖБП без избыточной массы тела/ ожирения для уменьшения ИР, профилактики ССЗ и саркопении, уменьшения висцерального жира рекомендуется регулярная физическая активность согласно правилам ВОЗ и сбалансированная диета с соблюдением принципов средиземноморского типа питания.

• Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: Ведение пациентов с НАЖБП и нормальной массой тела представляет собой клиническую проблему. В этих случаях должен проводиться тщательный дифференциальный диагноз для исключения редких причин жировой болезни печени (моногенные болезни, лекарственное воздействие и т. п.). Общая рекомендация по снижению массы тела для них в большинстве случаев неприемлема, хотя в рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) показано, что изменение образа жизни обеспечило ремиссию НАЖБП у пациентов с нормальной массой тела на фоне снижения массы тела на 3-5%. Изменения в диете и физические упражнения в этой группе пациентов могут оказаться полезными в плане уменьшения ИР, увеличения мышечной массы и профилактики ССЗ и их осложнений. Этим пациентам рекомендуется уменьшить потребление алкоголя, добавленной фруктозы, насыщенных жиров, простых углеводов, ультраобработанных продуктов.

• Пациентам с НАЖБП рекомендуется воздерживаться от приема любого количества алкоголя для профилактики накопления жира и прогрессирования фиброза печени.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: В настоящее время общеизвестным фактом является то, что, помимо кардиометаболических факторов риска, к стеатозу, стеатогепатиту и фиброзу печени приводит и употребление алкоголя в дозах, превышающих 20 и 30 г этанола в сутки для женщин и мужчин соответственно. Причем прием алкоголя может как выступать в роли основного фактора, вызывая развитие алкогольной жировой болезни печени, так и быть дополнительным звеном, потенцирующим прогрессирование заболевания. Это было убедительно продемонстрировано в систематическом обзоре, авторы которого также пришли к выводу, что на прогрессирование заболевания влияют любые дозы алкоголя, даже условно безопасные.

Рекомендации по снижению массы тела у пациентов с ожирением представлены в разделе 3.3.2 «Лечение НАЖБП в сочетании с ожирением».

Медикаментозная терапия НАЖБП

В настоящее время, несмотря на прогресс, который достигнут в понимании патогенеза, клинического течения и прогноза НАЖБП, вопросы фармакотерапии этого заболевания все еще обсуждаются, и проводятся исследования лекарственных средств, ориентированных на разные метаболические пути: регуляцию углеводного и липидного обмена, тиреоидный путь, аутофагию и апоптоз и т. д. Основные мишени в лечении НАЖБП: стеатоз (служит независимым фактором кардиометаболического риска), воспаление и фиброз. Все фенотипы НАЖБП ассоциированы с повышенным риском развития ССЗ, эндокринной патологии и других метаболических нарушений. Особенность НАЖБП - мультисистемность и коморбидность, что влияет на терапевтические подходы. Исходя из этого, можно сформулировать две основные цели терапии НАЖБП:

1. уменьшение содержания липидов в гепатоцитах, снижение активности воспаления, профилактика развития/ замедление прогрессирования фиброза;

2. снижение кардиометаболических рисков пациента, связанных с избытком липидов в гепатоцитах и (или) воспалением и (или) фиброзом.

Соответственно, оптимальный лекарственный препарат должен способствовать одновременному достижению этих целей, обеспечивать оптимизацию экономических затрат и обладать высоким профилем безопасности.

Для лечения НАЖБП применяются различные лекарственные средства, которые можно условно разделить на 2 группы:

1. препараты с гепатотропным эффектом, в том числе с зарегистрированным показанием НАЖБП; некоторые из них обладают полипотентным действием и одновременно влияют на сердечно-сосудистую систему, липидный и углеводный обмен;

2. препараты, зарегистрированные для лечения типичных для НАЖБП коморбидных состояний с дополнительным гепатотропным эффектом. Например, статины - ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - для лечения гиперхолестеринемии и дислипидемии; аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (ОЬР-1) (лираглутид, семаглутид**) и ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы - 2-го типа (дапаглифлозин**, эмпаглифлозин**, ипраглифлозин**) - для лечения СД 2-го типа.

В этом разделе рассматриваются гепатотропные препараты (препараты 1-й группы). Применение препаратов 2-й группы описывается в разделе лечения коморбидных состояний. Эффективность применения гепатотропных препаратов оценивается прежде всего по динамике уровня АЛТ (суррогатный маркер воспаления), а также с помощью неинвазивных методов, полуколичественно или количественно оценивающих содержание жира в печени - САР или МРТ-РОРР (если они доступны), с применением неинвазивных методов оценки фиброза (расчетные индексы, эластография) (см. раздел 2 «Диагностика заболевания или состояния»).

Сывороточные трансаминазы (АЛТ и АСТ) служат простым и надежным лабораторным признаком гепатоцеллюлярного повреждения (воспаления), на их снижение ориентируются при оценке эффективности лечения пациентов с любой этиологией повреждения печени. АЛТ более специфична для повреждения гепатоцитов в сравнении с АСТ. Доказана положительная корреляция между уровнем сывороточных трансаминаз и смертностью от болезней пищеварительной системы (из них 89% - болезни печени), онкологических и ССЗ. Повышение АЛТ > 30 ед/л у мужчин и > 19 ед/л у женщин коррелируют с увеличением смертности от заболеваний печени и СД. Лица с НАЖБП и увеличенной активностью АЛТ в сыворотке крови имеют повышенный расчетный риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) согласно Фрамингемской шкале, особенно женщины.

В настоящее время в лечении НАЖБП имеются лишь единичные исследования, включающие анализ гистологических данных до и после лечения (парные биопсии) и почти нет работ, оценивающих долгосрочное течение заболевания на основании «твердых» конечных точек (продолжительность жизни, смертность и т. п.). В то же время проведено большое количество рандомизированных и наблюдательных исследований, а также их метаанализов, в которых эффективность фармакотерапии НАЖБП оценивалась по суррогатным маркерам воспаления (уровень сывороточных трансаминаз, ГГТ) и фиброза. Это объяснимо, поскольку биопсия печени - инвазивная, дорогая и не везде доступная процедура. В клинической практике эффективность терапии заболеваний печени оценивается по динамике уровня АЛТ (суррогатный маркер воспаления), а современные неинвазивные методики позволяют оценить динамику стеатоза и фиброза. Выбор препарата для лечения НАЖБП зависит от клинических проявлений заболевания, его фенотипа и особенностей течения, определяется лечащим врачом для каждого пациента индивидуально.

• Медикаментозная терапия НАЖБП рекомендуется в сочетании с мероприятиями по изменению образа жизни (физическая активность и правильное питание), в особенности в случае их недостаточной эффективности, препятствий к выполнению и (или) прогрессирующего течения заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: Изменение образа жизни (физическая активность и правильное питание) лежит в основе лечения НАЖБП. По данным исследований, < 10% пациентов достигают снижения массы тела в течение года при структурированном подходе к физической активности, из них менее половины удерживают достигнутый результат в течение 5 лет. Кроме того, метаанализы последних лет свидетельствуют о неопределенности влияния вмешательств в образ жизни пациентов с НАЖБП на долгосрочный прогноз и исходы заболевания в связи с относительно короткими (не более 2 лет) сроками проведенных исследований и их неоднородностью [152, 153,

• Рекомендовано назначение урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) в дозе 13-15 мг/кг/сут пациентам с НАЖБП с целью уменьшения содержания липидов в гепатоцитах, уменьшения воспаления и профилактики прогрессирования фиброза.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: В клиническом исследовании у пациентов с гистологически доказанным НАСГ и парными биопсиями печени применение УДХК в суточной дозе 13-15 мг/кг массы тела в течение 12 месяцев привело к статистически значимому по сравнению с группой сравнения уменьшению выраженности стеатоза печени и снижению уровня АЛТ, АСТ, ГГТ и ЩФ. Аналогичные данные продемонстрированы в другом исследовании при 6-месячном применении УДХК.

В одном из исследований применение высоких доз УДХК (#28-35 мг/кг/сут, доза, превышающая, рекомендованную в инструкции) в течение 12 месяцев пациентами с подтвержденным биопсией НАСГ приводило к достоверному снижению уровня АЛТ: к концу исследования нормализация этого показателя отмечалась у каждого пятого пациента и только примерно у каждого двадцатого — в группе плацебо. При этом результаты не зависели от динамики массы тела пациентов. Также в группе УДХК отмечено достоверное снижение показателей ПЬгоТез! в сравнении с плацебо (потенциальный антифибротический эффект). Серьезных нежелательных явлений не наблюдалось.

По данным отечественного метаанализа, выполненного в 2018 г. на основании 4 исследований с общим размером выборки 510 человек, УДХК при НАЖБП обладала высоким профилем безопасности, при этом влияния на гистологические и биохимические параметры заболевания не было доказано. Однако в систематическом обзоре и двух более поздних метаанализах было показано, что применение УДХК приводит к снижению сывороточных трансаминаз (АЛТ, АСТ) и ГГТ и уменьшает стеатоз печени. В проспективном наблюдательном мультицентровом несравнительном исследовании «УСПЕХ», выполненном в условиях реальной клинической практики, показано, что лечение УДХК в дозе 15 мг/кг массы тела в течение 6 месяцев пациентов с НАЖБП приводит к статистически значимому (р < 0,001) снижению активности АЛТ, АСТ, ГГТ, концентрации общего ХС, ТГ, ЛПНП в крови, индекса стеатоза печени РЫ (РаЛу Ыуег 1пс1ех). Прогрессирования фиброза, оцененного по индексу 1чПР8, не было отмечено.

Молекулярные исследования показали, что свой эффект по уменьшению стеатоза печени и воспаления УДХК оказывает через модуляцию эффекта аутофагии, будучи стимулятором одного из основных внутриклеточных сенсоров гомеостаза - АМПК, активность которого снижена при стеатозе печени. У пациентов с НАЖБП стимуляция липофагии и митофагии посредством УДХК приводит к уменьшению количества жира в печени, снижению липотоксичности и, соответственно, воспаления. Аутофагия тесно связана с апоптозом через белки Вс1-2/беклин-1, а антиапоптотический эффект УДХК хорошо известен. Уменьшение стеатоза и воспаления препятствует развитию и прогрессированию фиброза. В доклинических исследованиях было показано, что УДХК уменьшает выраженность стеатоза печени еще и как лиганд ТОК.5. В экспериментальном исследовании на модели НАЖБП доказано, что УДХК способна предупреждать развитие как стеатоза, так и фиброза, не оказывая существенного влияния на баллонную дегенерацию гепатоцитов. УДХК способствует уменьшению липогенеза в печени, повышает чувствительность тканей к инсулину, восстанавливает синтез желчных кислот и участвует в положительной модуляции активности рецептора желчных кислот ОРВАК.1

Рекомендуемая длительность назначения УДХК - не менее 6 месяцев; оптимальная доза, использовавшаяся в большинстве клинических исследований, - 13-15 мг/кг/сут.

• Рекомендовано назначение Альфа-токоферола ацетат (витамина Е) в дозе 800 международных единиц (МЕ) в сутки пациентам с НАЖБП при доказанном прогрессирующем течении заболевания (фиброз Р2 и более) для уменьшения выраженности стеатоза и воспаления, замедления прогрессирования заболевания. Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: Витамин Е используется для лечения НАЖБП у пациентов с гистологически подтвержденным прогрессирующим НАСГ и входит в ряд КР ведения пациентов с НАЖБП, которые основаны на результатах рандомизированного исследования Р1УЕЫ8. Витамин Е в дозе 800 МЕ/сут применялся на протяжении 22 месяцев и превышал по эффективности плацебо у пациентов с НАСГ по влиянию на стеатоз, воспаление и баллонную дистрофию, но не оказывал значимого воздействия на фиброз. В тех случаях когда НАСГ сочетался с СД 2-го типа, на гистологическую активность оказывала влияние только комбинация витамина Е (800 МЕ/сут) с пиоглитазоном (45 мг/сут) на протяжении 18 месяцев, влияние на фиброз также не было отмечено. В крупном контролируемом исследовании было показано снижение риска смерти или трансплантации печени, декомпенсации заболевания при применении витамина Е в дозе 800 МЕ/сут в течение более 2 лет у пациентов с гистологически доказанным НАСГ и продвинутыми стадиями заболевания (мостовидный фиброз, цирроз). Средняя продолжительность наблюдения за пациентами составила 5,6 года. По данным метаанализов, витамин Е улучшает лабораторные показатели, снижает гистологические проявления стеатоза и воспаления.

Потенциальная проблема безопасности применения высоких доз витамина Е — повышение смертности от всех причин и геморрагического инсульта - была обозначена в метаанализах, опубликованных в 2005 и 2013 гг. но в более позднем метаанализе 2014 г. эти данные не были подтверждены. Также обсуждается взаимосвязь приема витамина Е с повышением риска развития рака простаты у мужчин. Однако во всех этих исследованиях не оценивали безопасность витамина Е именно у пациентов с НАЖБП.

Помимо этого, следует учитывать возможное взаимодействие высоких доз витамина Е (> 300 мг/сут) с одновременно назначаемыми ацетилсалициловой кислотой**, варфарином**, тамоксифеном** и циклоспорином** с изменением их активности. Соответственно, назначение высоких доз витамина Е должно проводиться с осторожностью и с учетом лекарственного анамнеза пациента. Потенциальная польза назначения витамина Е у пациентов с НАЖБП и СД обсуждается. Рекомендуемая продолжительность лечения - не менее 12 месяцев.

• Рекомендовано пероральное назначение адеметионина в дозе 10-25 мг/кг/сут (но не более 1600 мг/сут) пациентам с НАЖБП и жалобами на слабость/утомляемость для ее коррекции.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Гепатогенная слабость/утомляемость служит симптомом, влияющим на качество жизни пациентов и ограничивающим выполнение ими рекомендаций по увеличению физической активности. Влияние адеметионина** на гепатогенную слабость/утомляемость при различных заболеваниях печени, в том числе НАЖБП, было показано в систематических обзорах и метаанализе. Уменьшение доли пациентов с гепатогенной слабостью/утомляемостью при применении препарата наблюдалось в одноцентровом сравнительном исследовании у пациентов с НАСГ и в многоцентровом проспективном несравнительном наблюдательном исследовании у пациентов с НАЖБП в рутинной практике. Уменьшение слабости/утомляемости наблюдается при краткосрочном (2-4недельном) приеме адеметионина**, а увеличение продолжительности курса повышает долю пациентов со снижением этого симптома. Рекомендуемая продолжительность лечения - не менее 4 недель.

• Рекомендовано назначение бициклола в дозе 75-150 мг/сут на протяжении 24 недель пациентам с НАЖБП (НАСГ) с умеренным и выраженным повышением уровня АЛТ (> 3 и > 5 ВГН соответственно) для уменьшения активности заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: В доклинических исследованиях бициклол препятствовал повышению уровня трансаминаз, накоплению липидов в ткани печени и фиброгенезу, ингибируя сигнальные пути воспаления и оксидативного стресса при диете, содержащей большое количество жиров.

По данным метаанализа, который включал 12 исследований с НАЖБП и общий размер выборки 1008 человек, бициклол в качестве монотерапии и в комбинации с другими препаратами оказывал положительное влияние на лабораторные показатели воспалительной активности и липидного обмена, стимулируя снижение уровня АЛТ, АСТ, ТГ и ХС.

Схожие результаты были получены в когортном исследовании с участием 93 человек, когда при 24-недельном приеме бициклола, помимо улучшения лабораторной картины, отмечалось и уменьшение признаков фиброза и стеатоза по данным фиброэластометрии. В открытом несравнительном наблюдательном исследовании у 51 пациента с хроническими диффузными заболеваниями печени любой этиологии и повышенным уровнем сывороточных трансаминаз (из них 29 пациентов с НАЖБП), применение бициклола приводило к уменьшению/нормализации уровня АЛТ, который статистически значимо снижался от исходного уже через 2 недели лечения. По мнению экспертов, под умеренным повышением АЛТ понимается диапазон от 3- до 5-кратного увеличения выше ВГН, под выраженным - более чем 5-кратное увеличение ВГН. Рекомендуемая продолжительность лечения — не более 24 недель.

• Рекомендовано назначение фиксированной комбинации инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота в дозе 400 мл/сут пациентам с НАЖБП на стационарном этапе лечения, в том числе в режиме дневного стационара, для улучшения клинических симптомов и лабораторных показателей.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: Фиксированная комбинация инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота в виде инфузионного раствора обладает гепатотропным действием, реализуемым за счет способности янтарной кислоты корригировать явления митохондриальной дисфункции, развивающейся при НАЖБП, поддерживая активность сукцинатдегидрогеназы и увеличивая продукцию макроэргов. Метионин - незаменимая аминокислота, которая играет ключевую роль в качестве регулятора ряда клеточных функций. Инозин способен взаимодействовать с аденозиновыми А2а- и АЗ-рецепторами с их последующей активацией, что приводит к уменьшению повреждения гепатоцитов гипоксией и СЖК, а также оказывает системное противовоспалительное действие путем модуляции активности НР-кВ. Никотинамид играет роль кофермента ЫАО-зависимых ферментных систем, акцептора и переносчика протонов в электронтранспортной цепи, тем самым косвенно стимулируя процессы клеточного дыхания, энергопродукции, клеточной регенерации, биосинтеза и обмена белков, углеводов и липидов. Кроме того, никотинамид участвует в обеспечении сиртуин-опосредуемых процессов (репарация ДНК, биогенез митохондрий, апоптоз, воспаление). Входящий в состав препарата меглюмин обеспечивает лучшее проникновение янтарной кислоты через биомембраны.

В небольших РКИ этот комбинированный препарат (400 мл 1 раз в сутки в течение 10-11 дней) у пациентов с НАСГ приводил к улучшению лабораторных показателей цитолиза и холестаза. В сравнительном исследовании включение такой фиксированной комбинации в схему лечения пациентов с НАЖБП в форме стеатогепатита приводило к более быстрому купированию астеновегетативного и диспепсического синдромов и уменьшению выраженности биохимических проявлений цитолитического и холестатического синдромов.

Фиксированная комбинация «инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота» назначается по 400 мл внутривенно капельно 1 раз в сутки ежедневно в течение 10 дней на стационарном этапе лечения. Показания к стационарному лечению изложены в разделе 6 «Организация оказания медицинской помощи».

• Рекомендовано пероральное назначение адеметионина в дозе 10-25 мг/кг/сут (но не более 1600 мг/сут) пациентам с НАЖБП в сочетании с вторичным холестазом для его коррекции.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: По данным работ, оценивающих морфологические особенности НАЖБП, гистологические признаки холестаза при этом заболевании встречаются в 27,0-30,1% случаев, хотя гораздо реже находят отражение в лабораторном холестатическом профиле. Вторичный холестаз при НАЖБП указывает на более активное течение болезни, развитие его поздних стадий и ухудшение прогноза.

Снижение синтеза эндогенного адеметионина при хронических заболеваниях печени и НАЖБП вносит вклад в развитие внутрипеченочного холестаза посредством уменьшения активности транспортера желчных кислот (ВНе 8а11 ЕхроП Ритр (В8ЕР)) и нарушения целостности мембран гепатоцитов. Длительность приема адеметионина при прогрессирующей НАЖБП должна составлять от 4 месяцев, максимальная продолжительность курса не ограничена. Возможна двухступенчатая схема терапии: парентеральное введение в дозе 5-12 мг/кг/сут с переходом на пероральный прием в дозе 1025 мг/кг/сут, но не более 1600 мг/сут.

• Рекомендовано назначение орнитина в дозе 9 г/сут перорально пациентам с НАЖБП для коррекции гипераммониемии. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: В исследовании биоптатов печени пациентов с НАЖБП показано значительное снижение активности синтеза мочевины и глутамина по сравнению с контролем, а на экспериментальных моделях НАСГ установлена дисрегуляции генов и экспрессии белков орнитинового цикла. У значительной части пациентов на доцирротических стадиях НАЖБП показано развитие гипераммониемии.

Из препаратов орнитина наибольшая доказательная база у орнитина (Ьорнитин-Ь-аспартат, ЬОЬА) в пероральной форме, который диссоциирует на составляющие его аминокислоты и стимулирует синтез мочевины в перипортальных гепатоцитах и образование глутамина в перивенозных гепатоцитах, скелетных мышцах и мозге. Предполагается, что ЬОЬА, помимо гипоаммониемического действия при НАЖБП, может оказывать благоприятное действие через механизмы метаболической трансформации в Ь-глутамин, Ь-аргинин и глутатион, уменьшая ПОЛ, оказывая противовоспалительный эффект и улучшая портальную гемодинамику.

В параллельном контролируемом клиническом исследовании 12недельный курс лечения ЬОЬА в пероральной форме приводил к дозозависимому улучшению лабораторных показателей состояния печени и ее томографических характеристик у пациентов с НАСГ. Результаты экспериментальных исследований также предполагают прямое благотворное влияние ЬОЬА на скелетные мышцы при моделировании НАСГ: препарат предотвращает развитие миостеатоза и качественного изменения мышц, а также позволяет повысить адаптацию к физическим нагрузкам при этой патологии. Рекомендуемая продолжительность лечения - не менее 12 недель.

Комбинированное применение гепатотропных препаратов

Существуют патогенетические обоснования для совместного использования ряда гепатотропных препаратов в виде как нефиксированных, так и фиксированных комбинаций, позволяющих либо расширить спектр их гепатотропного действия, либо достичь однонаправленного увеличения (аддитивность, суммация, потенцирование) того или иного фармакологического эффекта. Несмотря на то что доказательность большинства проводившихся клинических исследований не очень высокая, тем не менее она может служить обоснованием для выбора сочетанного применения ряда препаратов в рутинной клинической практике. При этом следует использовать только те комбинации, которые изучались при НАЖБП или НАСГ с учетом дополнительных показаний и противопоказаний.

• Рекомендовано добавление Альфа-токоферола ацетата (витамина Е) к терапии УДХК** пациентам с НАЖБП в случае недостаточной эффективности УДХК** с целью уменьшения воспалительной активности заболевания, выраженности стеатоза.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: В сравнительном исследовании у пациентов с НАСГ добавление к лечению УДХК (12-15 мг/кг/сут) витамина Е (800 МЕ/сут) в течение 2 лет позволило статистически значимо увеличить уровень адипонектина в крови, что коррелировало с уменьшением выраженности стеатоза печени. В другом исследовании анализ повторных биопсий показал, что только на фоне комбинированной терапии УДХК и витамином Е произошло уменьшение индекса гистологической активности с регрессией стеатоза печени. Длительное (4 года, диапазон - 1-12 лет) использование комбинации УДХК (в среднем 16,6 мг/кг/сут) и витамина Е (в среднем 555 МЕ/сут) у пациентов с НАСГ позволило снизить АЛТ, АСТ и ГГТ у 65-80% пациентов и добиться у большинства улучшения гистологической картины печени при низком (5%) числе побочных эффектов, потребовавших отмены препаратов. Рекомендуемая доза комбинации препаратов витамина Е и УДХК не должна превышать предельные дозы препаратов, назначаемых по отдельности: для витамина Е - не более 800 МЕ/сут, УДХК - 10-15 мг/кг/сут.

Лечение НАЖБП и ассоциированных состояний

Лечение НАЖБП в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа

• Рекомендована нормализация массы тела за счет изменения образа жизни (изменения питания и расширения физической активности) пациентам с НАЖБП и сахарным диабетом 2-го типа с целью улучшения

чувствительности тканей к инсулину и уменьшения содержания жира в печени.

Комментарии: Изменение образа жизни при сочетании СД 2-го типа и НАЖБП должно соответствовать КР «Сахарный диабет 2-го типа у взрослых». Принципы питания при НАЖБП и СД 2-го типа близки и не противоречат друг другу. Степень снижения массы тела ассоциирована с выраженностью улучшения гистологических параметров НАЖБП и НАСГ. В 12-месячном проспективном исследовании показано, что все пациенты, снизившие массу тела более чем на 10%, имели улучшение гистологических показателей: шкалы ИА8, у 90% пациентов отмечалось разрешение НАСГ, у 45% была регрессия фиброза.

Помимо простого снижения массы тела, соблюдение диеты (с ограниченным содержанием углеводов и повышенным содержанием белка) на протяжении 6 недель позволяет добиться лучшего контроля гликемии, приводит к снижению уровня ТГ сыворотки крови, уменьшает выраженность стеатоза печени (оцениваемого по данным МР-спектроскопии) у пациентов с СД 2-го типа.

Учитывая тот факт, что СД 2-го типа и НАЖБП имеют общие патогенетические черты, не удивительно, что некоторые методы, используемые для лечения СД 2-го типа, активно применяются и для лечения НАЖБП. В настоящее время проведены многочисленные исследования, нацеленные на поиск гипогликемического препарата, который мог бы повлиять на патологические изменения при НАЖБП и НАСГ. Такой препарат должен снижать массу тела, сокращать кардиоваскулярные события, предотвращать развитие поздних стадий НАЖБП, а также иметь низкую стоимость, долгосрочную безопасность и улучшать качество жизни.

• Рекомендовано применение аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (СЬР-1) (лираглутида (1,8-3,0 мг/сут), семаглутида (2,4 мг/нед) пациентам с НАЖБП и СД 2-го типа с целью снижения массы тела, уменьшения ИР, снижения лабораторных показателей воспаления.

Комментарии: Инкретиномиметики, включая аналоги глюкагоноподобного пептида-1, используются для лечения СД 2-го типа и ожирения. Они стимулируют глюкозозависимую секрецию инсулина, уменьшают липогенез с1е поуо приводят к снижению массы тела, ИР и уровня сывороточных трансаминаз. Использование аналогов глюкагоноподобного пептида-1 — очень привлекательный и многообещающий метод лечения НАЖБП, однако пока неизвестно, оказывает ли данная группа препаратов прямой эффект на гепатоциты, напрямую уменьшая печеночный стеатоз и воспаление, или же эффект достигается за счет снижения массы тела.

Одним из наиболее изученных препаратов указанной группы для лечения пациентов с СД 2-го типа и НАЖБП выступает лираглутид. По данным метаанализа 8 исследований, этот препарат приводил к уменьшению как ИМТ и объема талии, так и содержания жира в печени, что оценивалось неинвазивными методами, причем превосходил по выраженности эффектов другие гипогликемические препараты (метформин, инсулины и их аналоги, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ЭРР-4)). Схожие результаты были получены в систематическом обзоре с метаанализом. Кроме этого, прием лираглутида способствовал уменьшению уровня сывороточных трансаминаз и билирубина, а также улучшению показателей неинвазивного индекса фиброза АРК1 (АзрагМе АттогапзГегазе 1о Р1а1е1е1 Кабо Гпбех - отношение аспартатаминотрансаминазы к количеству тромбоцитов).

Также инициированы исследования другого препарата из группы аналогов глюкагоноподобного пептида-1 - семаглутида. В настоящее время завершена II фаза клинического исследования препарата семаглутид у пациентов с НАСГ и фиброзом. Семаглутид обеспечил статистически значимую регрессию НАСГ, однако статистически значимой разницы между препаратом и плацебо относительно уменьшения фиброза не было выявлено. Несмотря на отсутствие убедительных данных об уменьшении фиброза печени по данным гистологического исследования, в отдельных метаанализах сообщается об уменьшении жесткости ткани печени на фоне применения семаглутида.

В исследованиях эффективности лираглутида и семаглутида у пациентов с СД 2-го типа отмечено снижение сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий, что было ассоциировано в том числе со снижением массы тела. Рекомендуемая продолжительность применения лираглутида (1,8-3,0 мг/сут) - не менее 48 недель, семаглутида (2,4 мг/нед) - от 48 до 72 недель по данным исследований.

• Рекомендовано рассмотреть назначение пиоглитазона в дозе 3045 мг/сут у пациентов с НАЖБП и СД 2-го типа с целью уменьшения стеатоза и воспаления в печени при уровне АЛТ < 2,5 ВГН.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: Тиазолидиндионы - класс антидиабетических препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину, участвующих в регуляции метаболизма липидов. Один из представителей этого класса - пиоглитазон в дозе 30-45 мг/сут по сравнению с плацебо в нескольких исследованиях и метаанализах продемонстрировал эффективность при лечении НАСГ в отношении улучшения лабораторных тестов печеночной панели и гистологической картины (выраженности стеатоза и активности воспаления) у пациентов с НАСГ с СД 2-го типа и без него. В систематическом обзоре исследований, посвященных эффектам терапии пиоглитазоном, сообщалось об уменьшении признаков стеатоза печени у пациентов с НАЖБП и СД 2-го типа, что подтверждалось и гистологически. Несмотря на отсутствие явного влияния на фиброз, в ряде исследований жесткость печени, оцениваемая по данным транзиентной и МР-эластометрий, снижалась, однако при этом не происходило уменьшения содержания коллагена IV типа 78 в сыворотке крови, что говорит о том, что снижение жесткости происходит преимущественно за счет фракции жира. Также в этой работе было отмечено значимое положительное влияние на лабораторные показатели воспаления (снижение активности АЛТ, АСТ, ГГТ) и дислипидемии (уменьшение уровня ЛПНП и повышение уровня ЛПВП) у пациентов с НАЖБП и СД 2-го типа при приеме пиоглитазона.

