Первичная надпочечниковая недостаточность

Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний!

1-НН - тяжелое жизнеугрожающее заболевание, характеризующееся неспособностью коры надпочечников произвести достаточное количество ГК, МК и андрогенов. 1-НН впервые описана Томасом Аддисоном и поэтому называется Болезнью Аддисона.

Термины и определения

21-гидроксилаза (Р450с21, СУР21А2) — фермент надпочечникового стероидогенеза. Антитела (АТ) к данному ферменту являются специфическими иммунологическими маркерами аутоиммунной формы первичной надпочечниковой недостаточности.

Аддисонический (надпочечниковый) криз (АК; острый гипокортицизм; острая надпочечниковая недостаточность (ОНН)) - жизнеугрожающее осложнение надпочечниковой недостаточности (НН), возникающее при несоответствии уровня кортизола увеличенной потребности в нем.

Адренокортикотропный гормон (АКТГ) - гормон, который синтезируется адренокортикотрофами гипофиза и стимулирует синтез глюкокортикоидов и андрогенов коры надпочечников.

Аутоиммунный полигландулярный синдром (АПС) - аутоиммунное поражение 2х и более эндокринных желез. Исключением является аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа (АПС1), диагноз которого может быть подтвержден и при наличии 1го эндокринного аутоиммунного заболевания (эАИЗ), (при условии либо выявления мутации АШЕ, либо сочетания с кожно-слизистым кандидозом), которое может сопровождаться неэндокринными аутоиммунными заболеваниями (АИЗ).

Вторичная надпочечниковая недостаточность (2-НН) - заболевание гипофиза или гипоталамуса различного генеза, характеризующееся неспособностью произвести достаточное количество ГК и андрогенов.

Глюкокортикоиды (ГК) — гормоны, которые синтезируются пучковой зоной коры надпочечников и обеспечивают адаптацию организма к стрессовым факторам окружающей среды. Основным ГК является кортизол.

Корковое вещество (кора) надпочечника - наружная часть надпочечника, располагающаяся над его мозговым (внутренним) слоем, которая дифференцируется из интерреналовой ткани и состоит из трех зон: клубочковая, пучковая и сетчатая.

Минералокортикоиды (МК) - гормоны, которые синтезируются клубочковой зоной коры надпочечников и обеспечивают регуляцию водно-электролитного обмена и системного артериального давления (АД). Основным МК является альдостерон (А).

Множественный аутоиммунный синдром (МАС) - сочетание трех и более АИЗ (не обязательно эндокринных).

Надпочечник - парная железа внутренней секреции, расположенная в забрюшинном пространстве над верхним полюсом почки и состоящая из мозгового и коркового вещества.

Надпочечниковые андрогены - половые гормоны, которые синтезируются сетчатой зоной коры надпочечников. К основным надпочечниковым андрогенам относятся дегидроэпиандростерон (ДГЭА, который перед секрецией сульфатируется до дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С)) и андростендион.

Первичная надпочечниковая недостаточность (1-НН, первичный гипокортицизм, Болезнь Аддисона) - заболевание надпочечника различного генеза, характеризующееся неспособностью произвести достаточное количество ГК, МК и андрогенов.

Полиаутоиммунопатия (ПАП) - сочетание двух АИЗ (не обязательно эндокринных).

Ренин (Р) - фермент (действующий как гормон), который синтезируется юкстагломерулярными клетками почек и катализирует образование ангиотензина I. В свою очередь, ангиотензин I превращается в ангиотензин II, который стимулирует синтез А.

Хроническая надпочечниковая недостаточность (ХНН) - НН вне обострения. При увеличении потребности в кортизоле на фоне отсутствия лечения ХНН или неадекватной коррекции заместительной терапии может перейти в ОНН.

Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний!

Наиболее распространенная причина 1-НН - аутоиммунная (более 90 %). Специфическими иммунологическими маркерами аутоиммунной деструкции коры надпочечников являются АТ к ферменту надпочечникового стероидогенеза 21гидроксилазе (Р450с21). Аутоиммунная 1-НН может быть изолированной (то есть не сочетаться с другими эАИЗ) или являться компонентом АПС 1, 2 или 4 типов (табл.