Негативными сторонами лечения пиоглитазоном служат прибавка массы тела, повышение риска развития рака мочевого пузыря в долгосрочном периоде и остеопороза. Препарат также не рекомендуется пациентам с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и получающим высокие дозы инсулинов и их аналогов или амлодипина. Как европейская, так и американская ассоциация по изучению печени рассматривают возможность. использования пиоглитазона для лечения НАСГ только у отдельных групп пациентов, учитывая риски развития вышеуказанных состояний. Рекомендуемая доза препарата - 30-45 мг в сутки, продолжительность приема - не менее 24 недель. Противопоказанием к назначению пиоглитазона служит уровень АЛТ, превышающий ВГН в 2,5 раза.

• Рекомендовано применение ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа пациентам с НАЖБП и СД 2-го типа с целью контроля гликемии, а также уменьшения содержания жира в печени.

Комментарии: Ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа (ИНПГ-2) представляют собой относительно новый класс антидиабетических препаратов, подавляющих реабсорбцию глюкозы в проксимальных почечных канальцах по инсулинонезависимому механизму. Помимо своей основной функции, для этих препаратов установлено наличие целого ряда плейотропных эффектов, включающих кардиои нефропротекцию. В последнее время привлекает внимание способность ИНПГ-2 типа оказывать положительное влияние на течение НАЖБП. По данным метаанализа 10 РКИ, включавших 573 пациента с НАЖБП и СД 2-го типа, прием ИНПГ-2 (преимущественно дапаглифлозина**, ипраглифлозина**) на протяжении от 12 недель приводил к более существенному снижению уровня АЛТ, АСТ, уменьшению показателя Р1В-4 в сравнении с другими пероральными гипогликемическими препаратами. Также отмечалось положительное влияние на снижение массы тела, уменьшение висцерального жира и содержания жира в печени, которое оценивалось по данным МРТ-РОРР. В крупном метаанализе были получены схожие результаты, однако при оценке фиброза по показателю коллагена IV типа 78, а не индексу Р1В-4 не было получено статистически значимой разницы между группой ИНПГ-2 и контрольной группой, которая включала другие гипогликемические препараты. В исследовании также отмечалось значимое положительное влияние на уровень ХС ЛПНП при приеме ИНПГ-2 более 24 недель в сравнении с группой контроля. Еще один важный вывод работы - подтверждение высокой безопасности ИНПГ-2. Несмотря на известные нежелательные лекарственные реакции в виде повышенного риска урогенитальных инфекций, авторы сообщают о наличии несущественной статистической разницы между исследуемыми группами

По данным 2 метаанализов с включением 16 РКИ (699 пациентов) и 18 РКП (1330 пациентов), применение ИНПГ-2 (дапаглифлозин**, эмпагл ифлозин , ипрагл ифлозин) в течение 12-24 недель приводило к статистически значимому уменьшению неинвазивных показателей стеатоза (по данным МРТ) и фиброза (индекс Р1В-4, жесткость печени, САР-параметр, сывороточное содержание коллагена IV типа 78). Рекомендуемая доза дапаглифлозина - 5-10 мг в сутки, эмпаглифлозина** - 10-25 мг/сут. Прием препаратов рассчитан на длительное время как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированного лечения.

• Рекомендовано добавление УДХК в дозе 13-15 мг/кг/сут в схемы гипогликемической терапии пациентам с НАЖБП и СД 2-го типа для улучшения контроля гликемии.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: В крупном систематическом обзоре с метаанализом клинических исследований был показан эффект УДХК, применяемой в различных дозах продолжительностью от 6 недель до 2 лет, на гликемические параметры. Так, метаанализ 7 исследований с применением 8 групп лечения УДХК продемонстрировал статистически значимое снижение уровня глюкозы натощак после такой терапии (взвешенная разность средних -3,30 ммоль/л). Метаанализ 2 групп лечения показал статистически значимое снижение концентрации гликированного гемоглобина (взвешенная разность средних — 0,41%). В дополнение к этому, метаанализ 4 групп лечения также выявил статистически значимое снижение уровня инсулина в плазме без существенного влияния на НОМА-1К. Результаты этого метаанализа показали, что УДХК значительно снижает концентрацию глюкозы в плазме натощак, гликированного гемоглобина и инсулина, что свидетельствует о ее положительном влиянии на гомеостаз глюкозы.

В 2021 г. было опубликовано РКИ с 240 участниками, в ходе которого оценивались эффекты применения эмпаглифлозина** в дозе 25 мг и УДХК** в дозе 250 мг/сут на протяжении 6 месяцев. Так, в группе эмпаглифлозина отмечалось более значительное уменьшение стеатоза по данным МРТ-РБРР, более выраженное снижение уровня ТГ, глюкозы в сравнении с группой приема УДХК. При этом УДХК** превосходила эмпаглифлозин** в аспекте уменьшения индексов фиброза печени и ИР. Влияние на ИМТ и уровень сывороточных трансаминаз в обеих группах было сопоставимо. Полученные результаты позволили авторам прийти к выводу, что оба препарата обладают достаточной безопасностью и эффективностью и могут быть использованы для лечения НАЖБП у пациентов с СД 2-го типа. Рекомендуемая доза УДХК - 13-15 мг/кг/сут. Длительность приема - не менее 6 недель.

Лечение НАЖБП в сочетании с ожирением

• Пациентам с НАЖБП и ожирением рекомендуется изменение образа жизни (коррекция питания, увеличение физической активности) как обязательные меры для снижения массы тела, уменьшения стеатоза, воспаления и фиброза печени.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: Изменение образа жизни (питания и физической активности) служит основой лечения как НАЖБП, так и ожирения и наиболее эффективно, когда проводится под врачебным контролем. В ведении пациентов с НАЖБП и ожирением следует руководствоваться также КР «Ожирение». Снижение массы тела при ожирении благоприятно влияет на выраженность стеатоза и активность стеатогепатита как в краткосрочных исследованиях, так и по данным метаанализов, хотя результаты качественных пролонгированных наблюдений пока отсутствуют.

Аэробные упражнения и силовые тренировки эффективно снижают содержание жира в печени. Упражнения подбирают индивидуально с учетом предпочтений пациента, чтобы повысить его приверженность. Упражнения с отягощениями могут быть более целесообразными, чем аэробные упражнения для пациентов с НАЖБП с плохой кардиореспираторной подготовкой или для тех, кто не может переносить аэробные упражнения или участвовать в них. Как аэробные, так и силовые упражнения снижают стеатоз печени при НАЖБП при одинаковой частоте и продолжительности упражнений (40-45 мин/занятие 3 раза в неделю в течение 12 недель).

Важным условием эффективного лечения пациентов с НАЖБП и ожирением является одновременное соблюдение диетических рекомендаций и увеличение физической нагрузки. Так, по результатам РКП с участием 80 человек комбинация диеты с ограничением калорий и умеренной физической нагрузки приводила к более значимому уменьшению стеатоза печени по данным МРТ-РБРР, снижению массы тела, уменьшению содержания жира, объема талии и показателей липидного обмена, чем физическая нагрузка и диета по отдельности. Вместе с этим резкое ограничение калорийности и быстрое снижение массы тела может привести к прогрессированию фиброза и повышению уровня сывороточных трансаминаз. Рекомендовано медленное снижение массы тела - на 0,5-1 кг в неделю.

Для достижения целевой потери массы тела, сохранения приверженности к ее снижению и контроля над достигнутой массой желательно применение ряда мер по усмотрению врача, таких как более быстрая потеря массы в начале лечения, персонализированная обратная связь, положительное отношение медицинского персонала, обеспечение поддержки окружающими (друзей и членов семьи), участие в структурированных программах по снижению массы тела.

• Рекомендовано пациентам с НАЖБП и ожирением, не ответившим на изменение образа жизни, назначение препаратов, зарегистрированных в качестве лекарственных средств для лечения ожирения, с целью уменьшения массы тела и улучшения течения НАЖБП.

Комментарии: В отсутствие клинически значимого снижения массы тела на фоне немедикаментозных методов, а также для повышения эффективности лечения ожирения может применяться медикаментозная терапия: лираглутид (аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ОЬР-1)) 0,6-1,8 мг/сут, или орлистат (препарат периферического действия для лечения ожирения) 120 мг/сут, или сибутрамин (препарат центрального действия для лечения ожирения) 10-15 мг/сут. Это позволяет добиться более эффективного снижения массы тела, облегчает выполнение рекомендаций по питанию, помогает в выработке новых привычек в питании, а также способствует длительному удержанию сниженной массы тела. Данные лекарственные средства рекомендуются для лечения ожирения согласно КР «Ожирение».

• Рекомендовано назначение УДХК в дозе 10-15 мг/кг/сут пациентам с НАЖБП в период снижения массы тела на фоне диетотерапии или бариатрических операций для профилактики образования конкрементов в желчном пузыре до достижения стабилизации массы тела.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: У пациентов с ожирением частота желчнокаменной болезни (ЖКБ) выше, чем в популяции, при этом быстрая потеря массы тела, в особенности при соблюдении диеты с резким ограничением жиров, увеличивает риск образования камней, развития симптомной ЖКБ и выполнения холецистэктомии. По данным метаанализов показано, что применение УДХК во время диеты для похудания предотвращает риск образования камней в желчном пузыре, а лечение УДХК после бариатрической хирургии уменьшает риск симптомной ЖКБ. При этом в исследовании по профилактике ЖКБ на фоне снижения массы тела путем применения УДХК 84 % пациентов имели НАЖБП.

У пациентов с ожирением (ИМТ > 35 кг/м2) и НАЖБП, не достигших положительного результата на фоне изменения образа жизни и (или) фармакотерапии, возможно проведение хирургического бариатрического лечения {см. раздел 3.4 «Хирургическое лечение»).

Лечение НАЖБП в сочетании с дислипидемией и АССЗ

НАЖБП уже на стадии стеатоза является самостоятельным фактором риска развития ССЗ, независимым от СД 2-го типа, дислипидемии или ожирения. У пациентов с НАЖБП и дислипидемией целевые уровни показателей липидного обмена определяются сердечно-сосудистым риском. При назначении гиполипидемической терапии пациентам с НАЖБП целевые уровни липидов выбираются в соответствии с КР «Нарушения липидного обмена».

• Рекомендовано назначение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) в дозах, необходимых для достижения целевого уровня ХС Л11Н11, пациентам с НАЖБП и дислипидемией/АССЗ для

предотвращения риска развития их осложнений и улучшения течения НАЖБП.

Комментарии: Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) подавляют синтез ХС в печени и широко используются в лечении дислипидемии, АССЗ для первичной и вторичной профилактики ССЗ и их осложнений. НАЖБП часто сочетается с дислипидемией и другими кардиометаболическими нарушениями, такими как АГ, ИБС, ХСН, нарушения ритма и проводимости. В связи с этим таким пациентам часто назначаются статины. Дозы статинов рассчитываются согласно КР «Нарушения липидного обмена».

Согласно проведенным систематическим обзорам и метаанализам, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы имеют хороший профиль безопасности при НАЖБП и сами по себе способствуют снижению уровня АЛТ, АСТ и ГГТ. Это особо актуально для тех пациентов, которые имеют повышенный уровень печеночных ферментов перед началом приема ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. В ряде исследований показано, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов с НАСГ и дислипидемией приводят к уменьшению стеатоза, воспаления и фиброза.

При назначении гиполипидемической терапии производится контроль трансаминаз через 8-12 недель от ее начала. В случае если АЛТ превышает 3 ВГН, производится отмена препарата. У пациентов с НАСГ и исходно повышенными показателями АЛТ вместо ВГН следует использовать исходный уровень АЛТ.

• Рекомендовано пациентам с НАЖБП и дислипидемией/АССЗ терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы комбинировать с УДХК в дозе 10-15 мг/кг для усиления их гиполипидемического эффекта при

недостаточной эффективности стандартной тактики или непереносимости высоких доз ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Комментарии: В рандомизированном проспективном клиническом исследовании пациентов с гиперхолестеринемией было показано, что при неэффективности терапии симвастатином** (20 мг/сут) или аторвастатином** (20 мг/сут) их комбинация с УДХК была статистически значимо более эффективна в сравнении с увеличением дозы ингибиторы ГМГ-КоАредуктазы в два раза по влиянию на уровни общего ХС и ХС ЛПНП.

В мультицентровом наблюдательном исследовании РАКУРС оценивалась эффективность и безопасность сочетанного назначения статинов и УДХК у пациентов с хроническими заболеваниями печени и ССЗ, которые нуждались в назначении статинов. По результатам исследования добавление УДХК к терапии статинами приводило к статистически значимо лучшему эффекту в сравнении с монотерапией ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы: целевые уровни ХС ЛПНП среди пациентов, принимавших ингибиторы ГМГ - КоА-редуктазы и УДХК, к концу 6-месячного периода терапии были достигнуты у 37% пациентов, а среди принимавших только ингибиторы ГМГКоА-редуктазы - у 20%. Также было отмечено, что комбинация УДХК со ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы препятствует статин-индуцированному росту сывороточных трансаминаз.

При вторичном анализе исследования РАКУРС из общей группы участников были выделены пациенты с НАЖБП (89%). У них монотерапия статинами в течение первого месяца лечения характеризовалась положительной динамикой показателей липидного обмена в отсутствие неблагоприятного влияния на печеночные функциональные тесты. В свою очередь, комбинированная терапия ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и

УДХК в течение 6 месяцев привела к достоверному снижению уровней общего ХС и ХС ЛГ1НП в сравнении с монотерапией ингибиторами ГМГ-КоАредуктазы.

На экспериментальной модели НАЖБП было показано, что комбинация УДХК, розувастатина и эзетимиба приводит к статистически значимому снижению уровня АЛТ, оказывает антиапоптотический и антифибротический эффект в сравнении с действием комбинации розувастатин + эзетимиб.

Результаты исследований показали, что УДХК способна потенцировать действие ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , что особенно актуально для пациентов с неэффективностью низких доз ингибиторов ГМГ - КоА-редуктазы и непереносимостью их высоких доз. Рекомендуемая доза УДХК - 10-15 мг/кг/сут.

• Рекомендовано назначение пациентам с НАЖБП и дислипидемией/АССЗ эзетимиба в дозе 10 мг/сут в режиме моно- или комбинированной терапии при непереносимости или недостаточной эффективности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в целях уменьшения риска сердечно-сосудистых осложнений и улучшения течения НАЖБП.

Комментарии: Эзетимиб блокирует переносчик стеролов ЫРС1Ы (№етапп-Р1ск С1-1лке 1) на апикальной мембране энтероцитов, что снижает всасывание пищевого ХС и может приводить к определенной положительной динамике гистологических признаков НАЖБП. У пациентов с НАЖБП сохраняются благоприятные сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы при монотерапии и в комбинации с эзетимибом. По данным метаанализа 6 клинических исследований эзетимиб снижал уровень трансаминаз и ГГТ, уменьшал стеатоз печени и баллонную дистрофию гепатоцитов, но не влиял на воспаление и фиброз. В другом метаанализе эзетимиб, напротив, снижал активность стеатогепатита, но не влиял на выраженность стеатоза. Такие различия в выводах двух метаанализов могут быть продиктованы малым количеством исследований, в которых оценивалась гистологическая картина печени. В открытом РКИ Е88Е1чГГ1АЬ комбинация эзетимиба со ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы уменьшала содержание жира в печени, оцененного методом МРТ-РОРР.

При применении комбинации эзетимиба с ингибиторами ГМГ-КоАредуктазы также требуется контроль лабораторных показателей (АЛТ, АСТ). В случае повышения трансаминаз дальнейшее решение об отмене терапии (всей комбинации или только ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) и (или) коррекции доз препаратов осуществляется в соответствии с инструкцией, актуальной для статинов. При развитии ЦП следует воздержаться от применения эзетимиба при появлении признаков декомпенсации функции печени (класс В-С по Чайльд - Пью).

• Рекомендовано пациентам с НАЖБП и гипертриглицеридемией/АССЗ назначение омега-3 кислот этиловые эфиры в дозе 4 г/сут с целью уменьшения уровня ТГ и стеатоза печени.

• Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: Юмега-3 триглицериды, включая другие эфиры и кислоты (омега-3 ПНЖК) - препараты, применяемые для снижения уровня ТГ. В доклинических исследованиях была продемонстрирована способность омега-3 триглицеридов, включая другие эфиры и кислоты уменьшать липогенез в печени и повышать чувствительность к инсулину. В исследовании КЕПИСЕ-ГГ с участием 8179 пациентов было доказано положительное влияние эйкозапентаеновой кислоты (омега-3 триглицериды, включая другие эфиры и кислоты) в сочетании со статином на «твердые»

конечные точки - сердечно-сосудистые события. В двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ назначение эйкозапентаеновой кислоты (омега-3 триглицериды, включая другие эфиры и кислоты) в дозе 2,4 г/сут у пациентов с НАЖБП хотя и не влияло на гистологические параметры НАСГ, но снижало уровень ТГ у пациентов по сравнению с плацебо без увеличения серьезных побочных эффектов. В то же время в другом исследовании, в котором содержание жира в печени определялось с помощью магнитнорезонансной спектроскопии, позволяющей точнее оценить содержание жира в печени в целом, показано, что курс комбинацией омега-3 кислот этиловые эфиры - комбинацией докозагексаеновой кислотой и эйкозапентаеновой кислоты в дозе 4 г/сут - уменьшал содержание жира в печени. По данным метаанализов, омега-3 триглицериды, включая другие эфиры и кислоты могут снизить содержание жира в печени, показатели печеночных ферментов и липидов крови.

Рекомендоваться может только лекарственный препарат омега-3 кислот этиловые эфиры, так как биологически активные добавки, содержащие омега-3 ПНЖК, не имеют утвержденных клинических показаний, доказанной терапевтической эффективности, фармацевтической и биологической эквивалентности и не могут быть использованы для замены рецептурных препаратов. Доза и длительность применения препарата регулируется КР «Нарушения липидного обмена».

• Рекомендуется назначение фенофибрата в дозе 145-200 мг/сут пациентам с НАЖБП и гипертриглицеридемией/АССЗ с целью снижения сердечно-сосудистого риска и уровня трансаминаз.

• Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Фибраты используются в лечении дислипидемии, при этом только фенофибрат может использоваться в комбинации со статинами. Существуют теоретические предпосылки и данные экспериментальных работ, согласно которым фенофибрат может оказывать позитивное влияние на НАЖБП. Крупных исследований по изучению влияния фибратов на НАЖБП не проводилось. В небольшом РКИ с парными биопсиями 48недельная терапия фенофибратом приводила к снижению доли пациентов с повышенным уровнем аминотрансфераз, глюкозы, ЩФ и ГГТ и уменьшению баллонной дегенерации без влияния на степень стеатоза, лобулярного воспаления, фиброза. Исследования, изучавшие эффективность фибратов при дислипидемии в сочетании с НАЖБП, не показали увеличения побочных эффектов, а в отдельных, напротив, наблюдалось снижение трансаминаз.

При назначении фенофибрата в первый год терапии требуется контроль уровня трансаминаз и креатинина каждые 3 месяца, при совместном применении со статинами повышается риск рабдомиолиза.

• Рекомендуется рассмотреть дополнительное назначение фосфолипидов (эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ)) в дозе 1800 мг/сут пациентам с НАЖБП и наличием коморбидностей (дислипидемией, ожирением, СД 2-го типа) в составе комплексной терапии для повышения эффективности фармакотерапии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: В настоящее время накоплено большое количество исследований, посвященных применению ЭФЛ в лечении НАЖБП. Большинство из них - небольшого размера, тем не менее составляют научную базу применения указанного класса препаратов. ЭФЛ в исследованиях главным образом применяются в составе комплексной терапии: в сочетании с гипогликемической, гиполипидемической терапией, совместно с УДХК или пробиотиками. Это объясняется тем, что ЭФЛ не только обладают собственной фармакологической активностью, но и являются биоэнхансерами

(биопотенциаторами). При использовании в виде комплекса или совместном введении с другими лекарственными веществами они могут потенциально обеспечивать их более высокую биодоступность (фармакокинетический энхансинг), а следовательно, увеличение биологического эффекта (фармакодинамический энхансинг). Адъювантное действие ЭФЛ продемонстрировано в наблюдательном исследовании, включающем 2843 пациента со стеатозом печени и кардиометаболической коморбидностью (СД 2-го типа, гиперхолестеринемия, АГ, ожирение или повышенная масса тела). У 69,6% пациентов после трехмесячного приема ЭФЛ и у 81,4% пациентов через 6 месяцев терапии произошло улучшение ультразвуковых характеристик состояния печени на фоне базисной фармакотерапии с добавлением препарата (1800 мг/сут). По результатам систематического обзора с метаанализом применение ЭФЛ в сочетании с гипогликемической терапией приводило к более значительному снижению уровня АЛТ, ХС и ТГ, а также улучшению ультразвуковой картины печени у пациентов с НАЖБП в сочетании с ожирением и СД 2-го типа, однако данный метаанализ отличается методологическими погрешностями.

Другие гиполипидемические средства (ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексина типа 9 (РС8К)) представляются перспективным препаратом при НАЖБП. Они могут оказывать благоприятное воздействие на течение НАЖБП, но качественных исследований пока не выполнялось. В небольшом РКИ у 40 пациентов с гетерозиготной семейной гиперлипидемией показано разрешение ранее диагностированных НАЖБП и НАСГ после 1 года лечения другими гиполипидемическими средствами (ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексина типа 9 (РС8К)) - эволокумабом** или алирокумабом**. Признаков стеатоза, воспаления и фиброза не было выявлено. Другие гиполипидемические средства (ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексина типа 9 (РС8К)) считаются безопасными препаратами при НАЖБП, но требуется дальнейшее проведение исследований, посвященных эффективности и безопасности препаратов указанного класса у пациентов с НАЖБП.

Лечение НАЖБП в сочетании с хронической болезнью почек

Накапливается все больше данных, указывающих на ассоциацию НАЖБП и ХБП, ввиду общности факторов риска их развития, при этом имеются данные о независимой ассоциации между этими состояниями. Наличие НАЖБП ассоциировано с увеличением частоты развития протеинурии, более значительным снижением расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), а также развитием и прогрессированием ХБП. У пациентов с СД 2-го типа наличие НАЖБП связано с повышенной частотой формирования ХБП вне зависимости от возраста, пола и АГ.

Факторы риска ХБП у лиц с НАЖБП, не связанные с функцией печени, включают пожилой возраст, СД, АГ, исходно сниженную расчетную скорость клубочковой фильтрации, курение, нарушение функции щитовидной железы (гипотиреоз в связи с накоплением жира, гипертиреоз в связи с образованием активных форм кислорода), употребление алкоголя. В развитие ХБП у пациентов с НАЖБП вовлечен ряд факторов, ключевым из которых является системное низкоинтенсивное воспаление, которое запускается по нескольким воспалительным каскадам.

• Рекомендовано применение блокаторов ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС) (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)) и антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II)) пациентам с НАЖБП и ХБП с целью замедления прогрессирования нарушений функции почек и предотвращения прогрессирования НАСГ.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: В предварительных исследованиях было показано позитивное влияние лозартана, телмисартана и валсартана на гистологические показатели некровоспаления и лабораторные маркеры при НАСГ, при этом телмисартан был эффективнее, чем валсартан. Влияние блокады РААС с использованием иАПФ и АРА II на течение НАЖБП оценивалось также в небольших РКИ. В частности, в небольшом открытом сравнительном исследовании с участием пациентов с НАЖБП, СД и АГ терапия АРА II телмисартаном, обладающим также агонизмом в отношении рецепторов РРАК (Регох13оше Рго1 / Гега1ог-Асй уа1её КесерФг), приводила к снижению содержания жира в печени, оцененного по данным КТ, и снижению уровня СЖК в сыворотке крови по сравнению с лозартаном. В другом исследовании длительное (более 1 года) применение иАПФ или АРА II у пациентов с ХБП СЗ стадии, терминальной ХБП и после трансплантации почки было ассоциировано с меньшей частотой НАЖБП и меньшей жесткостью печени по сравнению с пациентами, не принимавшими эти препараты. На экспериментальных моделях была показана способность иАПФ и АРА II ингибировать фиброгенез печени. В когортном исследовании, включавшем 12 327 пациентов с НАЖБП, получавших иАПФ или АРА II, с наблюдением в течение как минимум 5 лет, при приеме иАПФ, но не АРА И, наблюдалось снижение событий, связанных с печенью (рак печени и осложнения цирроза), причем с большим снижением их количества у пациентов с ХБП, чем без него.

• Рекомендовано применение ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа (ИНПГ-2) (дапаглифлозина**, эмпаглифлозина**) пациентам с НАЖБП и ХБП независимо от наличия СД 2-го типа с целью замедления прогрессирования нарушений функции почек, снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и уменьшения содержания жира в печени.

Комментарии: Ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа уменьшают афферентную артериолярную вазоконстрикцию и могут обеспечивать нефропротекцию за счет уменьшения клубочковой гиперфильтрации, предотвращения окислительного стресса и воспаления в клетках проксимальных канальцев, а также других механизмов. Оценка нефропротективного потенциала продемонстрировала, что у больных ХБП дапаглифлозин в сравнении с плацебо способен уменьшать комбинированный риск стойкого снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации не менее чем на 50%, развития терминальной стадии заболевания почек или смерти от почечных или сердечно-сосудистых причин независимо от состояния углеводного обмена и функции почек. Кроме того, лечение дапаглифлозином было ассоциировано со снижением кардиоваскулярной смертности и госпитализаций по поводу ХСН, а также смертности от всех причин.

Назначение эмпаглифлозина больным ХБП, в свою очередь, приводило к улучшению комбинированного исхода - риска прогрессирования заболевания почек или смерти от сердечно-сосудистых причин как у пациентов с СД, так и без него.

Рекомендации по лечению ХБП рекомендуют включение ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа у пациентов с ХБП и СД 2- го типа для снижения риска прогрессирования ХБП и кардиоваскулярных событий. Влияние ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа на течение НАЖБП подробно описано в разделе 3.3.1 «НАЖБП в сочетании с СД 2-го типа».

• Рекомендовано применение аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ОЬР-1) (лираглутид, дулаглутид, семаглутид) пациентам с

НАЖБП и ХБП на фоне СД 2-го типа с целью замедления прогрессирования нарушений функции почек, снижения риска кардиоваскулярных событий и лабораторных показателей воспаления печени.

Комментарии: Нефропротекторное действие аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ОЬР-1) (лираглутид, дулаглутид, семаглутид) реализуется за счет многочисленных прямых и непрямых механизмов, включающих стимуляцию натрийуреза в проксимальных канальцах, активацию циклической аденозинмонофосфат-зависимой протеинкиназы А (сАМР/РКА), восстановление эндотелий-зависимого расслабления почечных сосудов, нормализацию тубулогломерулярной обратной связи (через снижение активности натрий-водородного переносчика (КНЕЗ)), уменьшение выраженности ренальной гипоксии и др. Эти препараты способны в первую очередь предотвращать возникновение макроальбуминурии и в меньшей степени уменьшать снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации у пациентов, страдающих СД 2-го типа.

В плацебо-контролируемых исследованиях лираглутида (ЬЕАБЕК.) через 3,8 года лечения и семаглутида (8Е18ТАШ-6) через 2,1 года лечения удалось достигнуть значимого снижения конечной комбинированной почечной точки (развитие макроальбуминурии, удвоение креатинина, инициация заместительной почечной терапии или почечная смерть) у пациентов с СД 2-го типа, преимущественно страдающих АССЗ. Схожий эффект по снижению риска развития комбинированной конечной почечной точки (ренальные исходы как часть микроваскулярных исходов) продемонстрировал дулаглутид (исследование ЯЕ/УШЭ с медианой наблюдения 5,4 года) в первую очередь за счет уменьшения развития макроальбуминурии. Однако по способности предотвращать развитие почечных осложнений и снижать риск госпитализаций при ХСН эти препараты, по-видимому, уступают ингибиторам натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа.

В КР по лечению ХБП предлагается включение аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ОЬР-1) у пациентов с ХБП и СД 2-го типа в схему лечения для снижения риска прогрессирования ХБП и кардиоваскулярных событий. Влияние аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ОЬР-1) на течение НАЖБП подробно описано в разделе 3.3.1 «НАЖБП в сочетании с СД 2-го типа».

Предложенные в 80-х гг. XX в. термины НАЖБП, НАСГ и их критерии подразумевали строгое исключение алкогольного фактора. В дальнейшем стало ясно, что возможен сочетанный генез жировой болезни печени, а избыточный прием алкоголя пациентом с кардиометаболическими факторами риска (метаболической дисфункцией) потенцирует прогрессирование стеатогепатита. В связи с этим в 2023 г. предложено выделить новую форму - МАЖБП в сочетании с употреблением избыточного употребления алкоголя (МетАБП).

• Рекомендовано пациентам с НАЖБП, употреблявшим избыточное количество алкоголя, полностью прекратить его прием с целью предотвращения прогрессирования фиброза и развития ГЦР.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: Употребление алкоголя негативно влияет на течение и прогноз стеатогепатита у лиц с метаболическим фоном, а злоупотребление им однозначно неблагоприятно влияет на течение НАЖБП. В крупном когортном исследовании с длительным периодом наблюдения общая смертность была значительно выше среди лиц с НАЖБП и чрезмерным потреблением алкоголя в сравнении с умеренно потреблявшими алкоголь. В проспективном клиническом исследовании эпизодическое злоупотребление алкоголем хотя бы 1 раз в месяц было взаимосвязано со значительным прогрессированием фиброза при НАСГ.

Несмотря на то, что ранее в отдельных метаанализах предполагалось протективное влияние умеренных и малых доз алкоголя на НАЖБП, многие включенные в них работы были методологически несовершенны. Установлено, что как умеренное, так и малое употребление алкоголя неблагоприятно сказывается на развитии фиброза при НАСГ. Кроме того, у лиц, употреблявших алкоголь в умеренных дозах, отмечалась меньшая редукция степени стеатоза и более низкие шансы разрешения НАСГ по сравнению с вовсе не употребляющими. Даже умеренное употребление алкоголя повышает риск развития ГЦР у пациентов с НАСГ. Систематический обзор 6 продольных наблюдательных когортных исследований показал, что любой уровень употребления алкоголя связан с ухудшением состояния печени при НАЖБП.

• Рекомендовано рассмотреть назначение адеметионина пациентам с НАЖБП в сочетании с алкогольным фактором повреждения печени для улучшения прогноза заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Адеметионин широко используется в лечении алкогольной болезни печени и в РКИ показал повышение выживаемости у пациентов с алкогольным ЦП классов АиВ по Чайльд - Пью. По мнению экспертов, адеметионин может применяться и для лечения пациентов с

НАЖБП с таким сопутствующим фактором риска, как избыточное употребления алкоголя.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение ожирения рассматривается у пациентов с НАЖБП и ИМТ > 3 5 кг/м2 при неэффективности консервативных методов лечения ожирения в сочетании с НАЖБП.

Кроме того, у пациентов с ЦП вследствие НАСГ может выполняться трансплантация печени, а также могут осуществляться хирургические вмешательства по поводу портальной гипертензии, но эти аспекты рассматриваются в КР «Фиброз и цирроз печени», и их проведение не имеет особенностей при данной этиологии ЦП.

• Рекомендовано рассмотреть хирургическое бариатрическое лечение для снижения массы тела, уменьшения стеатоза, воспаления и фиброза в печени, уменьшения метаболических осложнений у пациентов с ИМТ > 35 кг/м2 и НАЖБП, которые не достигли положительного результата на фоне изменения образа жизни и (или) фармакотерапии.

Комментарии: Бариатрическая хирургия может уменьшить стеатоз, воспаление и фиброз печени, обеспечить устойчивое снижение массы тела до 30%, лечение СД 2-го типа и снижение заболеваемости и смертности от всех причин. Бариатрическое лечение не противопоказано больным ожирением и НАЖБП или НАСГ (без верифицированного цирроза), однако данные о возможности проведения пациентам с ЦП ограничены. По данным метаанализа, включавшего 32 когортных исследования и оценку 3093 биоптатов, бариатрическое хирургическое вмешательство привело к снижению активности воспаления в печени, а также разрешению стеатоза и фиброза (у 66 и 40% пациентов соответственно). При этом у значительно меньшей части пациентов (12%) после бариатрической операции наблюдалось ухудшение гистологических характеристик НАЖБП. В другом метаанализе наблюдалось уменьшение стеатоза у 88%, а фиброза - у 30% пациентов. Наиболее поздний метаанализ, включавший 37 клинических исследований, показывает подтвержденное биопсией печени уменьшение стеатоза у 56% пациентов, воспаления - у 45% и фиброза - у 25% пациентов после бариатрической операции. При этом шунтирование желудка по Ру оказывает наибольшую эффективность в плане снижения стеатоза, а рукавная гастрэктомия - с точки зрения регрессии фиброза.

Показания и метод бариатрического вмешательства должны определятся в индивидуальном порядке мультидисциплинарной командой, включающей врача-хирурга.

Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

Специфические меры реабилитации пациентов с НАЖБП отсутствуют. Может быть рекомендовано санаторно-курортное лечение по профилю гастроэнтерологии с применением физиотерапевтических процедур, регулярная физическая активность, прогулки на свежем воздухе, отказ от употребления алкоголя.

Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

В профилактических мероприятиях следует рассмотреть следующие направления:

• профилактика формирования НАЖБП;

• своевременное выявление НАЖБП и НАСГ;

• профилактика прогрессирования НАЖБП/НАСГ до ЦП;

• профилактика ГЦР.

Пациенты с НАЖБП должны находиться под наблюдением смежных специалистов в зависимости от профиля коморбидности (гастроэнтерологи, эндокринологи, кардиологи, диетологи). Врачебные усилия должны быть направлены на профилактику как самой НАЖБП, так и ассоциированных с НАЖБП кардиометаболических заболеваний.

• Рекомендуется при подозрении на НАЖБП осмотр врача-терапевта, или врача общей практики, или врача-гастроэнтеролога с целью установления диагноза, назначения обследования и лечения.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Для профилактики развития НАЖБП рекомендованы мероприятия, направленные на формирование здорового образа жизни, коррекцию пищевых привычек, физическую активность, отказ от приема алкоголя.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам с факторами кардиометаболического риска без диагноза НАЖБП рекомендуется скрининговое обследование (определение тромбоцитов, АЛТ, АСТ в сыворотке крови, УЗИ органов брюшной полости, расчет Р1В-4) для своевременного выявления НАЖБП 1 раз в 3-5 лет.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Диагноз НАЖБП предполагает наличие факторов кардиометаболического риска, в основе которых лежит метаболическая дисфункция. Соответственно, пациенты с ее любыми проявлениями (ожирение, дислипидемия, СД 2-го типа и т. п.) рассматриваются как группа риска развития НАЖБП. У большинства пациентов НАЖБП протекает бессимптомно или сопровождается неспецифическими симптомами, это часто приводит к тому, что заболевание остается нераспознанным. Оптимальная частота диспансерного наблюдения не установлена, но, согласно мнению европейских экспертов, пациенты с метаболическими факторами риска без признаков НАЖБП должны наблюдаться 1 раз в 3-5 лет.

• Рекомендуется диспансерное наблюдение 1 раз в 2 года пациентам с НАЖБП без лабораторных или инструментальных признаков прогрессирующего течения / фиброза, без СД 2-го типа и с одним фактором кардиометаболического риска с оценкой неинвазивных индексов фиброза (Р1В-4) для своевременного выявления прогрессии заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: По данным метаанализа клинических исследований, сопровождавшихся парными биопсиями, у 1/3 пациентов с НАЖБП наблюдается прогрессирование фиброза, при этом его прогрессирование от стадии РО до Р1 происходит в среднем за 14,3 года при исходном простом стеатозе и за 7,1 года - при НАСГ. Оптимальная частота диспансерного наблюдения не установлена, но согласно мнению европейских экспертов, пациенты с НАЖБП без лабораторных или инструментальных признаков прогрессирующего течения должны наблюдаться 1 раз в 2 года.

• Рекомендуется диспансерное наблюдение 1 раз в 1 год пациентам с НАЖБП с предиабетом, СД 2-го типа и более чем двумя факторами кардиометаболического риска, а также при лабораторных или инструментальных признаках прогрессирующего течения (фиброза) с оценкой неинвазивных индексов фиброза (Р1В-4) для своевременного выявления и оценки прогрессии заболевания.

Комментарии: СД 2-го типа и другие факторы кардиометаболического риска способствуют прогрессирующему течению НАЖБП и развитию НАСГ. Примерно у 1/4 пациентов со сформировавшимся НАСГ заболевание прогрессирует до цирроза с риском развития ГЦР. По мнению экспертов, у пациентов с СД 2-го типа или несколькими факторами кардиометаболического риска оценка возможного развития/прогрессирования фиброза должна выполняться 1 раз в 1-2 года.

• Пациентам с НАЖБП рекомендуется изменение образа жизни (коррекция питания, увеличение физической активности) для профилактики прогрессирования НАЖБП, развития и прогрессирования коморбидных состояний.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: Меры по изменению образа жизни, подробно рассмотренные в разделе 3.1 «Немедикаментозная терапия НАЖБП», не только служат для лечения НАЖБП, но и относятся к наиболее эффективной мере ее предотвращения и прогрессирования, а также позитивно влияют на большинство коморбидных состояний.

Необходимо отметить, что отсутствие однозначного мнения по возможности немедикаментозной профилактики прогрессии НАЖБП связаны с относительной краткосрочностью проводившихся рандомизированных исследований — 1-2 года, в то время как убедительные данные для выявления различий в смертности между людьми с НАЖБП и населением могут быть получены при наблюдении от 8 до 28 лет. Тем не менее изменение образа жизни в настоящее время следует считать основным методом предотвращения неблагоприятного течения заболевания.

• Пациентам с НАЖБП рекомендуется медикаментозная и немедикаментозная коррекция коморбидных состояний для профилактики неблагоприятного течения НАЖБП.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: НАЖБП и многие коморбидные заболевания взаимно друг друга отягощают. Это позволяет считать, что коррекция коморбидных заболеваний может оказать положительное воздействие на предотвращение неблагоприятного течения НАЖБП. Имеются данные, что отдельные лекарственные средства, используемые в лечении НАЖБП в сочетании с СД и дислипидемией, снижают риск развития ГЦР. Так, согласно данным нескольких метаанализов, метформин способен снижать риск развития ГЦР примерно на 50% независимо от этиологии заболеваний печени. В метаанализе 10 исследований, включавших 4298 пациентов с ГЦР в общей популяции из 1 459 417 пациентов, применение статинов было связано со значительным снижением риска развития данной опухоли, особенно в азиатских популяциях. При интерпретации полученных данных следует учитывать, что большая часть этих исследований не была ориентирована на пациентов с НАЖБП/НАСГ.

• Пациентам с НАЖБП на стадии выраженного фиброза (РЗ) или цирроза рекомендовано проведение УЗИ органов брюшной полости 1 раз в 6 месяцев с целью скрининга ГЦР.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Доля ГЦР, обусловленного НАЖБП, растет в последние десятилетия и составляет уже 15% всех случаев ГЦР с частотой выявления 0,44 на 1000 человеко-лет (0,29-0,66) в когорте больных НАЖБП. Наиболее часто ГЦР развивается на стадии выраженного фиброза и ЦП вследствие НАСГ, но может возникать и при простом стеатозе.

Считается, что риск развития ГЦР при НАЖБП наиболее высок у пациентов с СД, в пожилом возрасте и при одновременном употреблении алкоголя, а также имеющих полиморфизм гена РЫРЬАЗ 1148М (гз738409). Пациенты с высоким риском развития ГЦР должны быть включены в группы постоянного наблюдения. Показано, что пациенты с НАСГ - ЦП, не участвовавшие в программе скрининга ГЦР, с большей вероятностью имели более продвинутую стадию рака, чем участвовавшие в скрининговой программе.

Пациенты с НАЖБП - ГЦР, как правило, имеют более низкие уровни альфа-фетопротеина, чем пациенты с вирусным ГЦР.

Наблюдение за пациентами должно включать регулярное проведение УЗИ брюшной полости 1 раз в 6 месяцев. Эффективность УЗИ в выявлении ГЦР составляет 94%, а в выявлении ранней ГЦР - 63%.

Необходимость наблюдения за пациентами с НАЖБП без цирроза пока не определена.

• Пациентам с НАЖБП рекомендуется отказ от употребления алкоголя и табакокурения для снижения риска развития ГЦР.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: В 2/3 случаев ГЦР выявляется несколько факторов риска его развития, при этом алкоголь и табакокурение служат доказанными факторами риска. Показано повышение риска развития ГЦР у пациентов с НАЖБП употребляющих алкоголь, а также курящих. Наиболее актуальна эта рекомендация для пациентов с выраженным фиброзом и циррозом, поскольку риск развития у них ГЦР наиболее высок.

• Рекомендуется скрининговое обследование родственников 1-й степени родства пациентов с выраженным фиброзом и ЦП вследствие НАСГ для своевременного выявления НАЖБП и прогрессирующего фиброза печени.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: У родственников 1-й степени родства пациентов с ЦП вследствие НАСГ в 12 раз повышен риск развития выраженного фиброза печени.

• Пациентам с НАЖБП в отсутствие противопоказаний рекомендуется регулярное употребление кофе для снижения риска развития фиброза и ГЦР.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: По данным ряда метаанализов регулярное потребление кофе ассоциировано со снижением выраженности фиброза при НАЖБП. По данным других метаанализов и крупных эпидемиологических исследований кофе снижал риск не только развития фиброза при НАЖБП, но и возникновения собственно НАЖБП. Кроме того, показано, что употребление кофе ассоциировано со снижением риска развития ГЦК.

Протективные свойства кофе по отношению к НАЖБП и ГЦР сохраняются независимо от наличия в нем кофеина. В ряде эпидемиологических исследований, проведенных в разных популяциях, и метаанализе «доза - реакция» был продемонстрирован дозозависимый эффект кофе для предотвращения ГЦК. Однако неясно, какая ежедневная доза кофе является оптимальной.

Организация оказания медицинской помощи

Большинство пациентов с НАЖБП подлежат наблюдению и лечению в амбулаторных условиях.

Показания к экстренной госпитализации при НАЖБП отсутствуют.

• Показаниями к плановой госпитализации пациентов с НАЖБП служат:

• отсутствие эффекта от лечения на амбулаторном этапе или нетипичное течение заболевания;

• необходимость проведения диагностических процедур, которые не могут быть выполнены в амбулаторном порядке (например, биопсия печени);

• необходимость проведения дифференциально-диагностических мероприятий для исключения других причин поражения печени, которые не могут быть выполнены в амбулаторном порядке (например, биопсии печени);

• сочетание НАЖБП с кардиометаболическими состояниями, осложняющими течение заболевания, требующее мультидисциплинарного ведения пациента и (или) круглосуточного наблюдения.

Критерии выписки из стационара: выполнение запланированных диагностических \дифференциально-диагностических мероприятий.

Общественная организация «РОССИЙСКАЯ АССОЦИАЦИЯ ЭНДОКРИНОЛОГОВ»

от « > яУ-ли&а .— 2 0 г.

117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11 тел.: 8 (499) 126 12 65, е-таП: тГо@тае-ог.ги, №/у\у.гае-ог.ги

Выписка из протокола заседания Президиума Общественной организации «Российская ассоциация эндокринологов» от 21 августа 2024 года (протокол № 01/24-1116 от 21.08.2024)

Слушали: об утверждении клинических рекомендаций «Неалкогольная жировая болезнь печени» (взрослые, К75.8, К76.0), одобренных научнопрактическим советом Минздрава России (протокол №35 от 26.07.2024)

Постановили: утвердить клинические рекомендации «Неалкогольная жировая болезнь печени» (взрослые, К75.8, К76.0), одобренные научнопрактическим советом Минздрава России (протокол №35 от 26.07.2024)

Президент Общественной организаци «Российская ассоциация эндокриноло Академик РАН

Общероссийская общественная организация РОССИЙСКОЕ НАУЧНОЕ МЕДИЦИНСКОЕ ОБЩЕСТВО ТЕРАПЕВТОВ К И 3 8 1 А К 8С1ЕКТ1Р1С МЕОГСАЬ 8 0 С 1 ЕТУ ОР Ш ТЕК ЫАЬМЕБ 1 СШЕ

Основанов 1909 годурешениемIСъездароссийскихтерапевтов

Слушали: об утверждении клинических рекомендаций «Неалкогольная жировая болезнь печени» (взрослые, К75.8, К76.0), одобренных научно-практическим советом Минздрава России (протокол №35 от 26.07.2024)

Постановили: утвердить клинические рекомендации «Неалкогольная жировая болезнь печени» (взрослые, К75.8, К76.0), одобренные научно-практическим советом Минздрава России (протокол №35 от 26.07.2024)

И.о. Президента РНМОТ, член-корр. РАН, профессор

Ж.Д. Кобалава

Генеральный секретарь РНМОТ, профессор

А.Г. Малявин

ОБЕРЕГАТЬ И ВОЗРОЖДАТЬ

Но ц мо мопь но » ОбществоПрефилесоа . аоои « « рдибпогии

заседания Президиума Ассоциации "Национальное медицинское общество профилактической кардиологии" от 12 августа 2024 года (протокол 12/08/24-1 от 12.08.2024)

Слушали: об утверждении клинических рекомендаций «Неалкогольная жировая болезнь печени» (взрослые, К75.8, К76.0), одобренных научнопрактическим советом Минздрава России (протокол №35 от 26.07.2024) Постановили: утвердить клинические рекомендации «Неалкогольная жировая болезнь печени» (взрослые, К75.8, К76.0), одобренные научно-практическим советом Минздрава России (протокол №35 от 26.07.2024)

129226, г. Москва

заседания Президиума Общероссийской общественной организации «Российская ассоциация геронтологов и гериатров» от 20 августа2024 года

(протокол №1/2024 от 20.08.2024)

Слушали: об утверждении клинических рекомендаций «Неалкогольная жировая болезнь печени» (взрослые, К75.8, К76.0), одобренных научно-практическим советом Минздрава России (протокол №35 от 26.07.2024)

Постановили: утвердить клинические рекомендации «Неалкогольная жировая болезнь печени» (взрослые, К75.8, К76.0), одобренные научно-практическим советом Минздрава России (протокол №35 от 26.07.2024)

Президент

Общероссийской общественной организаций ,росСуаиия «Российская ассоциация геронтологов и ге|>|1ар№,оло д.м.н. член-корреспондент РАН и гериатр

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерий качества		Оценка
			выполнения
	Выполнен прием (осмотр, консультация)	врача-	Да/нет
1
	гастроэнтеролога или врача-терапевта первичный
	Проведена оценка кардиометаболических факторов		Да/нет
2
	риска
3	Проведен общий (клинический) анализ крови		Да/нет
	Проведен биохимический общетерапевтический		Да/нет
	анализ крови (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, глюкоза,	общий
4
	билирубин, креатинин, общий ХС, ХС ЛПНП, ХС
	ЛПВП, ТГ)
	Выполнено УЗИ органов брюшной полости		Да/нет
5
	(комплексное)
	Выполнены расчет ИМТ, измерение окружности		Да/нет
6
	талии.
7	Выполнен расчет Р1В-4 или N1? 8		Да/нет
	Выполнено назначение рекомендаций по изменению		Да/нет
8
	образа жизни (питанию, физической активности)

5. Райхельсон К.Л. Маевская М.В. Жаркова М.С. Г речишникова В.Р. Оковитый С.В. Деева Т.А. Марченко Н.В. Прашнова М.К. Ивашкин В.Т. Жировая болезнь печени: новая номенклатура и ее адаптация в Российской Федерации. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024;34(2):35-44.

6. Эау СР, Латез ОР. 8 ка 1оЬерайИз: а 1а1е оР 1/у о "Ькз"? Оаз1гоеп1его1оу. 1998; 114(4):842—845.

7. Буше СБ, ТагдЬег О. НАРИБ: а гпиШзуз1еш Нхзеазе. 5 Нера1о1.2015;62(8ирр1.1):84764.

8. Ххап УХ, \7епд 1Р, Хи Р. МАРИБ у з . ИАРЬБ: зЬагеН РеаШгез апс! ро1епНа1 сЬапдез хп ер1с1еш 1о1оду, раНхорЬузю1оду, Нхадпозхз, апд рЬагшасоШегару. СЫп Мес! I (Епд1). 2020; 134(1):8—19.

9. РайЬазагаШу О, Кеуе1о X, Ма1Ы Н. РаЙюдепез1з оР 1Чопа1соЬоНс 81еа1оЬераННз: Ап О уете/у. НераЫ С оттип. 2020;4(4):478-492.

10. Нааз ТГ, Ргапсяие 8 , 81ае1з В. Ра1ЬорЬузю1оду апс! МесЬашзтз оРЫопакоЬоНс Райу Ыуег Бхзеазе. Аппи Кеу РЬузюк 2016;78:181-205.

11. Вазагапод1и М, Вазагапод1и С, Видхапезх Е. СагЪоЬуНга1е хп1аке апс! попакоЬоНс РаПу Иуег Нхзеазе: Рпхс1озе аз а \уеароп оРшазз НезкисНоп. Нера1оЬШагу 8 пгд ЫиП. 2015;4(2):109116.

12. 1епзеп Т, АЬс1е1ша1ек МР, ЗиШуап 8 , ЫаНеаи КЗ, Огееп М, К.опса1 С е! а1. Ргис1озе апс! зидаг: А та]ог теНхакг оР поп-акоЬоНс РаНу Иуег Нхзеазе. Нера(о1. 20 18;68(5): 1063-1075.

13. ВхгкепРеЫ АЬ, 8Ьи1тап 01. ЬкпакоЬоНс РаПу Иуег сИзеазе, ЬераНс хпзиПп гезхз!апсе, апс! 1уре 2 НхаЪекз. Нера1о1оду. 2014;59(2):713-723.

14. 1рзеп БН, ЬуккезРеЫ! I, ТуеНеп-КуЬогд Р. Мо1еси1аг шесЬапхзхпз оР ЬераНс Прхс! ассиши1аНоп хп поп-а1соЬоНс РаПу Иуег сИзеазе. Се11 Мо1 ЫРе 8 сх. 2018;75(18):3313—3327.

15. ИашЬех! 1Е, Кашоз-Вохпап МА, Вго/ушпд Ш, Рагкз ЕТ1псгеазес1 Не поуо Нродепезхз хз а НхзНпс! сЬагаскгхзНс оР хпНхухНиак луШх попакоЬоНс РаНу Иуег Нхзеазе. Оазкоепкгокду. 2014; 146(3):726—735. Ьйрз.7/Нох.огд/10.1053/].дазИо.2013.11.049. 16. Тег Ногз! К/7, 8ег1хе МТ Ргис1озе СопзишрНоп, Ыродепезхз, апН Ыоп-АкоЬоНс Райу Ыуег Бхзеазе. Ыи1;пеп1з. 2017;9(9):981.

17. 8 Ьеп ], ЗакахНа I, БсЫНа К, Тегах 8 , ОкЬа К. ЬерНп епЬапсез ТЫР-а1рЬа ргоНисНоп уха р38 апН Ж К МАРК т ЬРЗ-зНтиккН КирРРег се11з. ЫРе 8 сх. 2005;77(13):1502—1515.

18. ЗиЬхсЫп М, С1ап1оп 1, Макиз2е/узкх М, ВоЬоп А, 2одгаРакхз Ю, Б ап А. Ыуег Нхзеазе хп 1Ье тогЫН1у оЬезе: а геухе/у оР 1000 сопзесиНуе раНепк ипНегдохпд \уехдЫ 1озз зигдегу. 8 игд ОЬез К.е1а1 Бхз. 2015;11(1):137—141.

19. Зазакх А, РНйа Н, Окика К, Б тетига А, ВаЬа 8 , ОЬисЫ Т, \УакаЪауазЫ О. Валакхс зигдегу апН поп-а1соЬоНс РаНу Иуег Нхзеазе: сиггеп! апН ро1епНа1 РиШге кеайпепк. Ргоп! ЕпНосппо! (Ьаизаппе). 2014;5:164.

20. 81о)$ауЦеУ1с 8 , Оотег&с Ра1схс М, Укоук .Тикю Ь, Зппгск Эиугуак Ь, Оиугуак М. АсЛроктез апс! рготЯ аттакгу су1октез, Ше кеу тесПаГогз т Ше раНюепез15 ок попакоЬоНс кайу Нуег сИзеазе. \Уог1с1 I Оа$1гоеп1его1. 2014;20(48): 18070—18091.

21. ОзЬот О, 01екзку Ж . ТЬе се11и1аг апс! 51паИп пе1/уогкз Нпктд 1Ье 1шшипе зуз1е т апс! т е 1аЬоНзт хп сНзеазе. Ыа! Мес!. 2012; 18(3):363—374. ЬКрз.7/<!окогд/10.1038/пт.2627. 22. Уап П , \Уап X, \Уап 8Е, Ноп НТ, Ьи 5, Уе О е1 а1. С-Лт/С7(Ж Р4Ш Р-кВ ахсз тесНакз ЬераНс тЯ аттай оп апс! ПрМ ассити1айоп т ИАРЬО. ВюсЬет I. 2020;477(3):691708.

22. Лп 8, Ы У, Х1а Т, Ыи У, 2Ьап 8, Ни Н е1 а1. МесЬашзтз апс! ШегареиНс трНсаНопз оГзе1есйуе аи!орЬау т попакоЬоНс кайу Нуег сНзеазе. I АНу Вез. 2024:82090-1232(24)000419.

23. Ргета К, БиЬеу УК. ВесНп1-тесНа1:ес1 т1егр1ау Ье1/уееп аи!орЬау апс! арор1оз1з: №/у ипс!егз1апсНп. 1п1 1 Вю1 Масготок 2022;204:258-273.

24. Рготеп1у В, ВоНеп М. МИосЬопНпа! аНегаНопз т каИу Нуег сНзеазез. I НераЫ. 2023 ;78(2):415429. ЬПрз:/Л1окогв/10.1016/) .)Ьер.2022.09.020. 26. Реггё Р, РоикеНе Р. 8ВЕВР-1с 1гапзспрНоп кас!ог апс! ПрЫ Ьотеоз1аз1з: сНтса1 регзресНуе. Ногш Вез. 2007;68(2):72-82.

25. Мгзегег АР, МиИег РУ, ВагеИа Ь, ВагеИа 8 , 81аеЬеНп НВ, ЬекегзНогк Е е! а1. 81его1геи1а!огу е1етеп1-ЫпсИп рго!ет (8ВЕВР)-2 соп!пЬи1ез 1о ро1уетс ЬурегсЬо1ез1его1аепиа. А1Ьего5с1егоз1з. 2002; 164( 1): 15—26. НИрз/Ноког/Ю. 1016/з0021 -9150(01)00762-6. 28. Пгика К, Такао К, УаЬе О. СЬВЕВР-МесЛа1е<! Веи1аНоп ок ЫрЮ Ме1аЬоИзш: 1пуо1уешеп1: ок 1Ье Си! М1сгоЫо1а, Ыуег, апс! АсПрозе Тлззие. Ргоп! Епс!осппо1 (Ьаизаппе). 2020;11:587189.

26. Ма М, Х1е \7, 1л X. ИепННсаНоп ок Аи1орЬау-Ве1а1ес! Оепез т 1ке Ргоге5зюп кгош Ыоп-АРоЬоНс Райу Ыуег 1о Ыоп-АкоЬоНс 81еа1оЬераННз. 1п1 5 Оеп Меск 2021; 14:3163-3176. Ьйрз.7/с1оког/10.2147Л Л Ж .8317785. 30. Вагпепкз-ВюзаНйо А, Веа1 М, Вейгап Ь, Аш1аг С, МагНпег 8 , Рагайа О е! ак 1псгеазеё НераНс АТС7 тРМ А апН А Т07 Рго!ет Ехргеззюп т Мопа1соЬоПс 81еа1оЬераННз Аззос1а!ес1 \уНЬ ОЬезку. 1п1 5 Мо1 8 ск 2023;24(2):1324.

27. Вгапкоу1с М, Бикк М, Сгшгк Т, РорасНс V, МкоНс Ы, 8 екиНс А е! ак Ые/у ТЬегареиНс АрргоасЬез ког 1Ье Тгеа1шеп1 окРаНеп1з \У11Н Ме1аЬоНс Оуз!ипсНоп-Аз50с1а1еа 81еа1оНс Ыуег Б1зеазе (МА8 ЬБ) апс! 1псгеазе<3 СагсНоуазсикг Клзк. Б1апозйсз (Вазе1). 2024;14(2):229.