1). Формально АПС можно обозначать как ПАП, так и, при соответствующих условиях, как МАС. В случае сочетания только одного эАИЗ с одним или более неэндокринным АИЗ диагноз АПС не устанавливается, а состояние пациента расценивается как ПАП или МАС.

Таблица 1. Основные эндокринные аутоиммунные заболевания, входящие в состав

АПС (модифицировано авторами).

АПС1		АПС2			АПСЗ			АПС4	АПС4
(мутация гена	АШЕ)
• 1-НН*		• 1-НН		•	АЗЩЖ		•	1-НН
• Г ипопаратиреоз*		• АЗЩЖ	и/или	+	другие	эАИЗА	+	другие	эАИЗА
(+/- КСК*	другие	СД1/ЬАОА		кроме: 1-НН			кроме:		АЗЩЖ,
эАИЗА)[51		+/- другие эАИЗА					СД1/БАПА

Сокращения: КСК - кожно-слизистый кандидоз; АЗЩЖ - аутоиммунные заболевания щитовидной железы; СД1 - сахарный диабет 1 типа; ЬАОА - латентный аутоиммунный диабет взрослых.

патогномоничные заболевания, пенетрантность менее 100%.

А другие эАИЗ: гипергонадотропный гипогонадизм, гипофизит, болезнь Хирата.

По мере появления новых компонентов при АПСЗ и АПС4, диагноз может быть переклассифицирован в АПС2 (например, при появлении у пациента с АПС4 АЗЩЖ или с АПСЗ НН). Таким образом, поскольку для АПС2, АПСЗ и АПС4 характерны единый

1МАОе синдром	1МАОе синдром			Задержка внутриутробного развития, метафизальная
				дисплазия, врожденная гипоплазия надпочечников,
				гермафродитизм
Врожденная нечувствительность к адренокортикотропному гормону (изолированный
			дефицит глюкокортнкондов)
1 типа				Мутация гена рецептора к адренокортикотропному
				гормону (синоним - рецептор к меланокортину 2)
				МС2К
2 типа				Мутация гена вспомогательного протеина рецептора к
				меланокортину 2МКАР_
Семейный	дефицит ГК			Мутация геновМСМ4_(контролирует репликацию
				генома), ЫЫТ (кодирует НАД/НАДФ-
				трансгидрогеназу), ТШВ.02 (регулирует
				окислительно-восстановительный гомеостаз)
Синдром	трех	А	(Синдром	Ахалазия, болезнь Аддисона, алакримия_(ЛАА5)_
Олгроува)
			Другие	метаболические нарушения
Адренолейкодисторофия				В основном болеют мужчины; избыточное накопление
				предельных длинноцепочечных жирных кислот
				(ДЦЖК); поражение белого вещества центральной
				нервной системы, коры надпочечников и яичек
Митохондриальные			болезни	Множественные аномалии развития
(редко)
Болезнь Волмана				Дислипидемия, заболевание печени
Приобретенные варианты первичной надпочечниковой недостаточности
			Повреждение ткани надпочечника
Инфекции				Туберкулез, ВИЧ-инфекция, кандидоз, гистоплазмоз,
				цитомегаловирус, сифилис, африканский трипаносомоз
Метастазы				Рак легких, средостения, толстой кишки, лимфома,
				меланома
Кровоизлияние в надпочечники				На фоне сепсиса, антикоагулянтного синдрома,
				приема антикоагулянтов
Тотальная адреналэктомия				Некоторые случаи болезни Иценко-Кушинга,
				двусторонней феохромоцитомы
Односторонняя адреналэктомия с				Синдром Иценко-Кушинга
атрофией	контралатерального
надпочечника
Инфильтративные		заболевания		Г емохроматоз, амилоидоз, саркоидоз
				Медикаментозная
Противотуберкулезные				Рифампицин**1
препараты
Противогрибковые		препараты		Кетоконазол
системного	действия
Другие	противоопухолевые			Гиперактивация аутоиммунитета (за счет
препараты	(моноклональные			ингибирования контрольных точек передачи
антитела)				иммунного сигнала: CTLA-4, PD1, PD-L1)

1 Случаи развития 1-НН у пациентов, получающих данный препарат, необходимо интерпретировать с осторожностью, так как туберкулез может быть самостоятельной причиной поражения надпочечников.