28. 2Ьао У, 2Ьои V, \Уап Б, Ниап 2 , Х1ао X, 2Ьеп 0 е! а1. Мкоскопс1па1 Бузйтсйоп т МекйюНс БузРипсйоп Раку Ыуег Б1зеазе (МАРЬБ). 1п1 3 Мо1 8 ск 2023;24(24): 17514.

29. Скеп 2 , Т1ап К. 8 Ье 2 , Са1 I, 1л Н. Кок оР охкайуе зкезз ш Йге ра1Ьоепез13 оР попакоЬоНс Раку Нуег сНзеазе. Ргее КасНс Вю1 Мей. 2020;152:116-141.

30. ТЬошзоп А/У, Кпо11е РА. Апйёеп-ргезепйп се11 РипсНоп т Ше 1окгоешс Нуег епукоптепР Иа1 Кеу 1шшипо1.2010;10(11):753—766.

31. Ьо{2е МТ, 2еЬ Ш, КиЪакеШ А, Зрагуего Ы, АшозсаЮ АА, азЬЬигп ЫК е1 а1. ТЬе га1еРи1 йеай: йатае-аззос1акй шо1еси1аг ракет то1еси1ез апй гейисйоп/охЫаНоп геи1ак кптипку. 1ттипо1 Кеу. 2007;220:60-81.

32. 8таЬо О, Сзак Т. ГпЙаттазотез т Нуег сНзеазез. I Нера1о1. 2012;57(3):642-654.

33. Ьиеййе Т, 8 сЬ/уаЬе КР. ЫР-кВ т 1Ье Нуег - Ппктд 1гуигу, йЬгоз1з апй Ьера1осе11и1аг сагстоша. Ыа1 Кеу Оазкоепкго1 Неракк 2011;8(2):108—118. Ькрз.7/ йоког/10.1038/пгдазко.2010.213. 39. КктI, С оте]о ДС, Ро1акоз ЫК.кЬп В, ’У/иепзсЬ 8 А, ТорЬат Б1 е! а1. КирРРег сеН Ье1егоепеку: РипсНопа1 ргорегйез оР Ьопе тагго/у йепуей апй зеззйе Ьерайс тасгорЬаез. В1оой. 2007; 110(12):4077-4085. Ы(рз:/Л1о1.ог@210.1182/Ыооа-2007-02-073841. 40. Рапд УЬ, СЬеп Н, \Уап СЬ, 1лап Ь. Райюепез1з оР поп-а1соЬоНс Раку Нуег сНзеазе т сЬПйгеп апй айокзсепсе: Ргот ‘Ч/уо ЬН Шеогу" 1о "ти1Нр1е Ьк тойеГ’. /кг1й I Оазкоепкгок

34. Тошка К, Тагшуа О, Апс1о 8 , ОЬзит1 К, СЫуо Т, М 12и1аш А е! а1. Тишоиг песгоз1з Раскг а1рЬа 31паШп Й1ГоиЬ асйуайоп оР КирРРег сеПз р1ауз ап еззепНа1 го1е т Нуег йЬгоз1з оР поп-а1соЬоНс зкакЬераййз ттке . ОНИ. 2006;55(3):415-424.

35. Кгешег М, Н тез Ш, Мй1оп КЛ, \УНее1ег МБ. Рауогей Т Ье1рег 1 гезропзе т а шоизе тойе1 оР Ьера1оз1еа1оз1з 13 аззосЛакй \укЬ епЬапсей Т се11-тесНа1е(1 ЬераННз. Нера1о1оу. 2006;44(1) :216-227.

36. ОЬатапап М, Кеуек Х 8 , ЫоЬг МК, Ьиск Н, 2еп К, Ие! Н е! ак Туре I НкегРегоп Responseз Бпуе ГпкаЬерайс Т сеПз 1о Рготок МеШЬоПс 8упйготе. 8с1 1шшипо1. 2017;2(10):еаа17616.

37. \Уап М, Б1 Б, Хи V, Эи 3, БтС. Ко1ез оГЬерайс з1е11а1е се11з т ЫАРББ: Ргот 1Ье регзресйуе оГ тЯ аттай оп ап<1 йЬгоз1з. Ргоп1 РЬагтасок 2022; 13:958428.

38. Ы 2, Уиап Н, СЬи Н, Уап Б. ТЬе Сгозз1а1к Ье1/уееп Си1 МюгоЫоЗа апс! ВИе АсЫз РготоЮз йге Беуе1ортеп1; оР №)п-А1соЬоПс РаНу Ыуег Б1зеазе. М1сгоогап1зшз. 2023;11(8):2059.

39. С1етеп1е МО, МапбаФ С, Рое1а М, У а] го Р. РесИаЗпс поп-а1соЬоПс Райу Цуег сНзеазе: Кесеп! зо1ийопз, ипгезо1уес! 1ззиез, ап<1 РиШге гезеагсЬ сНгесйопз. /Т>г1с1 3 Оаз1гоеп1его1.

40. 1Л1и/у1зЬе/уа Б, АпЯегзоп КС, МсИабЬ \УС, МоиЬап РЗ, \Уе11з ЗМ, Коу ЫС. Кееи1айоп оР ЯЬ1 )ипсйоп регтеаЫН(у Ьу т!езйпа1 Ьас1епа апс! сНе1агу сотропеШз. 3 Ыи1г. 2011; 141 (5):769-776.

41. Рао1е11а О, МапбаШ С, Р1ет Б, Рое1а М, Б1 81аз1 М, Уа]го Р. ОийНуег ах1з апс! ргоЫойсз: 1Ье1г го1е т поп-а1соЬоНс Райу Нуег сНзеазе. \УЪгЫ 3 Оаз1гоеп1его1. 2014;20(42): 15518-15531.

42. 2 о т АМ, \Уе11з ДМ. Уег1еЬга1е епбобегт (1еуе1ортеп1; апй огап Рогтайоп. Аппи Кеу Се11 Беу Вю1.2009;25:221-251.

43. РайЯеЫ СЗ, Бгаке ТМ, Р1из К, ВгеФепск АБ, СашрЬеН А, С1агк Б/У е1 а1. ОепогпеУЙбе Аззоаайоп 81ис1у оР ИАРББ 11зт Е1ес1гошс НеаНН КесопЗз. НераЮ! Сошшип. 2022;6(2):297-308.

44. АпзЗее ОМ, Баг1ау К, СоскеП 8 , Мегош М, Ооуаеге О, Т1п1акоз Б е! а1. Оепоте-/У1с1е аззоаайоп зШйу оР поп-а1соЬоНс Райу Нуег ап<3 з1еа1оЬерайй$ т а Ыз1о1о1са11у сЬагас1епзе<1 соЬогБ 3 НерайЯ.2020;73(3):505-515.

45. Куртанов ХА, Сыдыкова 31А, Павлова НИ, Филиппова НП, Додохов ВВ, Апсолихова ГА и др. Полиморфизм гена адипонутрина (РЫРБАЗ) у коренных жителей Республики Саха (Якутия), страдающих сахарным диабетом 2-го типа. Альманах клинической медицины.

53. Кролевец ТС, Ливзан МА, Ахмедов В А, Новиков ДГ. Исследование полиморфизма гена РЫРБАЗ у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и различной стадией фиброза. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018;(11):24-32. Режим доступа: Ьирз:/Ауу.пог.ог/)оиг/агйс1е/у1е/у/1088. 54. Райхельсон КЛ, Ковязина ВП, Сидоренко ДВ, Назаров ВД, Лапин СВ, Эмануэль ВЛ и др. Влияние полиморфизма гена РИРБАЗ на течение неалкогольной жировой болезни печени. РМЖ. 2019;(12):85-88. Режим доступа:

Ьйр5:/Лулу/у.ту.ги/агНс1е5/8 а51гоеп1его1о1уа/УИуатероНтогЙ2таепаРХРЕАЗпа1есЬе шепеа1коо1упоуЫгоуоуЪо1е2шресЬеш/.

55. Дьяконова АТ, Куртанов ХА, Павлова НИ, Соловьева НА, Соловьева ЮА, Филиппова НП, Александрова ТН. Полиморфизм гз58542926 гена ТМ68Р2 при хронических неинфекционных болезнях печени в якутской популяции. Современные проблемы науки и образования. 2019;(6).

56. Сиз1 К, 1заасз 8 , ВагЬ Б, Вази К, Сарпо 8 , Оагуеу \УТ е1 а1. Ашепсап АззошаНоп оГ СНшса1 Епс1осппо1оу СИшса1 РгасНсе ОиЫеПпе Гог Ше П1апоз1з апс! Мапаетеп1 оГ Мопа1соЬоНс Райу 1луег 01зеазе т Рптагу Саге апс! Епс1осппо1оу СНтса1 8 еШпз: СоЗропзогеб Ьу 1Ье Ашепсап АззоааНоп Гог Ше 81ибу оПлуег 01зеазез (АА 8 ЬО). Епбосг РгасГ 2022;28(5):528-562.

57. Ьопагбо А, ВаНезйг 8 , МапФуат А, ]Чазс1тЪет Р, Ьиап 8 , ТагдЬег С. РаЛоепез13 оГ ЬуроНзукнсНзт-тсЬасес! НАРЬО: ЕуЫепсе Гог а (Рзбпс! сПзеазе епН1у? 01 Глуег 013. 2019;51 (4):462-470.

58. КатапаЙгап К, Ра1/уа 8 А, АП АН, 1Ьс1аП 1А. ТЬугоФ Ноппопе апП МкосЬопс1па1 ОузГипсНоп: ТЬегареиНс ГшрНсаНопз Гог Ме1аЬоПс Эу з Гипс Поп-АззошаФй 81еа1оНс Ыуег Бхзеазе (МА31Ю). Се11з. 2023; 12(24):2806.

59. Уоипозз1 2М, Непгу Ь. Шс1егз1апсИп 1Ье Вигбеп оГ МопакоЬоПсРайу Е1уег 01зеазе: Пше Гог АсНоп. 01аЬе1ез 8 рес1г. 2024;37(1):9—19.

60. ЛсЬки А, Випаи 8 , 81апезси АМА, Уеза СМ, Тоша ММ, Виз1еа С е1 а1. Ыоп-А1соЬоНс Райу Ыуег 01зеазе апс! СагсПоуазси1аг СошогЫсПНез: РаНюрЬузю1оюа11лпкз, 01апоз13, апс! ТЬегареиНс МападетепГ В1апозНсз (Вазе1). 2021; 11(4):689.

61. Драпкина ОМ, Ивашкин ВТ. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (результаты открытого многоцентрового проспективного исследования-наблюдения В1КЕО Ь 01903). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2014;24(4):32-38. Режим доступа: Ьйрз:/Лу/у\у.еНЬгагу.гаЛе2суГ. 62. Ивашкин ВТ, Драпкина ОМ, Маев ИВ, Трухманов АС, Блинов ДВ, Пальгова ЛК и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно­ поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования В1КЕО 2. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015;25(6):31—41. Режим доступа:

62. Евстифеева СЕ, Шальнова С А, Куценко В А, Яровая ЕБ, Баланова ЮА, Имаева АЭ и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени среди населения трудоспособного возраста: ассоциации с социально-демографическими показателями и поведенческими факторами риска (данные ЭССЕ-РФ-2). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(9):3356.

63. Маев ИВ, Андреев ДН, Кучерявый ЮА. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени в России: метаанализ. СопзШит МесНсит. 2023;25(5):313—319.

65. Роуз1с М, \Уоп ОУ, Реггу К. Войот1еу I. А 8!гис1игей ЬкегаШге Кеу1е/у оГ 1Ье ЕрЫ етЫ оду апс! 01зеазе Вигйеп оГ 14оп-А1соЬоПс 81еа1оЬера1Шз (МА8Н). А с1у ТЬег. 2019;36(7): 1574-1594.

66. Нагпзоп 8А, ОауупеЬ 8, КоЬеНз К, ЫзапП С1, 8сЬ/уоре КВ, СеЬе КМ е! а1. Ргозресйуе еуа1иабоп оГ Ше ргеуа1епсе оГ поп-а1соЬоНс Гайу Нуег сйзеазе апс! з1еа1оЬераййз т а 1аге тШ1е-аей И8 соЬоП. 1 Нера1о1. 2021 ;75(2):284-291.

67. Ез1ез С, Апз!ее <ЗМ, Апаз-БозЬ МТ, Вап1е1 Н, Ве11еп1ат 8 , СаЬаПепа I е! а1. МойеНпд ЫАРЬО сйзеазе Ъигйеп т СЫпа, Ргапсе, Сегшапу, 11а1у, 1арап, 8ра1п, ШКей К тдй от, апй Ш кей 8 М ез Гог Ле репой 2016-2030. 1 НераЮк 2018;69(4):896-904.

68. Ниап Б(3, ТеггаиК ИА, Таске Р, 01иис1 IX, Аггезе М, Ви1апез1 Е, ЬоошЬа К. 01оЬа1 ер1Йетю1оу оГ с1ггЬоз13 - аейо1оу, 1гепйз апй ргесНсбопз. Ыа! Кеу Оаз1гоеп1его1 Нера1о1. 2023;20(6):388-398.

69. Ниап 0(3, Е1-8ега НВ, ЕоотЪа К. С1оЬа1 ерЫетю1оу оГ МАРБО-геЫей НСС: (гепйз, ргесИсбопз, пзк Гас1огз апй ргеуепбоп. №1 Кеу Оаз1гоеп1:его1 Нера1о1. 2021; 18(4) :223— 238.

70. Ивашкин ВТ, Маевская МВ, Жаркова МС, Жигалова СБ, Киценко ЕА, Манукьян ГВ, Тихонов ИН. Цирроз и фиброз печени: клинические рекомендации. М.; 2021. 99 с. Режим доступа:

71. МиЙпаЬ МО, СЬеп Нап 14, 8апуа1 АТ А сНшса1 оуетеу/ оГ поп-а1соЬоНс Гайу Нуег сИзеазе: А шйе 1о (Иапоз13, Ле сНшса1 ГеаШгез, апс! сошрНсабопз - АЛХа11Ье поп-зреааНз! пеейз 1о кпо/у. 01аЬе1;ез ОЬез Ме!аЬ. 2022;24(8ирр1. 2):3—14.

72. Соок И, Ое1ег А, 8с1шпй А, РНгзсЬПеЫ О, КаиГг А, 8сЬайепЬег 1М, Ва1р ММ. ТЬе Рабеп! Регзресйуез оп РиШге ТЬегареийс Орйопз т ИА8Н апй Рабеп! Ивейз. Ргоп1 Мей (Баизаппе). 2019;6:61.

73. ЫеЪе К. Езрозко I, Воск НН, Уош БаЫ 8 , 8 йпск 1, Вашпапп II е! а1. Б1апо515 апс! тапаешеп1 оГ зесопбагу саизез оГ зкакЬераННз. I Нера1о1. 2021;74(6):1455—1471.

74. Ивашкин ВТ. Пропедевтика внутренних болезней: учебник. 2-е изд. М.: ГЭОТАРМедиа; 2023. 936 с. 75. Ивашкин ВТ, Маевская МВ, Жаркова МС, Котовская ЮВ, Ткачева ОН, Трошина ЕА и др. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российской ассоциации эндокринологов, Российской ассоциации геронтологов и гериатров и Национального общества профилактической кардиологии по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022;32(4):104— 140.

75. ОЫка М, ЫодисЫ Н. Б1апо515 апс! еуа1иабоп оГ попа1соЬоНс ГаПу Нуег сИзеазе. Ехр Б1аЪе1ез Кез. 2012:145754.

76. Павлов ЧС, Глушенков ДВ, Коновалова ОН, Ивашкин ВТ. Сфера клинического применения неинвазивных методов оценки фиброза печени: результаты собственных исследований в многопрофильном стационаре. Клиническая медицина. 2009;87(11):40—45. Режим доступа:

77. 8 огЫ О, ВоуШоп Ыпбог КБ. ТЬе гайо оГ азрагШе аттой-апзГегазе Ю а1ашпе апппоЦапзГегазе: ро!епйа1 уа1ие т сИГГегепйайпд попа1соЬоПс зЮаЮЬераййз Ггот акоЬоНс Нуег сИзеазе. А т 1 Оаз1гоеп1его1. 1999;94(4):1018—1022.

78. Дедов ИИ, Шестакова МВ, Майоров АЮ, Шамхалова МШ, Сухарева ОЮ, Галстян ГР и др. Сахарный диабет 2-го типа у взрослых: клинические рекомендации. М.; 2022. 251 с. Режим доступа:

79. Рц)п Н, Ка/уас1а N. ТЬе К.о1е оГ ГпзиНп К.ез1з1апсе апб Б1аЬе1ез т КопакоЬоНс РаНу Пуег Б1зеазе. 1п11 Мо1 8сп2020;21(11):3863.

80. ТагдЬег О, Бау СР, Вопога Е. Клзк оГ сагсНоуазси1аг сНзеазе т райеп1з \укЬ попакоЬоНс Гаку Нуег б1зеазе. N Еп1 3 Меб. 2010;363(14): 1341-1350.

81. Кутишенко НП, Марцевич СЮ, Лерман ОВ, Балашов ИС, Невзорова ВА, Резник ИИ и др. Повышение эффективности гиполипидемической терапии у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска с сочетанной патологией печени (результаты дополнительного анализа исследования РАКУРС). Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2015;11(3):297—303.

82. Ежов МВ, Кухарчук ВВ, Сергиенко ИВ, Алиева АС, Анциферов МБ, Аншелес АА и др. Нарушения липидного обмена: клинические рекомендации. М.; 2023. 103 с.

83. 8 ртоза М, 8 Нпе КЗ. Ыопа1соЬоНс Раку Ыуег В 1зеазе-Еу1с1епсе Рог а ТЬготЪорЫИс 81а1;е? Сигг РЬагт Оез. 2020;26( 10): 1036—1044.

84. Уеггукеп А, Ргапсцие 8 , Мекепз I, Ргашк 5, Сагоп 8 , НиЬепз О е! а1. РгоЛготЬоНс Рас1огз т Ыз1о1о1са11у ргоуеп попакоЬоНс Раку Нуег сИзеазе апб попа1соЬоНс з1еа1оЬераббз. Нера1о1оду. 2014;59(1): 121-129.

86 . Вака О, Акау С, Оиг@еу А. РА1-1 епе 4 0 /5 0 епо!уре: А пзк Раск>г Рог 1кготЬоз1з т уеззе1з оРпкета1 огдапз. АтI Нетак)1. 2002;71(2):89-93.

87. МокЬир РО, Аго СК, 8 ЬаЬ И, Са1б/уе11 8 Н. Нурегсоаи1аНоп апб ЙпотЪорЫНа т попа1соЬоНс Раку Нуег сНзеазе: тескаш зтз, Ьитап еУ1бепсе, ЛегареиНс ппрНсаНопз, апб ргеуепкуе 1трНсаНопз. 8 етт Ыуег Бхз. 2012;32(1):39—48.

88 . 8 кигк Т, Наипег Н. ОЬезку апб 1тракеб Г1Ьппо1уз1з: го1е оР аб!розе ргобископ оР р1азттоеп асНуа!ог тЫЪког-1. 1п1 5 ОЬез К.е1а! Ме1аЬ 01зогб. 2004;28(11):1357—1364.

89. Кокопеп А, боиЫ-Когкопеп Ь, ЗеуазНапоуа К, ВегЬо1т К. Наккага1пеп А, Р1еН1шпеп КН е! а1.1псгеазеб соаи1аНоп Рас1ог VIII, IX, XI апб XII асНуШез т поп-а1соЬоПс Раку Нуег Шзеазе. Ыуег 1п1. 2011;31(2):176-183.

90. С1агби11о 8 , ВаИаЬет С, Тгеу1зап К, РегзеЫп О. Ыуег ЗНРРпезз, АШшптипа апб СЬготс Юбпеу 01зеазе т РаНеп1з \укк МАРБО: А 8уз1етаНс К.еУ1е/у апб Ме1а-Апа1уз1з. Вюшо1еси1ез. 2022; 12(1): 105.

91. 8 ип Э Р, Лп V, \Уап ТУ, 2Ьеп К1, Кюз К.8 ,2Ьап НУ е! а1. МАРЬО апб пзк оРСКО. МеШЬоНзт. 2021;115:154433.

92. Бобкова ИН, Ватазин АВ, Ветчинникова ОН, Волгина ГВ, Г олубев РВ, Г орелова ЕА и др. Хроническая болезнь почек (ХБП): клинические рекомендации. М.; 2021.233 с. Режим доступа:

93. Маевская МВ, Котовская ЮВ, Ивашкин ВТ, Ткачева ОН, Трошина ЕА, Шестакова МВ и др. Национальный Консенсус для врачей по ведению взрослых пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и ее основными коморбидными состояниями. Терапевтический архив. 2022;94(2):216-253. 94. Оагта/уап О, Н атуоуо Б, Назап I. Аззошабоп Ъебуееп 8егит Ипс Ас1с1 апб №>пАкоЬоНс Раку Глуег 01зеазе: А МекьАпа1уз15. Ас1а Меб 1пбопез. 2017;49(2):136—147. АуаНаЫе ак Ькрз:/Ау/у\у.ас!атебтбопе5.ог/тбех.рЬр/у ип/агбск/ук/у/381/рбР. 95. ЬотЬагсИ К. Р1запо О, Рагюп 8. Кок оР 8егиш Ипс Ас1б ап<3 Р ет бпт 1Ье Оеуе1оршеп1 апб Ргогеззюп оР ЫАРБО. 1п1 1 Мо1 8ск 2016; 17(4):548. Ьирз:/Мо1.ог/10.3390/уш517040548. 96. Аверкина НА, Багаева МЭ, Батышева ТТ, Быкова ОВ, Вашакмадзе НД, Волынец ГВ и др. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона): клинические рекомендации. М.; 2021. 66 с. Режим досутпа:

94. Ивашкин ВТ, Ющук НД, Богомолов ПО, Волчкова ЕВ, Дмитриев АС, Жаркова МС и др. Хронический вирусный гепатит С: клинические рекомендации. М.; 2021. 71 с. Режим досутпа:

95. Ивашкин ВТ, Маевская МВ, Жаркова МС, Тихонов ИН, Федосьина ЕА, Павлов ЧС. Алгоритмы диагностики и лечения в гепатологии: справочные материалы. М.: МЕДпрессинформ; 2016. 176 с. 99. Ре!го1б О. Кок оГ ТЛказоипб Мебюбз Рог бю Аззеззшеп! оР NАР. 1 СНп Мес1. 2022;

96. РеггаюН О, 8оагез МоШепо ЬВ. Шказоипб-Ъазеб 1есНшциез Рог бзе сйапо515 оРНуег з1еа1оз18. \Мог1с1 1 Оазкоепкгок 2019;25(40):6053—6062.

97. Негпаег К, Ьаго М, Вопекатр 8, Кате11, Вгапсаб РЬ, ОиаИаг Е, С1агк 6М. Н1апозбс ассигасу апб геНаЪПку оР икгазопогарЬу Рог бзе беГесбоп оР Раку Нуег: а те1а-апа1уз1з. Нера!о1оу. 2011 8ер 2;54(3): 1082-1090. 601: 10.1002/Ьер.24452. 102. Еигореап Аззошабоп Рог !Ье 81ибу оР 1Ье Глуег. ЕА8 Ь СНшса1 Ргасбсе Ои1беИпез оп поп-1ПУаз1Уе 1ез1з Рог еуа!иабоп оРПуег б1зеазе зеуепГу апб ргодпоз1з - 2021 ирбак. 1 Неракб.

98. РекоРРЭ, В1апк V, №/у$оте РN, 8 ЬаИтаг, Уокап С8 , ТЫе1е М е! а1. Аззеззшеп! оР Ьерабс з!еа1:о813 Ьу сопкоПеб акепиабоп рагатекг изш 1Ье М апб ХЬ ргоЬез: ап тб1у1биа1 рабеп! бак те!а-апа1уз1з. Ьапсе! Оазкоепкго1 Нера1о1. 2021 ;6(3): 185—198.

99. Ри К, \Уап V, Ва1 8 , \Уе1 Н, 2Нои У, Рап б, (Дао Ь. 01апозбс ассигасу оР сопкоПеб акепиабоп рагатекг (САР) аз а поп-туаз1Уе кз! Рог з!еа1оз13 т зизрескб поп-акоЬоНс Раку Нуег бгзеазе: а зузктабс геук/у апб те1а-апа1уз18. ВМС Оазкоепкгок 2019;19(1):51.

100. Си 1,1ли 8 , Би 8 , 2Ьап Х1ао I, Боп С2, Х1п V. Б1адпозНс уа1ие оГМК1-РБРР Гог Ьерайс 51еа1о51 т райеп!з \уНЬ поп-акоЬоНс Гайу Пуег сИзеазе: а ше1а-апа1уз13. Еиг КасНок 2 0 19;29(7):3564-3573.

1 Об. УегЬаедЬ Р, ВауаНа К, УНпкепз В, Мазс1ее А.кпкегз Б, Коек О. Ыоптуаз1Уе Тез1з Бо Ыо1 Ассига1е1у Б1ГГегепНак ЫопакоЬоНс ЗкакЬераНйз Ргош 81шр1е 8к а 1оз1з: А ЗузктаНс К.еук/у апс! Ме1а-апа1уз13. СПп Оазйоеп1:его1 Нера1о1. 2018;16(6):837—861. Ьйрзг/Мокогд/10.1016/] .сдЬ.2017.08.024. 107. К к тег БЕ, Вгшй ЕМ. ХопакоЬоНс Гайу Нуег сИзеазе: раЙюкдк райетз ап(1 Ыорзу еуа1иайоп т сНшса1 гезеагсЬ. 8 етт Ыуег Б1з. 2012;32(1):3—13.

108. Ю етег БЕ, Впий ЕМ, Уап Ыайа М, ВеННпд С, СоШоз М1, Ситттдз 0/У е! а1. Без1п апс! уаННайоп оГ а Ызй)1ока1 зсоппд зуз1егп Гог попа1соЬоНс Гайу Нуег сИзеазе. НерайНоду. 2005;41 (6): 1313-1321.

109. ВеНозза Р. Ш1Ну апН арргорпакпезз оГ 1Ье Гайу Нуег 1пЫЫНоп оГ ргодгеззюп (РЕ1Р) а1доп1Ьт апй з1еа1оз1з, асЙУ11у, апй йЬгоз1з (ЗАР) зсоге т йге еуа1иайоп оГ Ыорзкз оГ попакоНоНс Гайу Нуег сИзеазе. Нера1о1оду. 2014;60(2):565—575.

110. ВеНозза Р. Сиггеп! Ыз1о1о1са1 скззШсайоп оШ АРЬБ: зйепдЙг апН ПтНаНопз. Нера1о1 1п1. 2013;7(8ирр1.2):765-770.

111. Н атзоп 8А, Тогдегзоп 8 , НауазЫ Р, \УагН 3, ЗсЬепкег 8 . УкаттЕ апН укаттС йеайпеп! 1шргоуез йЪгоз1з т раНепк \укк попакоНоНс зкакНераННз. АтI Оазйоеп1его1. 2003;98(11):2485-2490.

112. Х1ао 0 ,2 к и 8 , Х1ао X, Уап Ь, Уап 3, /Уи О. Сотралзоп оЛаЬогакгу 1ез1з, икгазоипк, ог тадпейс гезопапсе е1азкдгарНу 1о Некс! йЪгоз1з т райеШз уу!1Ь попакоНоНс Гайу Нуег а1зеазе: А те1а-апа1уз1з. Нераккду. 2017;66(5): 1486—1501.

113. Вп1 Р, МсРЬаи1 М1, СаиШеШ МР, С1агк УС, 8о1НеуШа-Рко С, РкркМогеН Ю е! а1. РегГогтапсе оГ Р1азта В1отагкегз апН Б1адпозйс Рапе1з Гог ЫопакоНоНс ЗкакНераННз апН АНуапсеН Р1Ьгоз1з т Райепк Туре 2 Б1аЬекз. Б1аЬекз Саге. 2020;43(2):290-297.

114. РараНгеоскпсН М, Н тай .1В, Ьирзог-Р1акп М, Вгопк Р, Воигз1ег I, Е1зЬаага/уу О е! а1. К.ейптд Й1е Вауепо VI е1азкдгарНу сгкепа Гог 1ке Нейтйоп оГ сотрепзакН аНуапсеН сНготс Нуег Нхзеазе. I Нерак!. 2021;74(5):1109-1116.

115. Эе РгапсЫз К, ВозсЬ I, Оапла-Тзао О, КеНэегег Т, Иро11 С. Вауепо VII - Кепе/уш сопзепзиз т рог!а1 ЬуреЛепзюп. I Нера!о1. 2022;76(4):959-974.

116. УТЮ циЫеНпез оп рЬуз1са1 асНуНу ап<1 зеНеШагу ЪеЬауюиг. АуаПаЫе а!:

117. КеаНп 8Е, НаскеИ Б А, Оеоге 5 , 1оЬпзоп ЫА. Ехеплзе апс1 поп-а1соЬоНс ГаПу Нуег сИзеазе: а зуз1етаНс геу1е/у апс! ше1а-апа1уз1з. I Нера!о1. 2012;57(1):157-166. Ь!!рз.7/с1о1.ог/10.1016/} }Ьер.2012.02.023. 119. Дедов ИИ, Мокрышева НГ, Мельниченко ГА, Трошина ЕА, Мазурина НВ, Ершова ЕВ и др. Ожирение: клинические рекомендации. М.; 2020. Режим доступа:

118. НазЫНа К. Ка/уаисЫ Т, ВеШ М, Ото!о М, Ма!зизе Н, Иао Т е! а1. АегоЫс уз. гез1з!апсе ехеплзе т поп-а1соЬоНс ГаИу Нуег сИзеазе: А зуз!етаНс геу1е/у. I Нера!о1. 2017;66(1): 142-152.

119. Ка!заот СИ, ОеогоиПз М, РараШеоНопсПз ОУ, Рапаю!акоз ОВ, Коп!о1апт МО. ЕГГес!з оГНГез!у1е т!егуеп!юпз оп сНшса1 сЬагас!епзНс5 оГ раНеп!з Л поп-а1соЬоНс ГаИу Нуег сИзеазе: А те1а-апа1уз1з. Ме!аЪоНзт. 2017;68:119-132.

120. Оо1аЫ Р, ЬосЫеаг СТ, АизНп Р, АШЬа1 8, Вугпз М, ОегЬег Ь, Уоипозз1 2М. ЕГГесНуепезз оГ ехеплзе 1п ЬераНс Га! шоЬШгаНоп т поп-а1соЬоНс Га!!у Нуег сИзеазе: 8уз!етаНс геу:е/у. \Уог1с1 I Оаз!гоеп1его1. 2016;22(27):6318—6327.

121. 8таг! ЫА, КтN. МсРаг1апе Ж , ОгаЬаш РЬ, 01еЬег О. ЕГГес! оГ ехеплзе !гатт оп Нуег ГипсНоп т аНиИз луЬо аге оуепуе1Ь! ог ехЫЫ! ГаИу Нуег сИзеазе: а зуз1етаНс геу1е/у апН те1а-апа1уз1з. Вг I 8рог!з Мес1. 2018;52(13):834-843.

122. СЬеп 8, Ое I, 2Ьао С, Ье 8, Уап У, Ке О е! а1. ЕГГес! оГ аегоЫс ехеплзе апс! сНе! оп Нуег Га! т рге-сНаЬеНс ра!1еп!з \укН поп-а1соЬоНс-Га!!у-Нуег-сНзеазе: А гапНогшгес! соп!го11ес1 !па1. 8с1 Кер. 2017;7(1): 15952.

123. Кес!ог К.8, ТЬуГаиИ Ж, Могпз КТ, Ьауе М1, Вогепдаззег 81, Воо!Ь Р/У, 1Ьс1аН 1А. ОаНу ехеплзе тсгеазез ЬераНс ГаИу ас1с! охгНаНоп апс! ргеуеп!з з!еа!оз1з т 01зика Ьопд-Еуапз ТокизЫша Райу гаСз. АтI РЬузю1 ОазСготСезС 1луег РЬузюЬ 2008;294(3):С619-626.

124. ИпеПа МЕ, КеизсЬ/уапс1ег-ТеСп В А, ЗЫсНяш М8, АЬс1е1ша1ек МР, СаШ/уе11 3, ВагЬ О еС а1. ААЗЬБ РгасНсе Синапсе оп Ше сПшса1 аззеззтепС апс! тапаетеп1 оР попакоЬоНс Райу Нуег сНзеазе. НераСо1оу. 2023;77(5):1797—1835.

125. 2е1Ьег-8а1 8, 8а1отопе Р, М1упагзку Ь. ТЬе МесИСеггапеап сНеСагу райеш аз СЬе сИеС оР скорее Рог поп-а1соЬоНс РаПу Нуег (Нзеазе: ЕуЫепсе апс! р!аиз1Ые тесЬаш зтз. Ыуег 1пС. 2017;37(7):936—949. Ь«рз.7/ао1.ог/10.111 1/Ну.13435.

126. На1Ь Ь, К1гк С, Е1 Оепёу К, Оа11асЬег 3, ЕтпЮп Ь, МаЛегз ЗС, АпзСее ()М. ТНе еРРесНуепезз апН ассерСаЫШу оРМеНЬеггапеап сНеС апс! са1опе гезСпсНоп т поп-а1соЬоИс Райу Нуег сНзеазе (ТМРТО): А зузСетаНс геу1е/у апс! те1а-апа1уз1з. СНп Ыи1г. 2022;41(9): 1913— 1931.

127. Уоипоз51 2М, Согеу КЕ, П т ЗК. АОА СИшса1 РгасНсе 11рс1а1е оп 1ЛРезСу1е МосНР1саНоп 11зт 01е! апс! Ехегсгзе Со АсЫеуе \е1ЬС Ьозз т сЬе МапаетепС оР Ыопа1соЬоНс Райу Глуег В1зеазе: ЕхреП К.еУ1е/у. ОазСгоепСего1оу. 2021 ;160(3):912—918.

131. РапсЬа1 8К, Роис1уа1 Н, Вго \у п 1. ()иегсеНп атеНогаСез сагсНоуазси1аг, ЬераНс, апс! теСаЬоНс сЬапдез т сНеС-тНисеН теСаЬоНс зупсЬоте т гаСз. 3 14иСг. 2012; 142(6): 1026-1032.

132. АПег К, 1гао1а О, Не 1а РиепСе В, Бе Ьшз Котап ЭА. МесИСеггапеап сИеС 13 аззос1а1е<3 \уЬЬ Нуег ЫзСо1оу т раНепСз \уЬЬ поп а1соЬоИс Райу Нуег сНзеазе. ЫиСг Нозр. 2015;32(6):251 8 - 2524.

133. АЬепауоН Ь, Огесо М, ИагюпаЬ I, РеСа V, М!Нс И, АссайаСо Р еС а1. ЕРРесСз оР МесИСеггапеап сИеС зиррктепСеН \уЬЬ зНуЫп-УЙатт Е-рЬозрЬоНрЫ сотр1ех т оуепуеЬС раНепСз \уйЬ поп-а1соЬоНс Райу Нуег сНзеазе. ЕхреП К.еу ОазйоепСего1 НераСо!. 2015;9(4):519— 527.

134. Куап МС, Изюрои1оз С, ТЬосНз Т, \Уагй О, ТгозС И, НоРРегЬеПЬ 8 еС а1. ТЬе МесИСеггапеап сНеС тргоуез ЬераНс зСеа1оз1з апН тзиНп 5епз!11у!1:у т тсИуМиа1з \уйЬ поп - а1соЬоНс Райу Нуег сНзеазе. 3 НераСоЬ 2013;59(1): 138—143.

135. ТгоуаСо РМ, МаНтез ОР, ВпзсЬейо О, ТгоуаСо О, СаСа1апо О. Ме1есСес1 РеаСигез оР НРезСу1е: ТЬеп ге1еуапсе т поп-а1соЬоНс Райу Нуег сНзеазе. \УогЫ 3 НераСоЬ 2016;8(33):14591465.

136. Ьее О, СЫауагоП Ь, АуоиЪ-СЬагеНе 5, КНап ТА, 2игЪаи А, Аи-Уеипд Р е! а1.1трог1ат Роос! Зоигсез оГ Ргискзе-С отатт 8иагз апс! Иоп-АкоЬоНс РаНу Ыуег 01зеазе: А 8уз1етаНс Веу1е/у апс! Ме1а-Апа1уз1з оГ Соп1го11ес1 Тпа1з. Итп ет з. 2022; 14(14):2846.

137. Ыи \У, 2Ьа1 О, 2Ьап Т, МиёоН N 0 , СЬапд 0 , Ыи У е! а1. Ме!а-апа1уз1з оГ 1Ье аззоссаНоп Ье1/уееп 1шуог Гоос1з \уНЬ аскес! Ггис1озе апс! поп-а1соЬоНс ГаКу Нуег сНзеазе. Роос! РипсЕ 2023;14(12):5551-5561.

138. /кп У/, оп ОЬ, СЬап В8, 8Ьи 88, СЬеип ВН, Ы Ь8 е! а1. ВепеЯс1а1 ейес1з оР НГез1:у1е т!егуепНоп т поп-оЬезе раНеп1з \у!111 поп-а1соЬоНс ГаНу Нуег сНзеазе. 3 Нера1о1. 2018;69(6): 1349-1356.

139. Ьоп МТ, МоигеНсНп М, ЫтЖ . АОА СНшса1 РгасНсе Е!рс1а1е: 01апоз1з апс! Мападетеп! оГ Ыопа1соЬоНс РаЯу Ыуег 01зеазе т Ьеап ЫсНуЫшйз : Ехрег! Веу1е/у. Оаз1гоеп1его1оду. 2022;163(3):764-774.е1.

140. Ргапсяие 8М, МагсЬезт1 О, Каи1г А, \Уа1тз1еу М, Бошег В, Ьагагиз IV е! а1. Ыопа1соЬоНс РаЯу Нуег сНзеазе: А раНеп! иЫеНпе. ШЕР Вер. 2021;3(5):100322.

141.Гагаз Н, О’КееГе Н, Сга1 О, 8!о/у О, НапгаВу В, Апз1ее ()М. Ооез тос!ега1е а1соЬо1 сопзитрНоп ассе1ега!е 1Ье ргогеззюп оГ Нуег сНзеазе т КАРЬО? А зуз1етаНс геу1е/у апс! паггаНуе зуп1Ьез1з. ВМ1 Ореп. 2022;12(1):е049767.

142. 01 С1аи1а А, ВопГга!е Ь, Кга/ус2ук М, РгиЬЬеск О, РогНпсаза Р. 8упег1зНс апё Ое1птеп1а1 ЕГРес1з оГ А1соЬо1 1п1аке оп Ргогез5юп оГ Ыуег 81еаЮз1з. 1т I Мо1 8ск 2022;23(5):2636.

143. Ьоп МТ, Маззаго Ж , НоГГтапп И, В еп )атт Е1, На1гт Т8. А1соЬо1 Е!зе 1з Аззос1а1ес1 1УШ1 НераНс 81еа1:оз1з Ашоп Регзопз УНШ Ргезишес! РГопакоЬоПс РаНу Е1уег 01зеазе. СНп Оаз1:гоеп1;его1 Нера1о1. 2020; 18(8): 1831—1841 .е5.

144. Е1 НасИ Н, 01 У1псепго А, УеНог В, Возза1о М. Саг<По-Ме!аЬоНс 01зогс1егз т ИопА1соЬоПс Райу Ыуег 01зеазе. 1 т I Мо1 8с1. 2019;20(9):2215.

145. ЫхапП-Сегуега 3, АдиНаг-2ара1а О. МопакоЬоНс Гайу Нуег сНзеазе апс! 11з аззос1аНоп \уНЬ сагсНоуазси1аг сНзеазе. Апп Нера!о1. 2009;8(8ирр1. 1):840-43.

146. Апи1о Р, К1е1пег ОЕ, Оаш-Еагзеп 8, АНашз ЬА, В]огпззоп Е8, СЬагакЬагоетуШНауа Р е! а1. Ыуег РПжшз, Ьи1 N 0 ОЛег РПз1о1о1с РеаШгез, 1з Аззос1а1ес! \УкЬ ЬопдВегт ОШсотез оГРаНеп1з /НЙ1 Мопа1соЬоНс Райу Ыуег 01зеазе. ОазГгоеп1его1оу. 2015;149(2):389-397.е10.

147. К \у о РУ, СоЬеп 8М, 1лт Ж . АСО СНшса1 (ЗиЫеНпе: Еуа1иаНоп о Г АЬпогша1 1луег СЬегшзМез. АтI Оаз1гоеп1его1.2017;112(1):18—35.

148. Ю т НС, И ат СМ, 1ее 8Н, Нал КН, ОН О К, 8иЬ I. 1/1огта1 зегит аттоапзГегазе сопсепГгаНоп апс! пзк оГ тогЫНу Ггот Иуег сИзеазез: ргозресНуе соЬог! зШс!у. ВМ1.

149. Ьее ТН, Ю т \УК, Вепзоп Л , ТЬетеаи ТМ, МеИоп Ы З14*. 8егит атто1гапзГегазе асйуку апс! тоНаШу пзк т а ШЬей 8М ез соттиш !у. Нера1о1оу. 2008;47(3):880-887.

150. КиЫ СЕ, ЕуегЬаН Ж Е1еуа1ес1 зетт а1апте аттогапзГегазе апс! атта - 1и1ату11гапз1егазе ап<1 тоПаШу т Ше ШНей 8Шез рори1аНоп. Оаз1гоепГего1оу. 2009;136(2):477—485.е11.

151. 1оаппои СИЛ, ЛМе1зз N8, Воуко ЕЙ, МогаГГапап Э, Еее 8Р. Е1еуа1ей зетт а1апте аттоГгапзГегазе асйуку апс! са1си1а!ей пзк оГ согопагу ЬеаП сИзеазе т 1Ье Ш кей 81а1ез. Нера1о1оу. 2006;43(5):1145—1151.

152. ВиггеШ Е, Ыпйеп А, Вез1 ЬМ, Мас1с1еп АМ, ЯоЪекз Э, СЬазе ТКЗ е! а1. Е1Гез1у1е тоШЯсаНопз Гог попа1соЬо1-ге1а!ей ГаНу Нуег сИзеазе: а пеиуогк те1а-апа1уз1з. СосЬгапе Оа1аЬазе 8уз1;Кеу. 2021 ;6(6):СБ013156.

153. Кото1аГе О, ВиггеШ Е, Ыпйеп А, Вез! ЬМ, Маййеп АМ, РоЬеПз О е! а1. Ми1гкюпа1 зирр1етеп1айоп Гог попа1соЬо1-ге1а1ей Гаку Нуег сНзеазе: а пе1/уогк те1а-апа1уз1з. СосЬгапе ОаЫЪазе 8уз1 Кеу. 2021 ;7(7):СО013157.

154. Котего-Оотег М, 2е1Ъег-8а1 8, ТгепеП М. Тгеакпеп! оГ1ЛАР1Л) \укЬ <Не1, рЬуз1са1 асНу11у апс! ехегазе. 5 Нера1о1. 2017;67(4):829-846.

155. Х1ап 2, СЬеп УР, Ма КР, Уе УР, 2Ьеп Ь, Уап УО е! а1. ТЬе го1е оГ игзойеохусЬоНс асЫ ш поп-а1соЬоНс з!еа1оЬераННз: а зуз1етаНс геУ1е/у. ВМС Оаз1гоеп1его1. 2013; 13:140. Ькрз

156. 81теп1а1-Мепй!а М, 8 апсЬе2-Оагс!а А, 81теп1а1-МепсИа ЬЕ. ЕГГес! оГ игзойеохусЬоНс ас!с1 оп Нуег тагкегз: А зуз1етаНс геу1е/у апс! те1а-апа1уз1з оГ гапс!от12е(1 р1асеЪо-соп1хоПей сНшса11па1з. Вг I СНп РЬагтасоЬ 2020;86(8): 1476-1488.

157. Ьаипп 1,Ыпйог КХ), Спррт Л8, Ооззагй А, Оогез 01, Ьийшд 3 е1 а1. НгзойеохусЬоНс асМ ог с1оНЬга1е т 1Ье кеакпеп! оГ поп-а1соЬо1-тйисей з1еа1оЬераННз: а рПо! зШйу. Нера1о1оу. 1996;23(6): 1464-1467.

158. Оге1 Созкип ВО, Уисезоу М, Оигзоу 8, Вазко1 М, Уипл А, УаЬазап А е! а1. ЕГГесЫ оГ игзобеохусЬоПс асЫ Ыегару оп сагоНб ЫНта тесНа ННскпезз, ароНрорго!ет А1, ароПроргоЫт В, апс! ароНроргокт В/А1 гаНо т попа1соЬоНс з1еа1оЬераННз. Еиг I Оаз1гоеп1его1 НераЮк 2015;27(2): 142-149. Ь«рз:/Мо1.огв/10.1097/МЕ0.0000000000000264. 160. П ак т V, с!е ЬесНпдЬеп V, ОЬегй Р, МаШипп Р, \Уаг1е11е-В1ас1ои С, Кепои С е! а1. А гапбогшгеб сопкоНеб1па1 оГЫдЬ-бозе игзобезохусЬоНс ас!с! Гог попакоЬоНс зкакЬераННз.1 Нера1о1. 2011;54(5):1011—1019.

159. Павлов ЧС, Варганова ДЛ, Семенистая МЧ, Кузнецова ЕА, Усанова АА, Свистунов АА. Урсодезоксихолевая кислота: эффективность и безопасность в лечении неалкогольной жировой болезни печени (мета-анализ). Вестник Российской академии медицинских наук. 2018;73(5):294-305.

160. 2Ьап \У, Тап У, Ниап 3, Ни Н. ЕШсасу оГ игзобеохусЬоНс асЫ т попакоЬоНс Гайу Нуег сИзеазе: Ап ирсТаГес! ше1а-апа1уз1з оГ гапбогшгеб соп!го11еб1па1з. Аз1а Рас I СНп Ыи1г. 2020;29(4):696-705.

161. 1лп X, Ма1 М, Не Т, Ниапд Н, 2Ьап Р, Х1а Е, Сио Н. ЕГЯскпсу оГ игзобеохусЬоНс аЫб Гог йге кеаЬпеп! оГ попакоЬоНс зкакЬераННз: А зузктаНс геук/у апб те1а-апа1уз1з. ЕхрегТ К.еу Оаз1гоеп1его1 Нера1о1. 2022; 16(6):53 7-545.

162. Иабтзкаха М, Маеузкауа М, 1уазЬк1п V, Кобгоеуа К, РЬооуа I, СЬезпокоу Е е1 а1. ЫгзобеохусЬоНс ас!<1 аз а теапз оГ ргеуепНп а1Ьегозс1егоз13, з1еа1оз1з апб Нуег йЬгоз1з т райеп!з \уЬЬ попакоЬоНс ГаЬу Нуег Шзеазе. /к>г1б 5 Оазкоепкгок 2021;27(10):959-975.

163. В утез К, В1еззтег 8, ВаПеу ЬГГ, 8са1Ге К. Ыи О, КЬашЬи В. ТЬегареиНс геи1аНоп оГ аи1орЬау т ЬераНс теЫЪоНзт. Ас1а РЬагт 8 т В. 2022; 12( 1 ):33—49.

164. Оесиуреге ЛР, Рагуз Ш, ВиЬупск О. К.еи1аНоп оГ ГНе аи!орЬак Ьс1-2/ЬесНп 1 ткгасНоп. Се11з. 2012;1(3):284-312.

165. Саппо А, В1аюН М, МагсЫапо 8, Рюгисс! С, 2атре11а А, МопН МС е! а1. кЬзобеохусЬоНс ас!с113 а ОРВАК.1 аотз1; апб гезе1з Пуег/т1езНпа1 РХК з1паПп т а тос1е1 оГ бк1-тбисеб с1узЫоз1з апб ЫА8Н. ВюсЫ т ВюрЬуз Ас1а Мо1 Се11 Вю1 Е1р1с1з. 2019; 1864(10): 1422-1437.

166. МагсЫапо 8, В1аюН М, КозеШ К, 2атре11а А, Б1 СНогю С, Вогбот М е1 ак ВепеЯс!а1 еГГесЫ оГ 1ШСА апс! погкЮСА т а гобеп! тос!е1 оГ 51еа1оз13 аге Ппкеб !о тобикНоп оГ ОРВАКЛ/РХК. з1па1т. ВюсЫ т ВюрЬуз АсЫ Мо1 СеП В!о1 1Лр1бз. 2022;1867(11):159218.

167. КагесЫЬ 5.Гауед Н, АЬзап Та1риг Р, Ьа1 В, К итай А, К1уап Н е1 а1. ЕГГес! оР УкаттЕ оп СНшса1 Ои1сотез т Райеп1з \УШ1 Ыоп-а1соЬоПс Ра11у Ыуег 01зеазе: А Ме1а-Апа1уз1з. Сигеиз. 2022;14(12):е32764.

168. Вп1 Р, В1етаск1 ЭМ, Ка1ауа1араШ 5, Ьотопасо К, ЗиЬЬагауап 8К, Ъа[ 5 е! а1. К.о1е оГ УкаттЕ Рог ЫопакоЬоПс 81еа1оЬераййз т РаНеШз \УкЬ Туре 2 01аЬе1ез: А Капдогшгед Соп1го11ед Тпа1. 01аЬе1ез Саге. 2019;42(8):1481—1488.

169. Хи К, Тао А, 2Ьап 8, Беп V, СЬеп О. Аззос1аНоп Ье1/уееп укаттЕ апс! поп-а1соЬоНс з1еа1оЬера1:Шз: а ше1а-апа1уз1з. 1п1 I СНп Ехр Мед. 2015;8(3):3924—3934. АуаПаЫе а1:

170. МагЬаг П, Уазк М, ЗагРгаг 8, 8ЫаЬуа О, Ыагауапа 8Н, М изЬ 11 е1 а1. УкаттЕ апд РюШагопе: А СотргеЬегшуе Зузетайс Веу1е/у оРТЬеп ЕРйсасу т Ыоп-акоЬоНс РаПу Ыуег В1зеазе. Сигеиз. 2023; 15(8):е43635.

171. УПаг-Оотег Е, Уирра1апсЫ К, ОахупеЬ 8, СЬаЬп1 М, Захепа К. Ситттз 0/У , СЬа1азат N. УкаттЕ 1тргоуез Тгапзр1ап1-Ргее Зипдуа! апд Нерайс Оесотрепзайоп А топд Райеп1з ЧУкЬ ИопакоЬоПс 81еа1оЬераййз апд Адуапсед РПжЫз. Нера1о1оу. 2020;71(2):495509.

172. Еигореап Аззоаайоп Рог Йге 81иду оР Йге Ыуег (ЕА8Ь); Еигореап Аззос1айоп Рог Ле 81иду оР Б1аЬе1ез (ЕА8Э); Еигореап Аззос1айоп Рог Ше 8Шду оР ОЪезку (ЕА80). ЕА8ЬЕ А 80-Е А 80 СНтса1 Ргасйсе ОшдеПпез Рог Й1е тапаетеп1: оР поп-а1соЬоНс Раку Нуег ё1зеазе. 5 НераЮк2016;64(6):1388-1402.

173. СЬа1азат Ы, Уоипозз1 2, Ьауте 1Е, СЬагкоп М, Сиз1 К, Шпе11а М е! а1. ТЬе д1апо515 апд шапаешеп! оР попа1соЬоИс Раку Нуег сНзеазе: Ргасйсе шдапсе Ргот 1Ье А тепсап Аззоаайоп Рог Йге 8Шду оР Ыуег Эгзеазез. Нера1о1оу. 2018;67(1):328-357.

174. 8апуа1 А1, СЬа1азаш И, КотИ еу КУ, МсСи11оиЬ А, ОгеЫ АМ, Вазз ЫМ е! а1. Рю1кагопе, укаттЕ, ог р1асеЬо Рог попа1соЬоНс з1еа!оЬераййз. N Еп1 1 Мед. 2010;362(18): 1675-1685.

175. Апдо У, 1ои Ш. Ыопа1соЬоНс Раду Ыуег Огзеазе апд П есет ОшдеНпе 11рда1ез. СНп Ыуег 013 (НоЬокеп). 2021 ;17(1):23—28.

176. В]е1акоу1с О, №ко1оуа 01иид С. Ме1а-гегеззюп апа1узез, те1а-апа1узез, апд 1па1 зеяиепНа1 апа1узез оР 1ке еРРес1з оР зирр1етеп1аНоп \укЬ Ье1а-саго1епе, укаттА, апд укаттЕ зт1у ог т дгРРегеп! сотЫпаНопз оп аИ-саизе тойаН1у: до \уе Ьауе еугдепсе Рог 1аск оРЬагт? РЬо8 (ЖЕ. 2013;8(9):е74558.

177. МШег ЕК Зге!, Разкг-Вагпизо К, ЭаЫ О, Шешегзша КА, Арре1 Ы, ОиаИаг Е. Ме1аапа1уз1з: ЫцЬ-скзаде укаттЕ зиррктепШ юп шау тегеазе а11-саизе тойа1ку. Апп Мет Мес!. 2005; 142(1):37—46.

178. СигПз А1, Ви11еп М, Рюсеппа Ь, Мс14еП Л. УкаттЕ зиррктепкйоп апс! тог1аН1у т ЬеакЬу реор1е: а те1:а-апа1уз1з оР гагкЗотхзес! сопкоПес! 1па1з. Сагскоуазс О тз ТЬег.

179. У1уагеШ Р, Сашзко Л, СтНо 8 , Рар1 А, 8р1зш Е, УотоН А е1 а1. Со-сагстоетс еРГеск оР уК атт Е т ргозМе. 8 с1 Пер. 2019;9(1):11636.

180. ЫоигесЫт М, 8апс1ег-81тскте1ег 8, М ак Ж . Еаг1у кеакпеШ: еРПсасу оР 8- акепозуМеЙнотпе т ракегДз \укк ткаЬерабс сЬо1ез1аз1з: А зузктабс геу1е/у. \УогЫ I Неракк 2020;12(2):46-63. Ькрз:/Л1оког/10.4254//у]Ь.у12л2.46. 184. Райхельсон КЛ, Кондрашина ЭА. Адеметионин в лечении повышенной утомляемости/слабости при заболеваниях печени: систематический обзор. Терапевтический архив. 2019;91 (2): 134—142. 185. Барановский А.Ю. Райхельсон К.Л. Марченко Н.В. Применение 8 - аденозилметионина (Гептрала) в терапии больных неалкогольным стеатогепатитом. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2010;9(1):3—10. Режим доступа: Ь0

181. ЗЬапкаг К, У1гика1раШора1гаШат МР, 8ткТ.Нерка1 (Акешекошпе) т 1пкаЬерайс СЬо1ез1:аз1з с!ие 1о Скгошс 1Чоп-А1соЬоНс Ыуег Лхзеазе: 8иЬгоир Апа1уз1з оР Кезикз оР а МиШсепке ОЬзегуайопа1 81ис1у т 1псИа. I СНп Ехр Неракк 2014;4(8ирр1. 2):833.

182. 1л Н, 1ли №4, Реп 2 0 . ЕРРес! оРЫсус1о1 оп Ыоок Ыотагкегз оР]ЧАРЬП: а зузктабс геу1е/у апс! те1а-апа1уз1з. ВМ.1 Ореп. 2020;10(12):е039700.

183. Маевская МВ, Луньков ВД, Гейвандова НИ, Пальгова ЛК, Пирогова ИЮ, Прашнова МК и др. Бициклол в лечении пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени. Медицинский совет. 2020;(15):78—89.

184. Рап 8У, Ооп Н, Уи 2Ь, 2Ьао ХУ, Х1ап СЛ, \Уап Н е1 а1. В1сус1о1, а зупкеПс сПЬепгосускосксИепе кепуабуе, ёесгеазез Ьеракс Нр1с1з Ьи1 тегеазез зегит 1п1усепс1е 1еуе1 ш погша1 апс! ЬурегсЬо1е51его1аеппс гшсе. 5 РЬагт РНагтасо1. 2007;59(12):1657—1662.

185. Рап 8У, Уи 2Ь, Ооп Н, Х1ап С.1, Роп XV?, Ко КМ. ЕШапо1 ех!гас1 оГ ГгисШз зсЫзапбгае бесгеазез Ьерабс 1п1усепс1е 1еуе1т гшсе Геб \уйЬ а ЫЬ Га1/сЬо1ез1его1 сИе!, \у! 1Ь айепбоп 1о аси*е 1ох1ску. ЕуЫ Вазеб Сотр1ешеп1 АЙета! Мес1. 2011:729412.

186. 2Ьао XV, У ап У, Х1ао 2 , /ап М, Хи М, ап 2 е1 а1. В1сус1о1 атеНогакз попакоЬоНс ГаПу Нуег сНзеазе т гшсе У1а тЫЪШп МАРКз ап<1 ОТ-кВ з1паНп раШ/уауз. В ю теб РЬагтасоШег. 2021;141:111874.

187. Пирогова ИЮ, Яковлева СВ, Неуймина ТВ, Синицын СП, Чулков ВС, Шамаева ТН. Эффективность и безопасность Бициклола при неалкогольной жировой болезни печени: результаты когортного исследования. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018;28(4):66-75.