Прочие противоопухолевые Митотан препараты Препараты других групп Некоторые ингибиторы ароматозы2, препараты для общей анестезии, диагностические препараты3, ингибиторы протеинкиназы Сокращения: ВДКН - врожденная дисфункция коры надпочечников; ВИЧ - вирус иммунодефицита человека; CTLA-4 - цитотоксический связанный с Т-лимфоцитом белок 4; PD1 - рецептор программированной смерти, PD-L1 - лиганд PD1, СУР - цитохром Р; 1МАОе - тИаЩеппе гом4Ь гезйтсйоп, те1арЬузеа1 с!узр1аз1а, абгепа1 Ьурор1аз1а сопепка1, ет1а1 аЬпогтаНйез.

В основе 1-НН лежит абсолютный дефицит кортикостероидов. Дефицит А приводит к потере через почки и желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) натрия и воды с развитием дегидратации, гиповолемии, гипотонии, а также прогрессирующей гиперкалиемии. Дефицит кортизола - основного адаптогенного гормона человеческого организма - приводит к снижению сопротивляемости к различным эндо- и экзогенным стрессорам, на фоне которых (в большинстве случаев на фоне инфекций) и происходит манифестация/декомпенсация НН. Таким образом, в патогенезе гипокортицизма первую и основную роль играют циркуляторная недостаточность и дегидратация. Дефицит кортизола посредством обратной связи воздействует на гипоталамогипофизарную ось и приводит к повышению уровня АКТГ. При дефиците МК возрастает уровень Р, синтезирующегося юкстагломерулярными клетками почек. Это имеет важное клиническое значение, так как при 2-НН, когда отсутствует секреция АКТГ, минералокортикоидная функция, регулируемая ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, не страдает.

В связи с тем, что АКТГ оказывает влияние только на пучковую и клубочковую зоны, а секреция А контролируется другими механизмами, гиповолемия при 2-НН менее выражена, так как на кортизол приходится около половины минералокортикоидной реакции, ответственной за поддержание водного гомеостаза.

В основе ОНН лежит резкий и выраженный дефицит ГК и МК. У пациента с ОНН наблюдаются такие же изменения, как и при ХНН, но скорость и тяжесть этих нарушений значительно выше: развивается дегидратация, происходит потеря натрия, снижается экскреция ионов калия и ионов водорода почками, в результате развивается гиперкалиемия и метаболический ацидоз, возможно повышение уровня кальция в крови. Дегидратацию и

3 Которые могут применяться в диагностике 2-НН. 2 Некоторые ингибиторы ароматазы, митотан и кетоконазол назначаются, в том числе, при лечении эндогенного гиперкортицизма. потерю ионов натрия и хлора усугубляет уменьшение скорости всасывания их в кишечнике, а позднее - рвота и понос. Прогрессирующая потеря внеклеточной жидкости, уменьшение объема циркулирующей крови приводит к падению АД, пролонгированному снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и почечного кровотока, гипотонии гладкой мускулатуры и миокарда. Развивается сосудистый коллапс. При этом нарастающий дефицит ГК снижает чувствительность артериол к норадреналину. Необходимо учитывать и то, что недостаток ГК вызывает замедление катаболизма белка, снижение дезаминирования, и, как следствие, значительное ограничение экскреции азота и аминокислот, торможение глюконеогенеза, падения уровня глюкозы крови, вплоть до развития гипогликемической комы. Тяжелые, быстро прогрессирующие нарушения метаболизма проявляются в резкой астении, острых нарушениях сердечно-сосудистой деятельности, желудочно-кишечных расстройствах, нарушениях нервно-психического статуса (рис. 1).

Рисунок 1. Патогенез 1-НН.

Сокращения: ОПН - острая почечная недостаточность; ОСН - острая сердечная недостаточность; ОДН - острая дыхательная недостаточность.

Диагноз ОНИ можно предположить у пациента с выраженной гипотонией или шоком и отсутствием эффекта от применения адренергических и дофаминергических средств, т.к. глюкокортикоидный дефицит уменьшает сосудистую реактивность к ангиотензину, норадреналину и другим вазоконстрикторным воздействиям, уменьшает синтез субстрата Р, увеличивая производство и эффекты простациклина и других сосудорасширяющих метаболитов.

Эпидемиология

1-НН - относительно редкое заболевание с распространенностью в мире, приблизительно 100-144 случаев на миллион населения (по данным Магйпа М. ЕпсЬзеп и соавт.), а заболеваемостью 4,4-6 случаев на миллион населения в год. Однако, в последние годы появились новые данные об увеличении распространенности, особенно среди женщин.

Другие нарушения надпочечников (Е27):

Е27.1 - Первичная недостаточность коры надпочечников;

Е27.2 - Аддисонов криз;

Е27.3 - Медикаментозная недостаточность коры надпочечников;

Е27.4 - Другая и неуточненная недостаточность коры надпочечников;

Е27.8 - Другие уточненные нарушения надпочечников.

Нарушения эндокринных желез при болезнях, классифицированных в других рубриках (Е35*):

Е35.1 — Нарушения надпочечников при болезнях, классифицированных в других рубриках.

Эндокринные и метаболические нарушения, возникшие после медицинских процедур, не классифицированные в других рубриках (Е89):

Е89.6 - Гипофункция коры надпочечников (мозгового слоя), возникшая после медицинских процедур.

По течению различают хроническую и острую 1-НН.

По причине различают наследственную и приобретенную 1-НН.

В зависимости от степени адекватности заместительной терапии, различают медикаментозную компенсацию, субкомпенсацию и декомпенсацию (АК) глюкокортикоидной и минералокортикоидной недостаточности.

Аутоиммунная 1-НН может быть изолированной или являться компонентом АПС.

Классификация аутоиммунной надпочечниковой недостаточности

Вейег1е С. и соавт. на основании клинических и лабораторных данных предложили классификацию аутоиммунной надпочечниковой недостаточности (АНН), выделив 3 основные стадии заболевания. На начальной стадии, (т.н. потенциальная НН) у лиц с генетической предрасположенностью при воздействии триггерных факторов окружающей среды инициируются реакции иммунной аутоагрессии с формированием АТ к Р450с21. Клинические проявления и гормональные изменения на этой стадии отсутствуют.

На следующей субклинической (латентной) стадии НН происходит деструкция клеток клубочковой и затем пучковой зоны коры. При этом заболевание длительное время имеет субклинический характер: симптомы в основном эпизодические, легкие и неспецифические. Однако, при воздействии значимых провоцирующих факторов, в частности во время оперативных вмешательств, родоразрешении, при острых заболеваниях, травмах и пр. латентная 1-НН может манифестировать с развития АК. В зависимости от результатов гормональных исследований, выделяют 3 подстадии субклинической НН:

1 - нарушение минералокортикоидной функции (повышение концентрации Р/активности Р плазмы в сочетании с нормальным или сниженным уровнем А);

2 - дополнительно выявляется нарушение глюкокортикоидной функции (снижение кортизола на фоне теста с препаратами из фармакологической группы АКТГ/ИТТ; уровень АКТГ в норме или повышен);

3 - прогрессирование нарушения глюкокортикоидной функции (снижение базального кортизола; уровень АКТГ в норме или повышен).

При разрушении 90% адренокортикальных клеток развивается манифестная НН, которая проявляется более яркой клинической картиной и характерными лабораторными изменениями. В подавляющем большинстве случаев заболевание диагностируется только на этой стадии, нередко при развитии АК (табл. 7, рис. 3).

Рисунок 3. Стадии аутоиммунной надпочечниковой недостаточности (модифицировано авторами).

Таблица 7. Классификация аутоиммунной надпочечниковой недостаточности (модифицировано авторами).

Стадии	Антитела к	Р450с21	АКТГ	Кортизол	базальный	Кортизол на фоне	стимуляционных	тестов	Ренин	Альдостерон	Клинические	проявления
Потенциальная		+	N		N			N	N	N		-
АНН
Латентная
АНН		+	N/1		N			N	Т	N/1		-
-подстадия 1		+	N/1		N			1	т	N/1		±
-подстадия 2		+	N/1		4			1	т	N/1		±
-подстадия 3
Манифестная	+/-		тт		11			1	тт	N/1		+
АНН

Сокращения: N - норма; 1 - снижен; - повышен.

В настоящее время представленная классификация не является общепринятой. Наиболее вероятно, это обусловлено отсутствием четких критериев диагностики (прежде всего, уровня гормонов, отражающих функцию ГГНС) для определения каждой стадии и подстадии АНН. Таким образом, требуется модификация классификации Ве«ег1е С. и соавт.