188. Оковитый СВ, Приходько В А, Безбородкина НН, Кудрявцев БН. Г епатопротекторы: руководство для врачей. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2022. 240 с.

189. Семис1рин ВА, Каракозов АГ, Малькута МА, Золотарева ЛА, Левченко ОБ, Калягин ИЕ, Еремин М.Н. Оценка эффективности гепатопротективной монотерапии неалкогольной жировой болезни печени в стадии стеатогепатита препаратом на основе янтарной кислоты и метионина. Терапевтический архив. 2016;88(2):58—63. 195. Стельмах ВВ, Козлов ВК, Баранов ВЛ, Латария ЭЛ, Некрасова АС. Энерготропная патогенетически ориентированная терапия сукцинатсодержащими препаратами при неалкогольной жировой болезни печени: перспективы клинического применения. Медицинский алфавит. 2013;1(2):38—44. Режим доступа:

196. Дударенко СВ, Коваленко АЛ, Прокопенко СМ, Белогурова ЕВ. Применение ремаксола в терапии метаболического синдрома у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и сахарным диабетом 2 типа. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2016;(6):89-94. Режим доступа:

197. Шиповская АА, Дуданова ОП. Внутрипеченочный холестаз при неалкогольной жировой болезни печени. Терапевтический архив. 2018;90(2):69-74.

198. Репшз1 О, Пркопе КМ, Оптаибо 8, 8ра1о1а Р, 01 МагНпо V, СаттаСе! а1. А сЬо1езМ1с раПет ргесИс!з Нуег оШсотез т райеп!з \у1Й1 попакоЬоНс Гайу Нуег сИзеазе. Вщ Ыуег 013. 2021;53(8ирр1. 1):827.

199. Широкова ЕН. Внутрипеченочный холестаз при неалкогольной жировой болезни печени: патогенез и роль адеметионина в терапии. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2023;33(2):79-86.

200. Апз1ее (}М, Бау СР. 8-абепозу1те1Ыошпе (8 АМе) 1Ьегару т Нуег (Нзеазе: а геу1е/у оГ сиггеп! еуЫепсе апб сИшса1 иШНу. I Нера1о1. 2012;57(5):1097—1109.

201. ВийепуойЬ КР, К1гсЬе1з О, НПег N 5 МсРНаН М1/У\ ЕШсасу оГ РОгтбипе 1-АзраПа1е Гог 1Ье Тгеа1теп 1 оГ НераНс ЕпсерЬа1ора1Ьу апб Нурегаттопепна т С1ггЬоз1з: 8 уз1етаНс Кеу1е/у апб Ме1а-Апа1уз1з оГКапбогшгеб СопйоНеб Тпа1з. 1 СНп Ехр Нера1о1. 2018;8(3):301— 313.

202. Ермолова ТВ, Ермолов СЮ, Сологуб ТВ, Карев ВЕ, Добкес АЛ, Апресян АГ. Нарушения портопеченочной гемодинамики при хронических заболеваниях печени на начальных стадиях фиброза и их коррекция. Фарматека. 2016;(15):58—66. Режим доступа: Ьйрз

203. Зыкина ЕЮ, Симонова ЖГ. Гипераммониемия у пациентов со стабильной стенокардией и неалкогольной жировой болезнью печени на стадии стеатоза. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023;(8):57-65.

204. Гаранина ЕВ. Влияние курсового приема Ь-орнитин- Ь-аспартата на фиброз и стеатоз печени у больных ассоциированной с нарушениями метаболизма жировой болезнью печени (неалкогольной жировой болезнью печени), имеющих гипераммониемию. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2021 ;31(4):31—36.

205. Ка1зег 8, Оегок XV, Наиззтег Б. А ттош а апб 1и1атте ше1аЬоПзт т Ьитап Нуег зНсез: пе/у азрес1з оп 1Ье ра1Ьоепез1з оГЬурегаттопает1а т сЬготс Нуег сИзеазе. Еиг 5 СНп 1пуез1. 1988;18(5):535—542.

206. Бе СЫага Р, НееЬоП 8 , Маггопе О, Моп1оНи С, Нагшкоп-ВиФк 8 , Реггапбег А е! а1. Бгеа сус1е бузгеи1аНоп т поп-а1соЬоНс ГаПу Нуег сИзеазе. I Нера1о1. 2018;69(4):905-915.

207. Алексеенко СА, Агеева ЕА, Полковникова ОП. Современные подходы к диагностике и лечению гипераммониемии у пациентов с хроническими заболеваниями печени на доцирротической стадии. РМЖ. Медицинское обозрение. 2018;2(7-1): 19-23. Режим доступа:

208. Т1ап ЬУ, Ьи ЬО, Тап С/У, Х1е У, Ьио Н8, Тал 8У е1 а1. АзрагШе-отШппе гапи!ез т 1Ье 1геа1теп1; оР попа1соЬоНс з1еа1оЬераб11з: а тиШ рк-бозе рага11е1 сопйоПес! сПшса1 1па1. 2Ьоп1ша Сап 2ап В т 2а 2Ы. 2013;21(7):528—532. (1п СЫпезе)

209. Р1сЬоп С, КасЬН М, ОШагб I, Уапбе УеЫе О, ЬапНнег N. Ьес1егся 1А. 1трас1 оР Ь- отНЫпе Ь-азраг1а1е оп поп-а1соЬоНс 51еа1пЬера1;Ш5-а550С1а1ес1 Ьурегаттопепна апб шизс1е аНегайопз. Ргоп1№йг. 2022;9:1051157.

210. РпкЬобко УА, 8узоеу Уи1, Роуегуаеуа МА, Випуа! АУ, Кагеу УЕ, Ы ст ОУи е! а1. ЕРРес1з оР етраИЙ02т ап<3 Ь-отШппе Ь-азрагМе оп ЪеЬауюг, сотйуе РипсНопз, апб рЬуз1са1 регГогтапсе т пнсе \уйй ехрептеШаПу 1пс1исес1 з1еа1оЬераПйз. ВиПеНп оР Кизз1ап 81а1е МесНса1Лшуегзку. 2020;(3):49-57.

211. Оковитый СВ, Райхельсон КЛ, Приходько В А. Комбинированная гепатопротекторная фармакотерапия заболеваний печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022;(7):5-20.

212. ОиРоиг .1Р, Опе1а СМ, Оопуегз Л, ВШ1Р, Сегпу А, Сегеба Ж е! а1. Капбоплгеб р1асеЬосопйоПеб 1па1 оР игзобеохусЬоПс асЫ \уПй укатте 1п попа1соЬоНс зеаШЬераННз. СНп Оаз1гоеп1его1 Р1ера1о1. 2006;4(12): 1537—1543.

213. Р1е1и Р, ОиШаиб О, \УаНег Т, УаШп М, Нет ей V, Зсоагес 6У, ОитогНег б. ПгзобеохусЬоПс асЫ \у!1Ь укаппп Е т райеп1з \укк попа1соЬоПс з1еа1:оЬерайЙ5: 1оп-1егт гезикз. СНп Кез Нера1о1 Оаз1гоеп1его1. 2012;36(2): 146-155.

214. ТЬотзеп МЫ, 8куИе М1, 8атк ат А, Саг1 МН, \УеЬег Р, Аз1гир А е! а1. 01е1агу сагЬоЬубга1:е гез1псНоп аитеп1;з луе11к1озз-тбисеб 1тргоуетеп 1з т 1усаегшс соп1го1 апб Нуег Ра1 ш тб1У1биа1з \укЬ 1уре 2 сИаЬе1ез: а гапбопнзеб сопйоНеб 1па1. 01аЬе1о1о1а. 2022;65(3):506-517.

215. УНаг-Оотег Е, МагНпег-Регег У, Са1тас1Ша-Вег1о1 Ь, Тоггез-Оопгакг А, Ога-Огатаз В, Оопгакг-РаЫап Ь е1 а1. \Уе11к Ьозз ТЬгоиЬ ЫГез1у1е МоёШсаЕоп 81шЯсапНу Векисез РеаШгез оГ ЫопакоЬоНс 81еак)ЬераННз. Оазкоеп1его1оу. 2015;149(2):367-378.е5.

216. \Уоп С, Ьее МН, Уао/у СУЬ, СЫп УН, ОоЬ ХЬ, N 5 СН е! а1. 01исацоп-Ыке РерНке1 Весер1ог Аошз1з Гог Иоп-АкоНоНс Раку Глуег В15еазе т Туре 2 Б 1аЪе1ез: А Ме1а-Апа1уз1з. Ргоп! Епкосппо1 (Ьаизаппе). 2021 ;12:609110.

217. Рап 8 , 8 Ы X, Уао 1, 2Ьоп М, Реп Р. ТЬе еГЯсасу оГ 1исадоп-Нке реркке 1 гесеркг аотз 1з т раНепк \укЬ поп-а1соЬоНс Гаку Нуег сИзеазе: а зузктаНс геу1е/у ап<1 ше1а-апа1уз13 оГ гапкопНгек сопкоПек 1па1з. Веу Езр ЕпГегт Б1. 2020;112(8):627-635.

218. Ыешзоте РЫ, ВисЫюкг К, Сиз1 К, Ыпкег М, Окапоие Т, Вакш V е! а1. А Р1асеЬоСопкоПек Тпа1 оГ 8 иЬси1апеоиз 8ета1иНке т МопакоЬоНс 8 ка 1оЬераННз. N Еп11 Мес1. 2021 ;384(12): 1113-1124.

219. 2Ьи К, Каккаг К. СЬаЬа! Б, УозЫка ЕМ, Низза1П1 Т. ЕГЯсасу апк заГе!у оГзета1иНке ш поп-акоЬоНс Гаку Иуег сЯзеазе. \Уог1с1 I Оазкоеп1его1. 2023;29(37):5327-5338.

220. ВапкуоракЬуау 8 , Баз 8 , Затащат 8 8 , ЛозЫ 8 В. Вок оГ зета1иНке т Ше кеакпеп! оГ попакоЬоНс Гаку Нуег сНзеазе ог поп-акоЬоНс зкакНераННз: А зузктаНс геук/у апк т е 1аапа1уз18. ЫаЪекз Ме1аЬ 8 упкг. 2023; 17(10): 102849.

221. РагаЪ Р, СЬаикЬагу Р, МиЫкаг 8 , МогаШ А, КокаН А, Окоуе С е! а1. Вок оГ 01исаопЫке РерЯке-1 (ОЬР-1) Весеркг А отз 1з т Сагкюуазси1аг Клзк Мапаетеп1 т РаЯегкз ХУкЬ Туре 2 Б1аЪекз МеШШз: А ЗузктаНс Веук/у. Сигеиз. 2023;15(9):е45487.

222. Валец'ее М, Ра1 К, МикЬоракЬуау 8 , Ыак К. ОЬР-1 Весеркг А отз 1з апк И зк оГ Акуегзе СегеЬгоуазси1аг О икотез т Туре 2 Б1аЪекз: А ЗузктаНс Веук/у апк Ме1а-Апа1уз1з оГ ВапкопНгек СопкоИек Тпа1з. I СНп Епкоспшй МекЪ. 2023; 108(7): 1806-1812.

223. Оошез БА, Ргезише Л, ке Агайуо Ооп9а1уез Р, А 1ше1ка М 8 , Мепкез М, Реггека I. АззотаНоп Векуееп {Не Маш1ике оГ 01усепНс Сопко! апк Воку \Уе1Ь1 Ьозз \УкН ОЬР-1 Еесер1ог Аоп1з15 апс! Изк оР А1Ьегозс1егойс Саг<Лоуазси1аг 01зеазе: А 8уз1етаЬс Веу1е/у апс! Ме1а-апа1узез оРКапбопнгес! Б1аЪе1;ез СагсИоуазси1аг СШсотез Тпа1з. СагсНоуазс Ошз ТЬег. 2024.

224. Сиз1 К, Огзак В, Вп1 Р, Ьошопасо К. НесЫ I, Огйг-Ьорег С е! а1. Ьоп-Тегш РюдШагопе ТгеаЬпеп! Рог РаЛеп15 \УкЬ Мопа1соЬоНс 81еа1оЬера1Шз апс! РгесИаЬе1ез ог Туре 2 В1аЬе1ез МеШШз: А Вапбопнгес! Тпа1. Апп 1п1егп Мес1. 2016;165(5):305—315.

225. Миззо О, Саззабег М, РазсЬейа Е, ОашЫпо К. ТЫагоПсИпесИопез апс! Ас1уапсес1 Ыуег Р1Ьгоз1з ш №)па1со11оНс 81еа1оЬера1Шз: А Ме1а-апа1уз1з. ММА 1п1егп Мес1. 2017;177(5):633640.

226. Шако1;зи А, У1уекапапс1ап О. ТЬе Ко1е оР ТЫагоПсНпесИопез т Ше АтеНогабоп оР ЫопакоЬоНс РаПу Ыуег Бсзеазе: А 8уз1етабс Кеу1е/у. Сигеиз. 2022;14(5):е25380.

229. Вис1с1 I, Сиз 1 К. К.о1е оР Аеп1з Рог 1Ье ТгеаГтеп! оР В1аЬе1ез т 1Ье Мапаетеп1 оР ИопакоНоНс РаПу Ыуег 01зеазе. Сигг 01аЬ Вер. 2020;20(11):59.

230. Государственный реестр лекарственных средств. Пиоглар. Номер ЛС-001671, дата регистрации 16.07.2011. Режим доступа: 231. ОаиШт А, Ага/уа1 РК, Оопепа 5, К1ат А. ЕРРес1з оР Сапа1Шогт оп АЬпогта! Ыуег Рипсбоп Тез1з т РайеШз оРТуре 2 01аЬе1ез \у1рЬ Ыоп-АкоЬоНс Рабу Ыуег 01зеазе. 5 Аззос РЬуз1с1апз 1псЬа. 2018;66(8):62-66. АуаПаЫе а!:

231. \Уе1 (}, Хи X, Оио Ь, Ы I, Ы Ь. ЕРРес! оР 80ЫГ2 1пЫЪкогз оп Туре 2 01аЬе1ез МеПНиз \УЬЬ Моп-А1соЬоИс Рабу Ыуег 01зеазе: А Ме1а-Апа1уз1з оР Вапбоплгеб СопбоНеб Тпа1з. Ргоп! Епбосппо1 (Еаизаппе). 2021;12:635556.

теПкиз: Ап ирка1ек гпе1а-апа1уз13 оГ гапкогшгек сопкоПек1па1з. 1 01аЪе1ез СотрНсайопз.

236. Опд Ьорег АМС, Ра.ртпа 1АТ. ЕШсасу оГ зокш т дЫсозе сокапзрокег 2 тЫЪкогз оп ЬераНс йЬгоз18 апк з1еа1оз1з т поп-а1соЬоНс Гаку Нуег Шзеазе: ап ирка1ек зуз1етаНс геу!е/у апк те1а-апа1уз18. 8с1 Пер. 2024;14(1):2122.

237. 8 апсЬе2-Оагс!а А, ЗаЬеЪкаг А, 8кпеп1а1-Мепк(а М, 81теп1а1-Мепк!а ЬЕ. ЕГГес1 оГ игзокеохускоНс аспк оп 1усегшс тагкегз: А зузктакс геу1е/у апк те!;а-апа1уз13 оГ сНшса1 1па1з. РЬагтасо1 Кез. 2018;135:144-149.

238. Е1Ыш 8 Н, \аЬзЬ ЕА, Е1Ьепу АА, Е1 А тееп ИР, АЬке1Гакк 8аес1п А, КеШе 8 М е! а1. ТЬе 1шрас1 оГ ап 80ЫГ2 1пЫЪког уегзиз ЕГгзокеохусЬоНс Ас1к оп Ыуег 81еа1оз1з т 01аЪеНс РаНеп1з. РЬагтасеиНса1з (Вазе1). 2022; 15(12): 1516.

239. Ноики V, Сзакег 8 , №еи/укогр М, НоНеЬоош АО, 8 сЬ/уаЬ 11. 01е1агу ЫегуепНопз т РаНеп1з /Н1Ь Ыоп-акоЬоНс Раку Ыуег 01зеазе: А 8 уз1етаНс Кеу1е/у апс! Ме1а-Апа1уз1з. Ргоп! И тг. 2021 ;8:716783.

240. КоШоиЫсИз О А, АзЛигу ИМ, Тиког КЕ, Моглз Е, Непгу 1А, МогеНс М е! а1. Аззос1айоп оГ/\е1ёЬ1 Ьозз 1п1егуепНопз /Н1Ь Скапдез т Вютагкегз оПЧопакокоНс Раку Ыуег 01зеазе: А 8 уз1етакс Кеу1е/у апк Ме1а-апа1уз1з. 1АМА к к ет Мед. 2019; 179(9): 1262-1271.

241. Егре1е1а М, ОаЬе1 К, С1еп1иеоз 8 , Ка1аш Р, Ып 8 , Рау1ои V е! а1. ЕГГес! оГ акета!е кау ГазНпд сотЬ тек \укЬ аегоЫс ехегс1зе оп поп-а1соЬоНс Гаку Нуег Шзеазе: А гапкогшгек сопкоПек 1па1. Се11 Ме1аЬ. 2023;35(1):56-70.е3.

242. НаиГе 8 , ЕпеН 8 , Каз1 Р, ВбЬпке 1 ,1Дг V/, Нааз V е! а1. Кяпкоппгек сотрапзоп оГ гекисек Га! апк гекисек сагЬоЬукга1е Ьуроса1опс к1еГз оп ткаЬераНс Га1 т оуепуеЫ: апк оЬезе Ьитап зиЬуесз. Нера1о1оу. 2011;53(5):1504—1514.

243. АзпЬ М, 1отаууаг РК. 01е1з апк попа1соЬоПс Гаку Нуег к1зеазе: 1Ье доок апк 1ке Ьак. СНп Ыик. 2014;33(2): 186-190.

244. Ьетзка М, В1гк V, Ы/уапк/уо С, Кодегз М, Могагоз 1. ’МещЬ! 1озз т!егуепНоп акЬегепсе апк Гас1огз рготоНпд аккегепсе: а те1а-апа1уз1з. РаНеп! РгеГег АкЬегепсе. 2016; 10:1547-1559.

245. 8 сгадд 3, НаНзшокЬ К, Тау1ог О, Сазз1ку 8 , На1дЬ Ь, Воу1е М е! а1. Рас1огз аззос1а1ек \укЬ епдадетеШ апк акЬегепсе 1о а 1о/у-епегду ШеГ 1о ргошо!е 10% \уе1дЬ11озз 1п ракеШз \укк сНшсаПу зщшЯсап! поп-а!соЬоНс Гаку Нуег Шзеазе. ВМ1 Ореп Оазкоеп1его1. 2021 ;8(1):е000678.

246. Аггпзкопд М1, Оашк Р, АкЬа1 ОР, Вакоп О, Ни11 Э, Рагкег К е! а1. Ыга1иНке заГе!у апк еШсасу 1п райеп1з у/11Ь поп-а1соЬоНс з1еа1оЬераННз (ЬЕАН): а тиЫсепке, коиЫе-ЬНпк, гапс1огшзес1, р1асеЬо-соп!го11ес1 рЬазе 2 з!ис1у. Ьапсе!. 2016;387(10019):679—690.

247. УПзЬоИ Т, СЬпз!епзеп М, 1ипкег АЕ, Кпор РК, 01иис1 ЬЬ. ЕРРес!з оР 1исадоп-Ике рерИс1е-1 гесер!ог адотз1з оп \уе1дЬ!1озз: зуз1ешаЕс геу1е/у апс! те!а-апа1узез оР гапИогшзес! соп!го11ес11па1з. ВМ1.2012;344:с17771.

248. 81окез С8,01иис1 ЬЬ, Сазрег М, Ь аттег! Р. 11гзос1еохусЬоНс аспс! апс! с!!е1з ЫдЬег т Ра! ргеуеп! даНЫасЫег з!опез с!иппд луе1дЬ1 1озз: а те!а-апа1уз15 оР гапНогшгес! соп!го11ес! 1па1з. СНп Оаз!гоеп!его1 Нера!о1.2014;12(7): 1090—1100.е2.

ЬИрзг/ЛЫ.огдЛ0.1016/] .зоагс1.2021.10.004. 250. МиШп А, МепаЬет В, А1уез А, Оироп! В. 11гзос1еохусЬоНс асЫ Рог !Ье ргеуеп!1оп оР да11з1опез апс! зиЬзециеп! сЬо1есуз!ес!оту аЙег Ьала!пс зигдегу: а ше!а-апа1уз1з оР гапНопНгес! соп!го11е<1 1па1з. I Оаз1гоеп1его1. 2022;57(8):529-539.

251. ЗоЬапззоп К, 8ипс1з1гбш I, Магсиз С, Н етттдззоп Е, №оушз М. Шзк оР зутр!отаНс а11з!опез апс! сЬо1есуз1ес1оту айег а уегу-1о/у-са1опе сНе! ог 1о/у-са1опе сНе! т а сотшегс1а1 \уе1дЬ! 1озз ргодгат: 1-уеаг та!сЬес1 соЬог! з!ис!у. 1п! I ОЬез (Ьопс1). 2014;38(2):279-284.

252. Еигореап Аззос1а1юп Рог 1Ье 81ис1у оР !Ье Ыуег (ЕА8Ь). ЕА8Ь СПтса1 Ргас11се ОиЫеНпез оп 1Ье ргеуепНоп, сИадпоз1з апс! 1геа!шеп! оР да11з1опез. I Нера!о1. 2016;65(1):146— 181.

253. Иу МС, ТаНпдс1ап-Те МС, Езртоза \У2, Баег МЬ, Опд Ж 11гзо(1еохусЬоПс ас!с1т !Ье ргеуепНоп оР да11з!опе РогтаНоп айег Ьапа!пс зигдегу: а те!а-апа1уз1з. ОЬез 8игд. 2008; 18(12): 1532-1538. Ы1рз:/Мо1.огд/10.1007/з11695-008-9587-7. 254. Оопдюуапт Р, Ре!1а 8, Маптз!о V, М апста ЕМ, Р1р11опе Е, Каца V е! а1. 8!аНп изе апс! поп-а1соЬоНс з1еа1оЬераННз т а! пзк 1псИу1с1иа1з. I Нера!о1. 2015;63(3):705—712.

254. 2Ьои Н, ТозЫуозЫ М, 2Ьао XV, 2Ьао V, 2Ьао V. 8!аНпз оп попа1соЬоНс РаИу Иуег сИзеазе: А 5уз1етаНс геу1е/у апс! ше!а-апа1уз1з оР 14 ЕСТз. МесНсте (ВаШтоге). 2023; 102(26):е33981.

255. Раз!ог1 О, Зсхасциа А, Магсисс1 Е, Ое1 Веп М, ВагаИа Р, УюП Р, Р1дпа!еШ Р. ЬГопа1соЬоНс РаИу Пуег сИзеазе (ЫАРЬО), те!аЬоНс зупсНоте апс! сагсИоуазси1аг еуеп!зта!па1 йЪгШайоп. А ргозресйуе шиШсеШег соЬоП зШйу. й й ет Етегд Мес1. 2021; 16(8) :2063—2068.

256. МасЬ Р, Ва1еп1 С, Са1арапо АЬ, Козктаз КС, Сази1а М, ВасНтоп Ь е! а1. 2019 Е8С/ЕА8 ОшбеПпез Гог 1Ье тапаетеп1 оГ ёузНрЫаепиаз: Нр1с1 тосНйсайоп 1о гес1исе сагсИоуазси1аг пзк. Еиг Неаг! к 2020;41(1):111-188.

258. Разит О, Раш А, Б1 Коссо А, МетсЬеШ О, Оахгапща О, Рагсотет А е! а1. 81айп Нуег заГе1у т поп-а1соЬоНс ГаНу Нуег (Нзеазе: А зуз1етайс геУ 1 е/у апй те1апа1уз13. Вг ] СНп РЬагтасо!. 2022;88(2):441151.

259. АЪНаПаЬ М, Вго \у п Ь, Ргоуепга 5, Тапя К. Оо/ус1а 8, 81па1 АК. 8аГе1у апс1 еШсасу оГ НузНрШегша 1геа1теп1т КАРЬБ райеЩз: а те1а-апа1уз1з оГ гапйопнгес! сопНоИеН 1па1з. Апп НераЫ. 2022;27(6): 100738.

260. А1Ьугоз УО, Вогйап С, 81аугорои1оз К, Апапозйз Р, 1трпа1оз КР, Ооитаз М, Кага1аптз А. 81аНпз: Ап Шс1ег-Арргеаа1:ес1 Аззе1 Гог Й1е РгеуепНоп апй 1Ье ТгеаНпеп! оГ ЫАР1Ю ог ИА8Н апй Ле К.е1а1ес1 СагсНоуазси1аг К1зк. Сигг Уазе РЬагтасо!. 2018; 16(3):246— 253.

261. Тоггез-Репа ДО, Магйп-Р1ес1га Ь, РиеШез-Лтепег Р. 81айпз т №)п-а1соЬоНс 81еа1оЬераййз. Ргоп! СагсНоуазс МеН. 2021 ;8:777131. 262. АЬЬа1 ОР, \УаЙапз РВ, Апсйайе Ю, Ьаггеу О, Мо1окЫа М, Так1ка/уа Н е а1. Сазе НейпШоп апс! рЬепо!уре зитёагсНгайоп т Нгид-тйисес! Нуег Ьуигу. СНп РЬагтасо1 ТЬег. 2011;89(6):806—815.

262. Марцевич СЮ, Кутишенко НП, Дроздова ЛЮ, Лерман ОВ, Невзорова В А, Резник ИИ и др. Исследование РАКУРС: повышение эффективности и безопасности терапии статинами у больных с заболеваниями печени, желчного пузыря и/или желчевыводящих путей с помощью урсодеоксихолевой кислоты. Терапевтический архив. 2014;86(12):48-52.

263. КасИпзкауа М, МайзеуюЬ 8, КиНзЬепко И, Ва1азЬоу I, Ьегшап О. Р0624 ИгзобеохусЬоНс асЫ тЯиепсе оп еШсасу апй заГе!у оГ з1айп Легару т райеп!з \уЬЬ ЫЬ пзк оГ сагсНоуазси1аг еуеп!з апй попа1соЬоНс Гайу Нуег (Нзеазе: Ле КАСИК8 з1ис1у (роз1-Ьос апа1уз1з). Ш кеё Еигореап Оаз1гоеЩего1 Д. 2015;3(8ирр1. 5): Р0624.

264. СаЬегаз Ое1аЬег1; К. ЕГесЮ Не1 асИо игзойезохкоНсо сотЫпаск» соп ез1айпаз рага е1 ЦайтнеЩо Не 1а Ырегсо1ез1его1егта: епзауо сНтсо ргозреейуо. Кеу СНп Езр. 2004;204(12):632-635.

265. 8ео 8Н, Ьее ОН, Ьее У8, СЬо Ю, Рагк Ш, Ьее НХУ еГ а1. Со-аНгштзНаНоп оГ игзоскохусЬоНс ас1<1 \уЬЬ гозиуазкНп/егеНгтЪе т а поп-акоЬоНс ГаЬу Нуег сНзеазе тос1е1. Оаз1гоеп1его1 Кер (0x1). 2022;10:доас037.

266. Иакаск V, Миго1ат К, 1поие Т, КоЪауазЫ V, УататоГо Т, 1зЫ1 N е! а1. ЕгеНппЬе Гог 1Ье ГгеаГтеп! оГ поп-акоЬоНс ГаИу Нуег сНзеазе: А ше1а-апа1уз13. Нера1о1 Кез. 2017;47(13): 1417-1428.

267. Ьее НУ, П т ОXV, Клт Ш, ОН Н, 8аеей ХУК, АЬп Н е! а1. ЕгеНгшЪе сксгеазеН попа1соЬоНс Га11у Нуег (Нзеазе асйуПу зсоге Ъи1 по! ЬераНс 51еа1оз1з. Когеап I 1п1ет МесЬ

268. СЬо У, КЬее Н, К1т УЕ, Ьее М, Ьее ВXV, Капд Е8 е! а1. ЕгеНппЪе сотЬтаНоп 1Ьегару \уЬЬ з!аНп Гог поп-а1соЬоИс Га11у Нуег сНзеазе: ап ореп-1аЬе! гапскгтгес! соп1го11ес1 1па1 (Е88ЕЖ 1АЬ зШНу). ВМС МесЬ 2022;20(1):93.

269. Ьее СН, Ей У, Уапд 81, СЫ СС. ЕГГесГз оГ Отеда-3 Ро1уипзаШга1ес1 РаПу АсЫ 8ирр1етеп1аНоп оп Иоп-АкоЬоНс РаЬу Ыуег: А 8уз1етаНс Кеук/у апН Ме1а-Апа1уз1з. ИиМ етз. 2020;12(9):2769.