Однако, бесспорно, внедрение классификации АНН в клиническую практику крайне необходимо, т.к. позволит значительно уменьшить смертность пациентов за счет активного поиска потенциальной и латентной форм заболевания (прежде всего в группах риска - у лиц с другими аутоиммунными заболеваниями) и своевременного лечения. Кроме того, целесообразно проведение эпидемиологических исследований, посвящённых изучению потенциальных и латентных форм НН, с целью оценки истинной распространённости заболевания и определения риска развития данной патологии в когорте пациентов с другими аутоиммунными заболеваниями.

Кроме того, в настоящее время, все еще требуют более оптимальных подходов диагностика и лечение 1-НН.

Клиническая картина

Симптомы НН представлены в табл. 3. При 1-НН часто наблюдаются: потеря веса, ортостатическая гипотензия вследствие обезвоживания, тяга к соленому, гипонатриемия, гиперкалиемия (чаще после манифестации гипонатриемии), изменения в клиническом анализе крови (анемия, эозинофилия, лимфоцитоз) и гипогликемия. Повышенная секреция АКТГ и других пептидов проопиомеланокортина часто приводит к гиперпигментации кожи и слизистых. Однако, данный признак проявляется в различной степени и иногда быть вовсе незаметным (желательно, сравнить цвет кожных покровов с сибсом пациента). У женщин исчезает подмышечное и лобковое оволосение вследствие снижения уровня надпочечниковых андрогенов. Все остальные симптомы 1-НН являются неспецифичными: слабость, усталость, костно-мышечные и абдоминальные боли, депрессия и повышенная тревожность. В результате достаточно часто болезнь диагностируется только на этапе АК, крайне опасного для жизни состояния.

Таблица 3. Клинические проявления 1-НН (.модифицировано авторами ).

Жалобы/симптомы	Жалобы/симптомы	Клинические признаки		Лабораторные
				изменения
	Надпочечниковая недостаточность
1. Усталость,	слабость	1. Гиперпигментация	1.	Гипонатриемия
2. Снижение	веса	складок кожи, слизистых,	2.	Гиперкалиемия
3. Постуральное		рубцовых изменений, сосков,
головокружение		особенно кожных покровов,
4. Анорексия,		подвергшихся инсоляции (только
абдоминальный дискомфорт		при первичной надпочечниковой
5. Тяга к соленому		недостаточности)
6. Депрессия,	чувство	2. Г ипотония с
тревоги		постуральным выраженным
7. Тяжелое	течение	снижением
интеркуррентных		3. Иногда, отсутствие
заболеваний		лобкового и подмышечного
		оволосения у женщин
		Аддисонический криз
1. Выраженная		1 Выраженнаягипотензия	1.	Гипонатриемия
слабость		2. Болезненная пальпация	(<132ммоль/л)
2. Синкопальные		живота/напряженность мышц	2.	Гиперкалиемия
состояния		передней брюшной стенки	3.	Гипогликемия
3. Боли в	животе,	3. Лихорадка	4.	Гиперкалышемия
тошнота,**рвота;**клинические		4. Спутанность сознания,	5.	Повышешю
симптомы, идентичные		делирий	крсашнина
«острому животу»

4. Резкие боли	в	5. Олигурия	с	исходом в
поясничной области		острую		почечную
5. Спутанность		недостаточность
сознания, сопор
Выраженный	положительный эффект		от	терапии глюкокортикоцдами

Необходимо также отметить трудности диагностики НН у беременных, так как неспецифические симптомы, такие как усталость, тошнота и рвота, часто не отличаются от сопутствующих обычной беременности.

Диагностика

Основополагающими для установления диагноза НН являются результаты лабораторного обследования. Важно, что тяжелым пациентам с клиническими признаками НН предварительно необходимо провести забор крови в диагностических целях, если имеется такая возможность, и, не дожидаясь результатов, начинать лечение ГК. Подтверждающее тестирование может быть выполнено после лечения, на фоне временной отмены терапии, когда состояние пациента стабилизировано.