270. МизагаскЬ V, Капгт А, Ма1екаЬтасН М, АЬгаЫ 88, ОеЬдЬап Р. Отеда-3 ро1уипзаШга1ес1 Гайу аскз т 1Ье 1геа1теп1 оГ поп-а1соЬоНс Га11у Нуег (Нзеазе: Ап итЪгеИа зузктаНс геук/у апс! те1а-апа1уз1з. СНп Ехр РЬагтасо1 РЬузюЬ 2023;50(5):327-334.

271. Уап Ш, Оиап В1, Оао НУ, Репд ХЕ. Отеда-3 ро1уипзаШга1её ГаИу аск зиррктепГаНоп ап<1 поп-а1соЬоПс ГаПу Нуег сНзеазе: А ше1а-апа1уз1з оГ гапскгтгес! соп1го11ес1 1па1з. МесНсте (ВаШтоге). 2018;97(37) :е 12271.

272. Маск]е/узка-Магкк/ук2 О, 81асЬо/узка Е, На/угу1ко/укг V, 81асЬо/узка Ь, Рго/уапз Р. ТЬе Кок оГКезоМпз, РгоГесНпз апс1 Магепзтз т Ькп-АкоЬоНс РаПу Ыуег 01зеазе (МАРЬО). В1отоксикз. 2021 ;11(7):937.

273. ВЬаП БЬ, 81ед РО, МШег М, ВппГоп ЕА, ксоЪзоп ТА, КекЬит 8В е! а1. Саг(Ноуазси1аг Шзк КеНисНоп \уЬЬ козареп! Еку! Гог Нурег1пд1усеп(1еппа. N Епд11 МесЬ 2019;380(1): 11— 22.

274. 8апуа1 АП АЬНе1такк МР, ЗигиИ А, Ситттдз ОХУ, СЬо]ккг М. N 0 з1дпхПсап1: еГГесГз оГ е1Ьу1-екозареп1апок ас1с! оп Ы зккдк ГеаШгез оГ попакоЬоПс 81еа1оЬераННз т а рЬазе 2 1па1. ОазГгоепГегокду. 2014; 147(2):377—З84.е1.

275. НШетап БЕ, УНддтз В8, ВоРогРР МВ. СпНса1 Б1РРегепсез Ве1/уееп Б1еРну 8ирр1етеп1 апс! РгезспрНоп Отеда-3 РаРу АсМз: А ЫаггаЕуе Яеу1е/у.' АНу ТЬег. 2020;37(2):656-670.

276. РегпапНег-МиапНа С, Рёгех-Саггегаз М, СоНпа Р, Ь6ре2-А1опзо О, Уагдаз С, 8оИзНеггиго 1А. А рПо! 1па1 оР РепоРНэгак Рог Ле РеаРпеп! оР поп-а1соЬоНс РаРу Нуег сНзеазе. Б 1д Глуег 013. 2008;40(3):200-205.

277. МаЬтоисИ А, МоаНеш 8А.ГоНпзит ТР, ЗаЬеЫсаг А. Пуег РгоксНуе ЕРРес! оР РепоНЪгак т МА8Н/ЫАРЬБ Ап1та1 Мос1е1з. РРАК. Кез. 2022:5805398.

278. Бам Л ЕЛ, ВЬапНап ВК. Киапе Р1, КоЬИ А, НагНпд Е, БтдБ е1 а1. РепоГЛгак МШдакз НуреНпд1усеп<Зегша т Мопа1соЬоНс ЗкакЬераННз РаНеп1з ТгеакН \У11:Ь СПоРехог/РпзосозкР СНп ОазРоеп1его1 Нера1о1. 2023;21(1):143-152.е3.

279. Маеу IV, Зашзопоу АА, Ра1доуа ЬК, Рау1оу С8, ЗЫгокоуа ЕЫ, Уоук Е1, 81агозНп КМ. ЕРРесйуепезз оР рЬозрЬаННукЬоИпе аз асУипсНуе Легару т 1тргоутд Цуег РипсНоп 1ез1з 1п раНепк луРЬ поп-а1соЬоНс РаРу Нуег сНзеазе апс! текЪоПс сотогЫсННез: геа1-НРе оЬзегуаНопа1 з!ис1у Ргот Кизз1а. ВМ1 Ореп ОазРоеШегок 2020;7(1):е000368.

280. КисЬе К, ВНагдаУ1 Ы, Бога СР, Дат 8. Бгид-РЬозрЬоПрШ Сотр1ех - а Со ТЬгоидЬ 8Ра1еду Рог ЕпЬапсеН Ога1 ВюауаПаЬПРу. ААР8 РЬагш8с1ТесЬ. 2019;20(2):43.

284. Оковитый СВ, Болотова ВЦ, Анисимова НА, Ивкин ДЮ, Титович ИА, Сысоев ЮИ, Напалкова СМ. Перспективы применения растительных извлечений для коррекции нарушений жирового и углеводного обмена. Фармация. 2020;69(2): 17-22.

285. Б такороики А, 8Нказ О, АЛугоз V. РС8К9 асНшшзРаНоп ашеНогакз поп акоЬоПс РаРу сНзеазе т раНепк \уРН Ьекготудоиз РашШа1 ЬурегПр1с1ет1а. Не11 Л АЛегозскг. 2018;9:12.

286. КлтЪеП А, 8шаН 8, Бук V/, Ье Мау С, Сапой В. СепеНс 1пЫЫНоп оРРС8К9 апс! 1луег РипсНоп. ЛАМА СагсИок 2021 ;6(3):353—354.

287. Лапд НЯ, Капд Б, 81пп БН, Си 8, СЬо 81, Ьее Ш е1 а1. МопакоЬоПс РаРу Нуег сНзеазе ассекгакз кЫпеу РипсНоп сксНпе т раНепР \уРЬ с Ь го ш 'с кШпеу сНзеазе: а соЬоР зШНу. 8с1 Кер. 2018;8(1):4718.

288. Миззо О, ОатЫпо К. ТаЫЫап ЙН, Екз1ес11 М, КесЬа1аз 8, НатадисЫ М е! а1. Аз5ое1аНоп оР поп-а1соЬоНс РаИу Нуег сИзеазе \уЬЬ сЬгошс кЫпеу Шзеазе: а зузктаНс геу1е/у ап(1 те1а-апа1уз18. РЬо8 Мей. 2014;11(7):е1001680.

289. ТагЬег О, СЬопсЬо1 М, ВегРоНш Ь, ВойеПа 8 , 2епап Ь, 1лрр1 О е! а1. 1псгеазей пзк оР СКО атоп 1уре 2 сИаЬейсз \уЬЬ попа1соЬоНс РаНу Нуег сИзеазе. й Аш 8ос МерЬгок 2008; 19(8): 1564-1570.

290. Нейа К. Уа2а/уа М, 8Ы М, ВЬазкагап М, А1оог Р2, ТЬи1иуа1Ь Рй, 8а1ара1Ьу 8К. Ыопа1соЬоНс Райу Нуег апй сЬгошс кЫпеу Й1зеазе: Ке1гозрес1, т1гозрес1, апй ргозреск \Уог1й й Оаз1гоеп1его1. 2021 ;27(17): 1864—1882.

291. Моп1еШе1 Ь, Суог&реуа М, 8Пуа М, У ет еи х V, 1ш1к1гепе Ь, ОисЬатр! А е! а1. 1п1гасе11и1аг ИрЫз аге ап тйерепйеп! саизе оР Нуег Ьуигу апй сЬгошс к1йпеу Шзеазе т поп акоЬоНс Раку Нуег Й1зеазе-Нке соп!ех1. Мо1 Ме1аЬ. 2018;16:100-115.

292. 8Ытапо Н, 8а1о В. 8ВЕВР-геи1акй Пр1й ше1аЬоНзт: сопуегеп1 рЬузюку - Й1уегеп1: раЙюрЬузю1оу. Иа! Веу Епйосппок 2017;13(12):710—730.

293. МагсиссПН М, СЬопсЬо1 М. КАРЬБ апй СЬгошс К1йпеу 01зеазе. 1п1 й Мо1 8ск 2016; 17(4):562.

294. Клуоп 8У, Рагк й, Рагк 8Н, Ьее УВ, К1т О, Ниг КУ е! а1. МАРЬБ апй МАРЬБ т Ше ргейкНоп оР тсИ еп! сЬгошс к1йпеу Й1зеазе. 8с1 Вер. 2023;13(1): 1796.

295. 2Ьап X, \Уоп ОЬ, У1р ТС, Тзе УК, Ыап ЬУ, Нш У/У е! а1. Апю1епзт-сопуегНп ептуше 1пЫЫ1огз ргеуеп! Нуег-ге1акй еуеп!з т попакоЬоНс РаНу Нуег Шзеазе. Нера1о1оу. 2022;76(2):469182.

296. РНга1а Т, ТошЬа К, Ка/уа1 Т, Уокоуаша Н, 8Ышайа А, К1кисЫ М е! а1. ЕРРес! оР ТеЬшзайап ог ЬозагРап Рог Тгеакпеп! оРМопакоЬоНс РаНу Ыуег 01зеазе: Райу Ыуег Рго1есНоп Тпа1 Ьу Те1гш5айап ог Ьозайап 81ийу (РАИТА8У). 1п1 й Епйосппок 2013:587140.

297. Сеогдезси ЕР, Оеогдезси М. ТЬегареиНс орНопз т поп-а1соЬоНс з!еа1оЬераННз (МА8Н). Аге а11 аеп1з аНке? ВезиЬз оР а ргеНгшпагу з!ийу. й Оаз1го1п1езНп Ыуег 01з. 2007;16(1):39-46. АуаПаЫе ак Ьйрз:/Луут.)1й.го/)1й/тйех.рЬр/)1й/аНкк/ук/у/2007.1.6. 298. Оеогезси ЕР, 1опезси В, №сикзси М, Мооап1а Ь, Уапска Ь. Апюкпзт-гесер1:ог Ыоскегз аз Легару Рог тПй-к-тойегаЛ ЬуреПепзюп-аззоаакй поп-а1соЬоНс зкакЬераННз. /Уог1й й Оаз1гоеп1егок 2009;15(8):942-954.

298. УокоЬата 8 , Уопека М, Напека М, ОкатоШ 8 , Окас1а М, Азо К е! а1. ТЬегареийс еШсасу оГ ап апю1епзш II гесерШг ап1аошз1 ш ракеШз \уЬЬ попакоЬоПс зШаШЬераккз. НераШ1оу. 2004;40(5): 1222-1225.

299. ОзШггеюЬег СН, Тайга К, Бе Мшкйз 8 , 8 ек1 Е, Репг-ОзеггекЬег М, Кос1аша У е! а1. Апю1епзт-сопуег1т-еп 2у т е 2 тЫЪкз Нуег ЯЪгоз15 т гтсе. Нера1о1оу. 2009;50(3):929938.

300. А1а М. 80ЬТ2 1пЫЪШоп Гог Сагкюуазси1аг Б1зеазез, СЬгошс Клкпеу Б 1зеазе, апк КАРЬБ. Епкосппо1оу. 2021;162(12):ЬяаЫ57.

302. Тоуаша Т, Иеиеп ВЬ, ЛтМ, ОЬкита Т, Иеа1 В, Загкше е1 а1. ЕГГес! оГ 80ЬТ2 шЫЪкогз о п сагкюуазси1аг, гепа1 апс! заГе1у оШсотез ш ракеШз \укЬ 1уре 2 ШаЪеШз теНкиз апк сЬгошс Ыкпеу к1зеазе: А зузШтайс геу1е/у апк теШ-апа1у515. Б1аЪе1ез ОЬез Ме1аЬ. 2019;21(5): 1237-1250.

303. ЗагайШз Р, Регго С1, Мога1ез Е, 0 1112 А, Ма1узгко I, Ркуз К.е! а1. 80Ь Т -2 1пЫЪкогз апк ОЬР-1 гесерШг аошз1з Гог перЬгорпкесйоп апк сагкюрпкесйоп ш райеШз ШаЪе1:ез ше1Н1из апк сЬгошс Ш пеу Шзеазе. А сопзепзиз з!а(етеп{ Ьу Ше Е11КЕСА-т апк Ше Б1АВЕ81ТУ \уогкт гоирз оГ Ше ЕКА-ЕБТА. НерЬго1 Б 1а1 Тгапзр1ап1. 2019;34(2):208—230.

304. Миззо О, Саззакег М, СоЬпеу 8 , Эе МкЫеЬ Р, РшасЬ 8 , 8 аЪа Р, ОашЫпо К. Раку Ыуег апк СЬгошс К1кпеу Б 1зеазе: Ыоуе1 МесЬашзйс 1пз1Шз апк ТЬегареийс ОррогШпШез. Б1аЬе1ез Саге. 2016;39(10): 1830—1845.

305. Неегзр1пк ШЬ, 81еГапззоп ВУ, Соггеа-Кокег К, СЬеколу ОМ, Огеепе Т, Нои РР е! а1. БараЬЙ02ш т РайеШз \укЬ СЬгошс Кгкпеу Б1зеазе. N Еп1 Мек. 2020;383(15): 1436—1446.

306. НетпдШп \УО, 81арПп Ы, \Уаппег С, Огееп Ш, Наизке 81, ЕтЬегзоп Ж е! а1. Етра 1Шо21п т РайеШз мШ СЬгошс Клкпеу Б 1зеазе. N Еп11 Мек. 2023;388(2): 117—127.

307. Ра1тег 8 С, Тепка1 В, Миз1аГа КА, Уапку1к РО, Ы 8 , Нао <3 е! а1. 8окшт-1исозе сокапзрокег рго{еш-2 (80ЬТ-2) 1пЫЪкогз апк 1исаоп-Нке рерйке-1 (ОЬР-1) гесерШг аошз1з Гог 1уре 2 ШаЬе1ез: зузШтайс геУ1е/у апк пе!/уогк те(а-апа1уз1з оГ гапкопйзек сопкоПек 1па1з. ВМЬ 2021;372:ш4573.

308. Огесо ЕУ, Киззо О, 01апкаНа А, У1а221 Р, РопкешоИ К. Бе Созшо 8 . ОЬР-1 КесерШг Аошз1з апк Икпеу РгоШсйоп. МеШсша (Каипаз). 2019;55(6):233.

309. Магзо 8Р, Оаше1з ОН, Вго/уп-Ргапкзеп К, КпзСепзеп Р, Мапп ЗР, Ыаиск МА еС а1. ЫгаиНке апс! Сагкюуазси1аг ОиСсотез т Туре 2 01аЬеСез. N Еп1 3 Мес1. 2016;375(4):311322.

310. Магзо 8Р, В ат 8С, СопзоН А, ЕНазске/ук2 РО, Зокаг Е, Ьекег ЬА еС а1. 8ета1иНке апс! Сагкюуазси1аг ОиСсотез т РаНепСз уЛсН Туре 2 01аЬеСез. N Еп1 I Мес1.

311. ОегзСет НС, СоШоип НМ, Оаепа1з ОК, 01а ъ К, ЬакзЬтапап М, Ра1з Р еС а1. Ои1а1иНке апк сагс!1оуазси1аг оиСсотез т 1уре 2 (ИаЬеСез (КЕШШО): а коиЫе-ЬПпк, гапкогспзек р1асеЬо-соп1го11ес1 Спак ЬапсеС. 2019;394(10193): 121—130.

312. 2Ьапд V, Лап Ь, \Уап 3, \Уап Т, СЫеп С, Ниап XV еС а1. №С/Уогк теСа-апа1уз1з оп Ске еГГесСз оГ Гтегепопе уегзиз 80ЬТ2 1пЫЬкогз апк ОЬР-1 гесерСог аошзСз оп сагсИоуазси1аг апк гепа1 оиСсотез т раНепСз \у!1Ь Суре 2 ЛаЬеСез теПкиз апк скгоп1с Ыкпеу к1зеазе. Сагкюуазс 01аЬеСо1.2022;21(1):232.

313. Ьиксущ 3, У11апо ТК, МсОШ БВ, ОН ВЗ. Ыопа1соЬоИс зСеаСоЬераСШз: Мауо СПшс ехрепепсез \укЬ а ЬкЬегСо иппашек Лзеазе. Мауо СНп Ргос. 1980;55(7):434—438. АуакаЫе аС:

314. Ро/уе11 ЕЕ, Соокз1еу /ТЗ, Напзоп К, 8еаг1е 3, НаШкау 3/У, Ролуе11 ЬХУ. ТЬе паСига1 ЫзСогу оГ попа1соЬоНс зСеаСоЬераСШз: а Го11о/у-ир зСику оГ ГогСу-С/УО раНепСз Гог ир Со 21 уеагз. НераСо1оу. 1990; 11 (1 ):74-80.

315. А] тега V, Век Р, ХУНзоп ЬА, ОШ КМ, ЬоотЬа К, К1е1пег ОЕ еС а1. А топ РаС1епСз \М1сЬ ЫопаКоЬоНс РаССу Ыуег 01зеазе, МокезС А1соко1 ЕГзе 1з Аззос1аСек ХУкЬ Ьезз ГтргоуетепС т ШзСо1о1с 8СеаСоз1з апк ЗСеаСоЬераСШз. СНп ОазСгоепСего1 НераСок 2018;16(9): 1511—1520.е5.

316. К1тига Т, Тапака Ы, РщТтоп Ы, 8ишга А, Уататакг Т, ЗозЬка 8 еС а1. МНк кппкт ЬаЫс 13 а пзк ГасСог Гог ЬераСосагстоепез1з 1п поп-а1соЬоНс ГаССу Нуег Шзеазе \укЬ акуапсек йЬгоз1з. ХУогЫ 3 ОазСгоепСегок 2018;24(13): 1440—1450. 317. Уоипозз1 2М , ЗСерапоуа М, Оп 3, УПтах У, Бизе]а А, ЕисЫ У еС а1. ЕГГесСз оГ А1соко1 СопзитрНоп апк МеСаЬоНс Зупкготе оп МогСаНСу т РаНепСз ЛМ1с1г Мопа1соЬоНс апк А1соко1-Ке1аСек РаССу Ыуег 01зеазе. СНп ОазСгоепСего1 НераСок 2019; 17(8): 1625—1633.е 1.

317. ЕкзСекС М, Ргапгёп ЬЕ, Но1пу1зС М, ВепкСзеп Р, МаСЫезеп НЬ, Вокетаг О, КесЬа1аз 8. А1соЬо1 сопзитрНоп 13 аззос1аСек \укЬ ргогеззюп оГЬерайс НЬгозхз т поп-а1соЬоНс ГаССу ЗсапН Оаз1гоеп1его1. 2009;44(3):366-374. Нуег сНзеазе. I 319. 8ооко1ап 8, Саз1апо 0 0 , Р1го1а СТ МоНез! а1со1ю1 сопзшпрНоп Несгеазез Ше пзк оГ поп-а1соЬоНс ГаНу Нуег сНзеазе: а ше1а-апа1уз1з оГ43 175 тсНуЫиаЬ. Оик2014;63(3):530-532.

318. Сао О, У1Т, Ыи 0 , /ап М, Тапд 8. А1соЬо1 сопзишрНоп ап(1 пзк оГГаНу Нуег сНзеазе: а ше1а-апа1уз1з. Реегк 2016;4:е2633.

319. СЬапд V, СЬо УК, К1ш У, 8ип Е, АЬп 5, Л тд Н8 е! а1. ЫопЬеауу Эппкшд апН огзеп тд оШ оптуаз1Уе Р1Ьгоз1з Магкегз т Мопа1соЬоНс РаНу Ыуег 01зеазе: А СоЬог! 81ис1у. Нера1о1оу. 2019;69(1):64-75. Ь«рз.7/Но1.огд/10.1002/Ьер.30170. 322. В1отНаЫ 1, Иазг Р, Екзеск М, КесЬад1аз 8. МоНега1е а1соЬо1 сопзишрНоп 13 аззос1а1еН \уНЬ 31пШсап1 НЬгоз13 ргодгеззюп ш ЫАРЬО. Нера1о1 С оттип. 2023;7(1):е0003.

320. Ивашкин ВТ, Жаркова МС, Корочанская НВ, Хлынов ИБ, Успенский ЮП. Фенотипы неалкогольной жировой болезни печени в различных регионах Российской Федерации, диагностические и лечебные подходы в клинической практике. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2023;33(2):7-18.

321. Ма1о Ж , Сатага Л РетапНег Не Раг I, СаЬаПеп'а Ь, Со11 8, СаЬаПего А е! а1. 8- аНепозу1теЙ1юпте т акоЬоНс Нуег с1ггЬоз1з: а гапНогтгеН, р1асеЬо-соп1го11еН, НоиЫе-ЬПпН, тиШсеп!ег сНтса1 1па1. I Нера1о1. 1999;30(6): 1081—1089.

322. К.атЬа1Н1 А, 01ииН С. З-аНепозуРЬ-теЙнотпе Гог а!соЬоНс Нуег Н1зеазез. СосЬгапе ОаПЖазе 8уз1 Кеу. 2006;(2):СЭ002235.

323. ЬаззаШу О, Са1а220 К, ВиоЬ Э, Р1деуге М, УегктН! Н, ЬаЬгеисЬе I е! а1. ВапаНгс Зигдегу КеНисез РеаШгез оГ Мопа1соЬоИс 81еа1оЬераННз т МогЫН1у ОЬезе РаНеШз. Оаз1гоеп1его1оду. 2015;149(2):379—388.

324. Во/уег О, Т ота Т, НагПпд Ь, Лао ЬК. ЕЙЫтюи Е, Оага А е1 а1. ВапаПтс Зигдегу апН Ыоп-АкоЬоНс РаНу Ыуег В1зеазе: а 8уз1ешаНс Кеу1е/у оГ Ыуег ВюсЬепНзПу апН РКз1о1оду. ОЬез 8игд. 2015;25(12):2280-2289.

325. Ьее У, Боишоигаз АО, Уи I, Вгаг К, ВапНеИ Ь, Ошога 8 е! а1. Сотр1е1е Кезо1иНоп оГ Ыопа1соЬоНс РаНу Ыуег 01зеазе Айег ВапаПтс Зигдегу: А 8уз1етаНс К.еу1е/у апН Ме1аапа1уз1з. СНп ОазИоеп1его1 Нера1о1. 2019;17(6): 1040—1060.е11.

326. РакЬгу ТК, МЬазкаг К. ЗсЬ/уПа11а Т, Мигакоуа Е, Оопта1уо 1Р, Мигг ММ. Вапакк зигдегу 1шргоуез попакоЬоПс Раку Пуег сПзеазе: а сопктрогагу зузкшаНс геук/у апс! те!аапа1уз1. 8иг ОЬез Ке1аЮ1з. 2019;15(3):502—511.

327. Ьагагаз IV, Магк НЕ, Апзке <ЗМ, АгаЬ 1Р, ВакегЬат КЕ, Сазкга Ь еГ а1. Ас1уапсш Ше 1оЬа1 риЬПс ЬеаНЬ аепс1а Рог МАРЬО: а сопзепзиз зГактепк Ыа1 Кеу Оазкоепкго! Нера1о1.

328. Еигореап АззоааНоп Рог Нге 81ис1у оР 1Ье Е1уег (ЕАЗЬ); Еигореап АззошаНоп Рог 1Ье 8кк1у оР 01аЬекз (ЕА8Б); Еигореап Аззос1аНоп Рог Ню ЗШс1у оР ОЬезку (ЕАЗО). ЕА8ЬЕ А 80-Е А 80 СПтса1 РгасНсе ОшскПпез Рог Ню Мапаетеп1 оР Ыоп-АкоЬоПс Раку Ыуег 01зеазе. ОЬез Раск. 2016;9(2):65-90.

329. Ретапскх Т, УШие1а М, У1<1а1 С, Ваггега Р. ЫРез1у1е сЬапез ш раНепк \УкЬ попакоЬоНс Раку Пуег сПзеазе: А зузкшаНс геук/у апс! те1а-апа1уз13. РЬо8 ОЫЕ. 2022; 17(2):е0263931.

330. 8тЬ 8, 8тЬ РР, 8тЬ АО, Мигас! МН, ЗапсЬег \У. АпН-сПаЬеНс шесПсаНопз апк Ше пзк оР Ьераксе11и1аг сапсег: а зузкшаНс геук/у апк ше1:а-апа1уз13. АтI Оазкоепкгок 2013;108(6):881—891.

331. Ма 8, 2Ьеп V, Х1ао V, 2Ьои Р, Тап Н. Ме1а-апа1уз1з оР зккНез изш те1Рогтт аз а геНисег Рог Пуег сапсег пзк т сНаЬеНс раНепк. МесПсте (ВаШтоге). 2017;96(19):е6888.

332. 2Ьои УУ, 2Ьи ОС}, Ыи Т, 2Ьеп Ж , СЬеп 2, 2ои ТТ е1 а1. ЗузкшаНс Реу1е/у \укН Иекуогк Ме1а-Апа1уз1з: АпНсПаЬеНс МесПсаНоп апс! Клзк оРНераксе!1и1аг Сагсшоша. 8с1 Кер. 2016;6:33743.

333. 8шЬ 8, 8шЬ РР, 8шЬ АО, МигаН МН, ЗапсЬег \У. ЗкНпз аге аззоссакс! \укЬ а геНисес! пзк оР Ьераксе11и1аг сапсег: а зузкшаНс геук/у апН тек-апа1уз13. Оазкоепкго1оу. 2013; 144(2):323—332.

334. 8та1 А, Уо1к МЬ, \УаЦее А, 8а11а К. Н1тз Р, К.оегз МА, Маггего 1А. Ме1аапа1уз1з: зигуеШапсе \уПЬ иПгазоипН Рог еаг1у-з1ае Ьераксе11и1аг сагстота т раНепк \уПЬ С1ггЬоз18. АПтеп! РЬагтасо1 ТЬег. 2009;30(1):37—47.

335. Еигореап Аззос1аНоп Гог 1Ье 81ис1у оГ 1Ье 1луег. ЕА8 Ь СНшса! РгасНсе ОшскНпез: Мапаетеп1 оГ Ьера1осе11и1аг сагстота. I Нера1о1. 2018;69(1): 182-236.

336. МасЬаск МУ. ТЬе Ого/уш Ьапсксаре оГИАРЬО-АззоспаГес! Нера1осе11и1аг С агстота апс! Из 1трас1 т ЗигуеШапсе. ОЕ Рог! I Оаз1гоеп1его1. 2023;31(1):14-23.

337. Уоипозз! 2, 81ерапоуа М, Оп 1Р, ЛсоЪзоп 1М, Ви1апез1 Е, Биза А е! а1. ЫопакоЬоНс 81еа1оЬераННз 1з 1Ье Раз1ез1 Ого/ут Саизе оГ Нера1осе11и1аг С агстота т Ыуег Тгапзр1ап1 СапсННакз. СИп Оаз1гоеп1его1 Нера1о1. 2019;17(4):748-755.еЗ.

338. Бисгеих М, АЬои-АИа СК, ВекаН-8 ааЪ Т, ВегПп 3, Сегошкз А, с!е Ваеге Т е! а1. ТЬе тапаетеп! оГ Ьера1осе11и1аг сагстота. Сиггеп! ехрегГ ортю п апс! гесоттепИаНопз ёепуес! Н от 1Ье 24Й1 ЕЗМОЛУогЫ Сопгезз оп Оаз1го1п1езИпа1 Сапсег, Вагсе1опа, 2022. Е8 МО Ореп. 2023;8(3): 101567.

339. АНатз ЬА, Ьутр 1Р, 81 8 аиуег 3, 8апс1егзоп 8 0 , Ыпскг КБ, РеМ зкт А, Апи1о Р. ТЬе па!ига1 Ыз1огу оГ попакоЬоИс РаПу Нуег сЬзеазе: а рори1а1юп-Ъазес1 соЬог! з!ис1у. Оаз1гоеп1его1оу. 2005;129(1):113—121.

340. НазЫшо1о Е, Уа1зир 8 , ТоЬап М, Таша1 М, Тош Н ТокизЫе К, 8 Ыга1оп К. Нера1осе11и1аг сагстота т раНеп1з \уИЬ попакоЬоИс зкакЬераННз. 1 Оаз1гоеп1его1. 2009;44(8ирр1. 19):89-95.

341. АзсЬа М 8 , НапоипеЬ 1А, Ьорег К, Таш1т1 ТА, РеМ зкт АР, 2 е т NN. ТЬе тсШепсе апс! пзк Гас1огз оГ Ьера1осе11и1аг сагстота т раНепГз луИЬ попакоЬоИс з1еа1оЬераННз. Нера1о1оу. 2010;51 (6): 1972-1978.