Жалобы и анамнез

• Обследование с целью исключения 1-НН рекомендуется у пациентов с необъяснимыми другой патологией симптомами, подозрительными относительно наличия 1-НН: снижение веса, гипотензия, гипонатриемия, гиперкалиемия, лихорадка, боли в животе, гиперпигментация, гипогликемия.

• Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств- 5)

Комментарии: 1-НН часто вовремя не диагностируется вследствие преобладания неспецифических симптомов в течение нескольких месяцев и, даже, лет. В связи с чем, необходима тщательная многосторонняя оценка состояния и жалоб пациента. Наиболее подозрительно сочетание несколъкш симптомов НН, а также, симптомы 1-НН у пациентов с аутоиммунными нарушениями (например, СД1, аутоиммунный гастрит, пернициозная анемия, витилиго), инфекционными заболеваниями (туберкулез, ВИЧ-инфекция, цитомегаловирус, кандидоз, гистоплазмоз) или принимающих соответствующие препараты (табл. 1, 2). Такие пациенты входят в группу риска и требуют более тщательного наблюдения.

Физикальное обследование

Признаки 1-НН, которые могут быть выявлены при физикалъном обследовании, представлены в табл. 3.

Лабораторные диагностические исследования

• Пациентам с клиническими симптомами, подозрительными на НН, для уточнения диагноза рекомендуется исследование уровней общего кортизола и АКТГ в крови утром.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств- 4)

• Пациентам с клиническими симптомами, подозрительными на НН, для уточнения диагноза рекомендуется исследование уровней альдостерона иРв крови утром.

Комментарии: Так как 80 % плазменного кортизола связано с кортизолсвязывающим глобулином (КСГ) и 10-15 % — с альбумином, интерпретировать плазменные уровни кортизола нужно в соответствии с нарушениями, которые уменьшают (воспаление, редкая генетическая патология) или увеличивают уровни КСГ (эстрогены, беременность, митотан).

В редких случаях (менее 1 на миллион населения) причиной снижения КСГ может быть наследственное заболевание — семейный дефицит КСГ. Причина заболевания - мутация в гене СВС (полу-доминантный тип наследования). Клинически у пациентов определяется гипотензия и слабость. При лабораторном обследовании при гомозиготной мутации может быть выявлено значительное снижение общего кортизола крови (1,9 мкг/дл и ниже) на фоне нормального уровня АКТГ, а также кортизола мочи и свободного кортизола крови, но фракция свободного кортизола в % значительно превышает нормальные значения. При гетерозиготной мутации уровень общего кортизола может быть нормальным (до 1 7 мкг/дл), а фракция свободного кортизола в % — сопоставима с показателями здоровых или превышает их. Предполагается, что глюкокортикоидная активность обусловлена именно свободной фракцией кортизола. Кроме того, не исключается, что чувствительность рецепторов к ГК у таких пациентов повышена, чем можно объяснить отсутствие повышения АКТГ по механизму обратной отрицательной связи. Таким образом, вопрос о необходимости назначения заместительной терапии у таких пациентов остается открытым.

Исследование уровней РиАв крови имеет важное значение в начале заболевания, когда минералокортикоидный дефицит может либо преобладать в клинической картине, либо быть пока еще единственным признаком заболевания. Исследование уровней натрия и калия в крови не имеет самостоятельного значения для подтверждения или исключения диагноза 1-НН, однако должно быть проведено для лабораторной оценки степени тяжести состояния пациента и эффективности терапии.

Для первичной диагностики 1-НН могут дополнительно исследоваться уровни свободного (неконъюгированного) ДГЭА ши ДГЭА-С в крови, которые будут снижены. Однако, так как уровень данных гормонов может быть снижен и у здоровых, особенно у лиц старшего возраста, контроль и изолированное исследование этих показателей нецелесообразно.

• Рекомендуется у пациентов с подозрением на 1-НН установить диагноз при снижении кортизола крови менее 140 нмоль/л, 2хкратном превышении верхнего референсного значения АКТГ, повышенном уровне Р в комбинации с низконормальным или сниженным уровнем А, исследованных утром.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• У пациентов с подозрением на НН рекомендуется исключить диагноз, если уровень кортизола крови утром более 500 нмоль/л.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Забор крови рекомендовано осуществлять с 6:00 до 10:00 утра. К сожалению, большая часть исследований, определивших диагностический уровень кортизола, выполнена на пациентах не с 1-НН. Кроме того, утренний кортизол крови при НН, как правило, ниже или около нижней границы нормы (113-131 нмоль/л (4,1-4,7 мкг/дл)). Различия между методами измерения кортизола оказывают существенное влияние на фактическую точку си!-оД, используемую в клинической практике.

Уровень АКТГ превышающий 300 нг/л (66 пмоль/л) - это максимальный уровень стимуляции глюкокортикоидного синтеза, и соответственно, низкий уровень кортизола (140 нмоль/л [5 мкг/дл]) в комбинации с повышенной концентрацией АКТГ указывает на неспособность коры надпочечников ответить на АКТГстимуляцию и диагностируется!-НН. Повышенная концентрация АКТГ при нормальных показателях кортизола может являться начальным признаком 1-НН. В связи со значительной зависимостью уровня АКТГ от наборов, применяемых в лабораториях, вывести определенный порог диагностического показателя АКТГ невозможно. Только два исследования определили диагностический порог для АКТГ при 1-НН в сравнении с группой контроля и в этих исследованиях АКТГ, как правило, был значительно повышен. Таким образом, для диагностики 1-НН предлагается именно 2хкратное превышение АКТГ верхнего уровня референсного интервала. Необходимо иметь в виду, что в редких случаях, при доказанной 1-НН, показатели АКТГ могут быть ненамного выше верхнего порога референсного диапазона и не превышать 2хкратный уровень.

Разными исследователями предлагаются разные пороговые значения утренней концентрации кортизола для исключения НН: от >285 нмоль/л (10,3 мкг/дл) до >480 нмоль/л (17мкг/дл). Диагностическая ценность показателя кортизола в другое время суток (не утром) для исключения НН, в настоящее время, в достаточной мере не исследована.

Остается много вопросов относительно лабораторных методов исследования уровней АиРв крови (или определения рениновой активности плазмы крови), поэтому, в настоящее время, диагностика должна основываться на референсных диапазонах конкретной лаборатории. В некоторых случаях, например, при семейном глюкокортикоидном дефиците или у пациентов с более «мягкими» мутациями при ВДКН, на фоне 1-НН минералокортикоидная недостаточность не наблюдается.

• Пациентам с симптомами НН, у которых результаты лабораторных исследований не соответствуют лабораторным критериям 1-НН, но и не исключают ее, рекомендуется проведение пробы с лекарственным препаратом при отсутствии противопоказаний.

• Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств- 4)

• У пациентов с подозрением на НН рекомендуется исключить диагноз при пиковом уровне кортизола на фоне проб с лекарственными препаратами более 500 нмоль/л.

Комментарии: С целью диагностики 1-НН большинство экспертов рекомендуют стимуляционный тест с препаратами из АТХ-группы АКТ Г. Необходимо принимать во внимание факторы, которые могут влиять на результат, например, соединение кортизола с КСГ и, в меньшей степени, с альбумином. Использование препаратов эстрогенов приводит к повышению КСГ с соответствующим повышением уровня кортизола. У пациентов с нефротическим синдромом и с заболеваниями печени, а также у пациентов в послеоперационном периоде или в критическом состоянии, уровни КСГ и альбумина могут быть снижены, следовательно, будут определяться более низкие концентрации кортизола.

Также, с целью диагностики 1-НН применяется инсулинотолерантный тест (ИТТ). Это один из самых старых, однако до сегодняшнего дня не потерявших своего значения в диагностике НН тестов, который позволяет исследовать интегративную целостность сразу всей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС). Гипогчикемический стресс является сильным непрямым стимулятором секреции кортизола, которая опосредуется через активацию гипоталамических центров и кортикотропной функции гипофиза. В ходе ИТТ в любое время суток однократно проводится в/в введение лекарственного препарата (инсулин растворимый [человеческий генно-инженерный]) в дозе 0,1-0,15 ЕД/кг (если у пациента имеет место инсулинорезистентность, дозу инсулина растворимого [человеческого генно-инженерного] можно повысить), и исходно и через 30, 45, 60, 90 и 120 минут - взятие крови из периферической вены для исследования уровней общего кортизола и глюкозы в крови. Тест считается информативным при гликемии в любой точке менее 2,2 ммоль/л и/или при уровне кортизола более 500 нмоль/л в любой точке. НН исключена, если уровень кортизола в любой точке более 500 нмоль/л. Если не происходит снижения уровня гчюкозы в сыворотке менее 2,2 ммоль/л, пробу следует повторить. Основнъш недостатком ИТТ является потенциальная опасность развития, при имеющейся НН, тяжелой гипогликемии и может быть спровоцирован АК. Поэтому тест следует сразу прервать при ухудшении самочувствия пациента, предварительно выполнив последнее взятие крови из периферической вены. Пожилым пациентам, пациентам с эпилепсией, а также при имеющейся сердечно-сосудистой и другой тяжелой патологии ИТТ противопоказан. Для исключения противопоказаний к ИТТ рекомендовано проведение приема (консультации) врача-кардиолога лечебно­ диагностического первичного и, при необходимости, повторного. Факторы, которые могут оказывать влияние на результаты ИТТ, описаны выше.