342. Вег1о1 ЬС.кГГгеу ОР, \Уа11асе М, МасОиШап О, Оагаз О, СЫп НЬ, Ас1атз ЬА. ШпакоЬоИс Га11у Иуег сИзеазе-ге1а1ес1 с1ггЬоз1з 13 сотшоп1у ипгесодтгес! апН аззос1а1ес1 \уНЬ Ьера1осе11и1аг сагстота. Нера1о1 Согптип. 2017; 1(1):53—60. ЬИрзг/ЛЗоЬогз/10.1002/Ьер4.1018. 348. ТЬап NN, ОЬагапГаг А, НоИзоп I, ТеЬагш N 5 СоМЬат С, Мегеп1а1 Н е! а1. Сотрапп сНшса1 ргезеп1аНопз, 1геа1теп 1з ап<3 оикотез оГЬераЮсе11и1аг сагс1поша Ние 1о ЬераННз С апс! поп-акоЬоНс ГаИу Иуег сИзеазе. С>1М. 2017;110(2):73—81.

343. У оо Л , Рагк М У, СЬо Е1, Уи 81, К ш 8 0 , К т У1, е! а1. 8 токт Гпсгеазез 1Ье Шзк оГНера!осе11и1аг С а гст ота ап<3 СагсИоуазси1аг Бхзеазе т РаНегИз \ у!1Ь Ме1аЬоНсАззос1а1е<1 РаИу Ыуег Бхзеазе. I СИп МесЬ 2023 Мау 8;12(9):3336. скй: 10.3390/]ст12093336. 350. Саиззу С, 8ош М, Сш I, ВеПепсоиг! К. ЗсЬогк N. СЬеп СН е! а1. Ыопа1соЬоПс ГаНу Нуег сНзеазе \у11Ь с1ггЬоз13 тсгеазез ГатШа1 пзк Гог аНуапсес! ЯЪгозсз. 3 СНп 1пуез!. 2017;127(7):2697-2704.

344. уашргеесЬа К, ТЬопдргауооп С, ШргазеЛ Р. СоГГее сопзитрНоп апс! пзк оГ попакоЬоНс ГаНу Нуег сНзеазе: а зуз1етаНс геу1е/у апс! те1а-апа1уз1з. Еиг 1 Оаз!гоеп!его1 НераЮк

345. Науа! И, 8сси АА, Оки! Н, АГгог 8, Таз1ееш 8, Наш А. ТЬе еГГес! оГ соГГее сопзитрНоп оп !Ье поп-а1соЬоНс Га!!у Нуег сНзеазе апс! Нуег НЬгоз1з: А ше1а-апа1уз1з оГ 11 ерЫетю1о1са1 зШсНез. Апп Нера!о1. 2021;20:100254. 353. КеппеНу 01, КоНепск Р, ВисЬапап К. РаПосуПеЫ ЗА, Науез РС, Рагкез I. СоГГее, тс1исПп саГГета!ес1 апс! НесаГГетаСеё соГГее, апН !Ье пзк оГ Ьера!осе11и1аг сагстота: а зуз!етаНс геу1е/у апс! ёозе-гезропзе те!а-апа1уз1з. ВМ1 Ореп. 2017;7(5):е013739.

346. 8Ьеп Н, КосЗпдиег АС, 8Ы ат А, Ырка 8, ЗЬаЬгаН О, Китаг А, Миз!ассЫа Р. АззотаНоп Ье!/уееп саГГе1пе сопзитрНоп апН попа1соЬоПс Га!!у Нуег сНзеазе: а 5у51епНс геу1е/у

ап<3 те1а-апа1уз1з. ТЬегар А с1у Оаз!гоеп!его1. 2016;9(1): 113—120.

355. СЬеп УР, ки РВ, Ни УВ, Хи ЬМ, 2Ьеп МН, Ни ЕО. А зуз1ешаНс геу1е/у апс! а с!озегезропзе те1а-апа1уз13 оГ соГГее с1озе апс! попакоЬоНс ГаИу Нуег сНзеазе. СНп Ыи!г. 2019;38(6):2552-2557.

356. Магуеп!апо 8, 8а1отопе Р, ОоНоз 1, Р1исЫпо11а Р, Ое1 Кю О, М1з1ге11а А, Огоззо О. СоГГее апН 1еа сопзитрНоп т ге1аНоп \уНЬ поп-а1соЬоНс ГаНу Нуег апН те!аЬоНс зупНготе: А зуз!етаНс геу!е/у апс! те!а-апа1уз1з оГ оЬзегуаНопа1 зШсНез. СНп Ии!г. 2016;35(6):1269—1281.

357. ЕЬасН М, 1р 8, ВЬапр КА, Моп1апо-Ьога АР ЕГГес! оГ СоГГее СопзитрНоп оп 1ЧопА1соЬоИс РаНу Ыуег 01зеазе ГпсМепсе, Ргеуа1епсе апс! Изк оГ ЗщтЯсап! Ыуег Р1Ьгоз1з: 8уз!етаНс Кеу1е/у \уЬЬ Ме!а-Апа1уз1з оГ ОЬзегуаНопа1 8!исНез. Ми!пеп!з. 2021; 13(9):3042.

358. ВНегсИпс А, 8!ерапоуа М, Ра/у1озк1 Ь, Уоипозз1 2М . СаГГете 15 рго!есНуе т ра11еп1з дукЬ поп-а1соЬоНс ГаНу Нуег сНзеазе. АНтеп! РЬагтасо! ТЬег. 2012;35(1):76—82.

359. 1поие М, УозЫпП I, 8оЬие Т, Тзиапе 8 . 1пЯиепсе оГ соГГее Нппкт оп 5иЬзеиеп1 пзк оГ Ьера!осе11и1аг сагстота: а ргозресНуе з!иНу т 1арап. I №11 Сапсег 1пз!. 2005;97(4):293300.

360. М тзоп 8, КоЬ \УР, \Уап К, Ооутс1ага]ап 8, Уи МС, Уиап Ж . СоРРее сопзитрбоп апс1 геёисес! пзк оР11ера!осе11и1аг сагстота: ГтсНпдз Ргот Ше Зтдароге СЫпезе НеакЬ ЗиЛу. Сапсег Саизез Соп1го1.2011;22(3):503—510.

361. Ни О, ТиотИеЫо 3, Рикка1а Е, НакиНпеп Т, Апбкатеп К. Уагйатеп Е.ГоизПаЫ! Р.Гот еРРес1з оР соГРее сопзитрЕоп апс! зегит датта-дЫатуИгапзРегазе оп 1Ье пзк оР Иуег сапсег. Нера1о1оду. 2008;48(1): 129—136.

362. Тапака К, Нага М, 8акашо1о Т, ШдаИ У, М1ги1а Т, ЕдисЫ У е! а1. Гпуегзе аззоаайоп ЪеАуееп соРРее «Зппкшд апс! 1Ье пзк оР Ьера1осе11и1аг сагстота: а сазе-соп1го1 зШс!у т .Гарап. Сапсег 3с1 2007;98(2):214-218.

363. 2Ьапд ХЬ, \Уапд ТУ, ТагдЬег О, Вугпе СО, 2Ьепд МН. 1лРез1у1е 1п1егуеп1юпз Рог ЫопОЬезе РаЕепСз Во1Ь луНЬ, апс! а! Шзк, оРЫоп-АкоЬоНс Раиу Ыуег 01зеазе. Б 1аЬе1ез Ме1аЪ 1. 2022;46(3):391-401. скп: 10.4093/с1пу.2022.0048.

364. 2Ьао У, 2Ьао V/, \Уапд Н, 2Ьао У, Ви Н, ТакаЬазЫ Н. РюдШагопе оп попакоЬоНс з1еа1оЬераб1:15: А зуз1еша6с геу1е/у ап<1 ше1а-апа1уз1з оР 15 КСТз. МесНсте (ВаШтоге). 2022; 101 (46):еЗ 1508. <1о1: 10.1097/М0.0000000000031508.

365. МасЬас1о РНР, Саз1го РНЬо НР, ВаЬас1ори1оз КРАЕ, КосЬа НАЬ, КосЬа Л Х , Могаез РНЬо МО. ЕГгзоНеохусЬоИс асЫ т 1Ье ргеуепбоп оР а11з1опез т райеп1з зи'есСеё 1о Коих-епУ даз1пс Ьуразз1. Ас1а Сп Вгаз. 2019 РеЬ 14;34(1):е20190010000009. скй: 10.1590/з0102865020190010000009. Еггайнп ш: Ас1а Сп Вгаз. 2019;34(4):е2019004ЕККАТА. с!о1: 10.1590/з0102-865020190010000009егга1иш. 366. КаЫи V, Маззагс! 3, СЬаг1о«е Р, Меззоиз О, 1тЬеП-В1зши1 Р, ВопуЬау Ь, ТаЫп М, МшПеапи М, ТЬаЬи! О, Сас1гапе11Р, Ье ВаП В, Не ЬесИпдЬеп V, Роупагс! Т; ЬГОО 81ис1у Огоир; СУТОЬ з1ис1у дгоир. 01адпоз11с уа1ие оРЫосЬетюа1 шагкегз (Р1ЬгоТез1-Р1Ьго81Л1Е) Рог 1Ье ргесИсбоп оР Иуег ГЛгозхз т рабепСз \уЬЬ поп-а1соЬоНс РаИу Иуег сЬзеазе. ВМС Оаз1гоеп1его1. 2006;6:6. Но!: 10.1186/1471-230Х-6-6. 367. УаН У, Ьее 3, Воигаег Зрукег К, УегЬеу 1, Вгозпап М1, Апз1ее ()М, Воззиу! РМ, 2аРагшап<1 МН, Оп ВеЬа1Р ОР ТЬе Ы1шиз 8уз1ешаЕс Кеу1е/у Теаш. РПэгоТез! Рог Еуа1иа6п Р1Ьгоз18 ш Моп-А1соЬоНс Райу Ыуег 01зеазе РаЕеп1з: А 8уз1етаЬс Кеу1е/у апс! Ме1а-Апа1уз1з. 1 СИп Ме<1.2021 ;10(11):2415. скл: 10.3390/)ст10112415.

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

Ивашкин Владимир Трофимович - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации. Конфликт интересов отсутствует.

Драпкина Оксана Михайловна - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России, президент Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний. Конфликт интересов отсутствует.

Маевская Марина Викторовна - доктор медицинских наук, профессор ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет). Конфликт интересов отсутствует.

Райхельсон Карина Леонидовна - доктор медицинских наук, профессор Научно­ клинического и образовательного центра гастроэнтерологии и гепатологии медицинского института Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет». Конфликт интересов отсутствует.

Оковитый Сергей Владимирович - доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Конфликт интересов отсутствует.

Ж аркова Мария Сергеевна - кандидат медицинских наук, заведующая отделением гепатологии Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии им. В.Х. Василенко ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет). Конфликт интересов отсутствует.

Гречишникова Василиса Романовна - аспирант, ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет). Конфликт интересов отсутствует.

Абдулганиева Диана Ильдаровна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой госпитальной терапии ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Конфликт интересов отсутствует.

Алексеенко Сергей Алексеевич - доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВО "Дальневосточный государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ДВГМУ). Конфликт интересов отсутствует.

Ардатская Мария Дмитриевна - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ. Конфликт интересов отсутствует.

Бакулин Игорь Геннадьевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии им. С.М. Рысса, ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует.

Бакулина Наталья Валерьевна - доктор медицинских наук, профессор, проректор по науке и инновационной деятельности, зав. кафедрой внутренних болезней, клинической фармакологии и нефрологии, Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова. Конфликт интересов отсутствует.

Богомолов Павел Олегович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова», руководитель отделения и ведущий научный сотрудник гепатологического отделения ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского». Конфликт интересов отсутствует.

Бредер Валерий Владимирович - доктор медицинских наук, заведующий отделом лекарственного лечения ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации. Конфликт интересов отсутствует.

Винницкая Елена Владимировна - доктор медицинских наук, заведующая отделом гепатологии ГБУЗ ДЗМ "Московский клинический научно-практический центр имени А.С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы" (ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова, ДЗМ). Конфликт интересов отсутствует.

Гейвандова Наталья Иогановна - доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ВО "Ставропольский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации. Конфликт интересов отсутствует.

Голованова Елена Владимировна - доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии и профилактической медицины ФГБОУ ВО Российского университета медицины Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует.

Гриневич Владимир Борисович - доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, заведующий 2 кафедрой (терапии усовершенствования врачей) ФГБВОУ ВО «Военно-Медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ. Конфликт интересов отсутствует.

Дощицин Владимир Леонидович - доктор медицинских наук, профессор «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Конфликт интересов отсутствует.

Дудинская Екатерина Наильевна - доктор медицинских наук, заведующая лабораторией возрастных метаболических и эндокринных нарушений, ОСП «Российский геронтологический научно-клинический центр» ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры болезней старения Института непрерывного образования и профессионального развития ФДПО ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует.

Ершова Екатерина Владимировна - врач высшей категории, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела терапевтической эндокринологии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии" М3 РФ. Конфликт интересов отсутствует.

Кодзоева Хава Багаудиновна - врач терапевт терапевтического отделения ФГБУ НМИЦ трансплантологии и искусственных органов им. академика В.И. Шумакова Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует.

Козлова Ирина Вадимовна - доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Конфликт интересов отсутствует.

Комшилова Ксения Андреевна - кандидат медицинских наук, врач-эндокринолог отделения терапии заболеваний щитовидной железы, надпочечников и ожирения Отдела терапевтической эндокринологии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии" М3 РФ. Конфликт интересов отсутствует.

Конев Юрий Владимирович - доктор медицинских наук, профессор кафедры поликлинической терапии ФГБОУ ВО «Московский государственный медицинский стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» М3 РФ. Конфликт интересов отсутствует. Корочанская Наталья Всеволодовна - доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО Кубанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации. Конфликт интересов отсутствует.

Котовская Юлия Викторовна - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ОСП Российский геронтологический научно-клинический центр ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует.

Кравчук Юрий Алексеевич - доктор медицинских наук, профессор ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации. Конфликт интересов отсутствует.

Лоранская Ирина Дмитриевна - доктор медицинских наук, профессор, декан терапевтического факультета и зав. кафедрой гастроэнтерологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» М3 РФ. Конфликт интересов отсутствует.

Маев Игорь Вениаминович - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Конфликт интересов отсутствует.

Мартынов Анатолий Иванович - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии № 1 лечебного факультета ФГБОУ ВО "Российский университет медицины" Минздрава России, президент Российского научного медицинского общества терапевтов (РНМОТ). Конфликт интересов отсутствует.

Мехтиев Сабир Насрединович - доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Конфликт интересов отсутствует.

Мишина Екатерина Евгеньевна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник, врачэндокринолог ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует.

Надинская Мария Юрьевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет). Конфликт интересов отсутствует.

Никитин Игорь Геннадиевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии №2 лечебного факультета, Федеральное автономное государственное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр «Лечебно-реабилитационный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Федеральное автономное государственное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский Университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Конфликт интересов отсутствует.

Осипенко Марина Федоровна - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует.

Остроумова Ольга Дмитриевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии и полиморбидной патологии имени академика М.С. Вовси Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Конфликт интересов отсутствует.

Павлов Чавдар Савов - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии Института профессионального образования, заместитель директора по научно­ организационной работе Института клинической медицины им Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), руководитель клиники терапии ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ. Конфликт интересов отсутствует.

Погосова Нана Вачиковна - доктор медицинских наук, профессор, заместитель генерального директора по научно-аналитической работе и профилактической кардиологии ФГБУ НМИЦ кардиологии им. ак. Е.И. Чазова Минздрава России. Президент Национального общества профилактической кардиологии. Конфликт интересов отсутствует.

Радченко Валерий Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор, заслуженный работник Высшей школы РФ, Заслуженный врач РФ, профессор 2 кафедры (терапии усовершенствования врачей) ФГБВОУ ВО «Военно-Медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ. Конфликт интересов отсутствует.

Ройтберг Григорий Ефимович - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Конфликт интересов отсутствует.

Сайфутдинов Рафик Галимзянович - доктор медицинских наук, профессор, КГМА - филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует.

Самсонов Алексей Андреевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии Лечебного факультета Московского государственного медико- стоматологического университета им. А.И. Евдокимова (МГМСУ) М3 РФ. Конфликт интересов отсутствует. Селиверстов Павел Васильевич - кандидат медицинских наук, доцент ФГБВОУ ВО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" МО РФ. Конфликт интересов отсутствует.

Ситкин Станислав Игоревич - кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии имени С.М. Рысса ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, зав. НИГ эпигенетики и метагеномики Института перинатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует.

Тарасова Лариса Владимировна - доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова». Конфликт интересов отсутствует.

Тарзиманова Аида Ильгизовна - доктор медицинских наук, профессор ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет). Конфликт интересов отсутствует.

Ткачева Ольга Николаевна - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, Директор Российского геронтологического научно-клинического центра ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова" Минздрава России, главный внештатный гериатр Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует.

Ткаченко Евгений Иванович - доктор медицинских наук , профессор Заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ, профессор ГБОУ ВПО Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова. Конфликт интересов отсутствует.

Трошина Екатерина Анатольевна - доктор медицинских наук, профессор, членкорреспондент РАН, заместитель директора ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России - директор института клинической эндокринологии. Конфликт интересов отсутствует.

Туркина Светлана Владимировна - доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Конфликт интересов отсутствует.

Успенский Юрий Павлович - доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВО «СанктПетербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ФГБОУ ВО «Первый СанктПетербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.

Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Конфликт интересов отсутствует.

Фоминых Юлия Александровна - доктор медицинских наук, доцент, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ФГБОУ ВО «СанктПетербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Конфликт интересов отсутствует.

Хлынова Ольга Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующая кафедрой госпитальной терапии и кардиологии ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует.

Цыганова Юлия Вадимовна - кандидат медицинских наук, доцент ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова». Конфликт интересов отсутствует.

Шамхалова Минара Шамхаловна - доктор медицинских наук, профессор ГУ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует.

Шархун Ольга Олеговна - доктор медицинских наук, профессор ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Конфликт интересов отсутствует.

Шестакова Марина Владимировна - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, ГНЦ РФ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Конфликт интересов отсутствует.

Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Дополнительная информация отсутствует.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Предлагаемые рекомендации имеют своей целью довести до практических врачей современные представления об этиологии и патогенезе НАЖБП, познакомить с применяющимися в настоящее время алгоритмами диагностики, оценки прогноза и лечения.

Целевая аудитория данных клинических рекомендации:

• 1 ) врачи-гастроэнтерологи;

• 2 ) врачи общей практики (семейные врачи). 3) врачи-терапевты; 4) врачи-кардиологи; 5) врачи-эндокринологи.

• 6 ) врачи-онкологи. Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

УДД	Расшифровка
1	Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или
	систематический обзор рандомизированных клинических исследований с
	применением метаанализа
2	Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные
	рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры
	исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических
	исследований, с применением метаанализа
3	Исследования без последовательного контроля референсным методом или
	исследования с референсным методом, не являющимся независимым от
	исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в
	том числе когортные исследования
4	Несравнительные исследования, описание клинического случая
5	Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов
Табли	ца 2. Уровни достоверности доказательств с указанием использованной
класси	фикации уровней достоверности доказательств (УДД)
УДД	Расшифровка
1	Систематический обзор рандомизированных клинических исследований с
	применением метаанализа
2	Отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические
	обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных
	клинических исследований, с применением метаанализа
3	Нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные
	исследования
4	Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев,
	исследование «случай - контроль»
5	Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические
	исследования) или мнение эксперта

Таблица 2. Уровни достоверности доказательств с указанием использованной классификации уровней достоверности доказательств (УДД)

Таблица 3. Уровни убедительности рекомендаций с указанием использованной классификации уровней убедительности рекомендаций (УУР)

УУР	Расшифровка
А	Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы)
	являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное
	методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются
	согласованными)
В	Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности
	(исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое	или
	удовлетворительное методологическое качество и (или) их выводы	по
	интересующим исходам не являются согласованными)
С	Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества	(все
	рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными,	все
	исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы	по
	интересующим исходам не являются согласованными)

Порядок обновления клинических рекомендаций

Механизм обновления КР предусматривает их систематическую актуализацию - не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утвержденным КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение АЗ. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата Данные КР разработаны с учетом следующих нормативно-правовых документов:

1. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 12 ноября 2012 г. №906н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи населению по профилю «Гастроэнтерология». 2. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 10 мая 2017 г. № 203н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи». 3. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 9 ноября 2012 г. № 772н «Об утверждении стандарта медицинской помощи при других заболеваниях печени». Приложение Б. Алгоритмы действий врача

Приложение В. Информация для пациента

Залог успеха в лечении НАЖБП:

• здоровое питание;

• физическая активность.

• ❖ Уменьшите размер съедаемых порций, питайтесь по возможности часто, но небольшими порциями.

• ❖ Исключите из регулярного питания продукты, богатые простыми углеводами (сладости, мучное) и старайтесь употреблять их изредка, в небольших количествах.

• ❖ Старайтесь несколько раз в день есть овощи и фрукты.

• ❖ Замените сладкие и газированные напитки водой или несладкими напитками.

• ❖ Ешьте продукты с высоким содержанием клетчатки, в том числе содержащие цельное зерно.

• ❖ Избегайте насыщенных жиров, используйте оливковое масло холодного отжима в качестве основного добавленного в блюда источника жира.

• ❖ Ешьте рыбу 2-3 раза в неделю.

• ❖ Избегайте обработанных продуктов и фастфуда.

• ❖ Читайте этикетки на пищевых продуктах, чтобы найти скрытый жир, сахар и натрий.

• ❖ Старайтесь заниматься какой-либо физической активностью не менее 60 минут в день. Это не обязательно должно быть одномоментно. Ходите больше, упражняйтесь, по возможности поднимайтесь по лестнице.

Приложение Г1-Г4. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях

Приложение Г1. Шкала 8 (ГЧАРЬБ ас*м (у зсоге) (Вебозза Р. СштеШ Ыз1о1о1са1 с1а581Йсайоп оГ ИАРЬБ: з1гепЙ1 апб Нткайопз. Нера1о1 1п1. 2013;7(8ирр1. 2):765-770.

Источник: консенсус экспертов-морфологов СКЛ (СПшса1 КезеагсЬ Ыешогк, 2005). Назначение: для полуколичественной оценки тяжести и стадии НАЖБП.

Содержание (шаблон): Шкала оценивает степень морфологических изменений в баллах (от

0 до 8): выраженность стеатоза печени, внутридолькового (лобулярного) воспаления,

• ЫА8 0-2 - диагноз НАСГ маловероятен; ЫА8 3-4 - «серая зона», возможно наличие НАСГ у пациента; ЫА8 5 - вероятный диагноз НАСГ.

Приложение Г2. Шкала 8АР (Вебозза Р. ШШу апб арргорпа1епезз оР Ле ГаНу Нуег 1пЫЪШоп о Р ргогеззюп (РЫР) а1огШип апё з1еа1оз13, ас1т1у, ап(1 йЬгоз13 (ЗАР) зсоге т 1Ье еуа1иайоп оР Ыорз1ез оР попа1соЬоПс РаПу Нуег (Нзеазе. Нера1о1оу. 2014;60(2):565-575.

Название на русском языке: Шкала для полуколичественной оценки тяжести НАЖБП. Источник: РЫР РаНю1оу СопзогНит (2014).

Содержание (шаблон): Шкала включает такие гистологические характеристики НАЖБП, как выраженность стеатоза (8 - з1еа1оз1з), баллонную дистрофию и лобулярное воспаление

Параметр	Выраженность изменений	Оценка
8**- стеатоз(0-3)**	<5	0
	5-33	1
	33-66	2
	>66*	3
А - активность(0-4)	Баллонная дистрофия
	Нет	0
	Скопления гепатоцитов нормального размера,	1
	но округлой формы и с бледной цитоплазмой
	То же, но встречаются и увеличенные клетки, и	2
	их, как минимум, в2 раза больше, чем
	нормальных
	Лобулярное воспаление	2
	воспалительных клеток при увеличении 20)
	Нет	0
	< 2фокусов в пределах 1 дольки	1
	> 2фокусов в пределах 1 дольки	2
Р - фиброз(01)	Нет	0
	Перисинусоидальный или портальный фиброз	1
	Перисинусоидальный и портальный фиброз без	2
	мостовидного
	То же и мостовидный фиброз	3
	Цирроз	4

Сумма баллов 0-11

Наличие (суб)тотального стеатоза печени у молодых пациентов, особенно без признаков метаболического синдрома, требует оценки активности лизосомальной кислой липазы для исключения болезни накопления эфиров ХС / болезни Вольмана или обследования пациента на предмет болезни Вильсона. Более редкой причиной может быть носительство рецессивных мутаций РОЮ фЫ А Ро1утегазе 8иЬиш1 Оашша - ДНК-полимеразная субъединица гамма), ИОиОК (Оеохудиапозше К тазе - митохондриальная дезоксигуанозин киназа) или МРУ17 (МйосЬопс1па11ппег МешЬгапе Рго1ет МРУ 17 — белок внутренней мембраны митохондрий МРУ 17), характерных для митохондриальных заболеваний.

Ключ (интерпретация): результат оценки записывается в виде индекса 81А2РЗ, 82А1Р1 и т. п.

Приложение ГЗ. Р1Ьго«18-4 тй ех, Р1В-4 (81егНп КК, Ыззеп Е, С1ишеск И, е1. а1. Оеуе1оршеп1 оГ а з1шр1е пошттшуе тб ех 1о ргесйс! 31пШсап1 Г1Ьгоз1з райеп1з шкЬ ШУ/HCV со-тРесйоп. Нера1о1оу 2006;43:1317-1325).

Название на русском языке: Индекс фиброза-4. Назначение: неинвазивная оценка возможного фиброза при НАЖБП. Содержание (шаблон):

Р1В-4 = возраст ([годы] х АСТ [ед./л]) / ((тромбоциты [10(9)/л]) х (АЛТ [е/л])(1/2)).

Ключ (интерпретация): > 1,3-риск выраженного фиброза; >3,25 -высокий риск выраженного фиброза.

Приложение Г4. ХАРЬО П Ьпш з 8соге, ХР8 (Апи1о Р, Нш 1М, МагсЬезт1 О, е! а1. ТЬе КАРБО ЯЬгоз15 зсоге: а поп1ПУаз1Уе зуз1еш 1Ьа11Неп11Нез Нуег ЯЬгоз131п райеп!з \уйЬ ХАРБВ. Нера1о1оу. 2007;45:846-54)

Название на русском языке: оценка фиброза при неалкогольной жировой болезни печени.

Назначение: неинвазивная оценка возможного фиброза при НАЖБП. Содержание (шаблон):

ЫР8 = -1.675 + 0.037 х возраст (годы) + 0.094 х ИМТ (кг/м2) + 1.13 х (нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет [да=1, нет=0]) + 0.99 х (отношение АСТ/АЛТ) - 0.013 х тромбоциты (хЮ9/л) - 0.66 х альбумин (г/дл).

• <1,455 - низкий риск выраженного фиброза; 1,455- 0,67 - неопределенный результат; >1,455 - высокий риск выраженного фиброза.

Общероссийская общ ественная организация «Российское общество по изучению печени» (РОПИП) ул. Большая Академическая, д. 4, оф. 1а Россия, г. Москва, 127299,

Е-таН: т Е (5 > г 5 |5 .гиил « ж .Г 5 |5 .г и

из протокола заседания Президиума Общероссийской общественной организации «Российская гастроэнтерологическая ассоциация» от 14 августа 2024 года (протокол № 0814-1 от 14.08.2024)

Слушали: об утверждении клинических рекомендаций «Неалкогольная жировая болезнь печени» (взрослые, К75.8, К76.0), одобренных научно-практическим советом Минздрава России (протокол №35 от 26.07.2024)

Постановили: утвердить клинические рекомендации «Неалкогольная жировая болезнь печени» (взрослые, К75.8, К76.0), одобренные научно-практическим советом Минздрава России (протокол №35 от 26.07.2024)

Президент Общероссийской общественной организам1 «Российская гастроэнтерологическая ассоциация» Академик РАН

Российское общество профилактики неинфекционных заболеваний РОПНИЗ

заседания Совета «Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний» от 12 августа 2024 года (протокол №4/2024 от 12.08.2024)

Слушали: об утверждении клинических рекомендаций «Неалкогольная жировая болезнь печени» (взрослые, К75.8, К76.0), одобренных научно-практическим советом Минздрава России (протокол №35 от 26.07.2024).

Постановили: утвердить клинические рекомендации «Неалкогольная жировая болезнь печени» (взрослые, К75.8, К76.0), одобренные научно-практическим советом Минздрава России (протокол №35 от 26.07.2024).

/лллдлм-орш2.ги