Кроме того, может применяться проба с глюкагоном: в любое время суток однократно проводится в/м введение лекарственного препарата (глюкагон) в дозе 1 мг, и взятие крови из периферической вены исходно и через 90, 120, 150, 180, 210, 240 минут для исследования уровня общего кортизола в крови. Тест может применяться при наличии противопоказаний к ИТТ. Однако, проба с глюкагоном характеризуется низкой специфичностью (39%). По данным Кагаса 2 и соавт. ложноположительные результаты имели место в 10-20% случаев (необходимо отметить, что в данных исследованиях диагноз НИ исключался при уровне кортизола более 599 нмоль/л). В связи с чем, по результатам пробы с глюкагоном, диагноз ИИ может быть установлен только в совокупности с другими показателями, свидетельствующими в пользу наличия НИ. Например, возможно исследование уровня свободного кортизола в моче. Так, при развернутой клинической картине первичного гипокортицизма обнаружение значительного снижения суточной экскреции свободного кортизола с мочой позволяет подтвердить диагноз. В качестве диагностического порога может быть принята нижняя граница референсного интервала конкретной лаборатории. Изолированное исследование уровня свободного кортизола в моче для диагностики 1-НН не рекомендуется, так как характеризуется низкой чувствительностью (примерно у 20% пациентов данный показатель в пределах референсных значений).

• У всех пациентов с 1-НН рекомендуется определить этиологию заболевания. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Когда 1-НН подтверждена на лабораторном этапе, далее важно идентифицировать причину заболевания (табл. 1, 2, рис. 2). Аутоиммунный адреналит является наиболее распространенной причиной 1-НН у взрослой категории пациентов и скрининг на АТ к СУР21А2 и другие аутоиммунные заболевания очень важен, принимая во внимание, что лабораторные анализы на АТ к СУР21А2 на территории РФ не являются стандартизированными. АТ к СУР21А2 могут циркулировать за несколько лет до манифестации 1~НН. Определено, что приблизительно у 30 % здоровых пациентов, позитивных на наличие АТ к СУР21А2, в течение 5 лет манифестировала 1-НН.

У мужчин с отрицательными АТ к СУР21А2 должен быть выполнен комплекс исследований для диагностики Х-сцепленной АЛД. НН может быть единственным признаком АЛД, которая наиболее часто встречается у мальчиков от 2 до 10 лет. При двустороннем поражении надпочечников необходимо рассмотрение вопроса об обследовании на предмет инфилътративных заболеваний, — инфекций, кровоизлияния, метастазов, опухолей, а в некоторых случаях генетических заболеваний. Неаутоиммунные случаи 1-НН наиболее часто выявляются у детей и пожилых пациентов.

Рисунок 2. Алгоритм определения этиологии первичной надпочечниковой недостаточности.

Сокращения: КТ - компьютерная томография, МРТ - магнитно-резонансная томография.

Инструментальные диагностические исследования

• У всех пациентов с 1-НН в ходе обследования для определения этиологии заболевания при отрицательных результатах анализов крови на АТ к Р450с21 и, при необходимости, ДЦЖК или при отсутствии возможности их проведения, рекомендуется визуализирующее обследование.

• Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: При отрицательных анализах на АТ к СУР21А2 и ДЦЖК необходимо проведение КТ или МРТ надпочечников для идентификации инфекционных заболеваний (например, туберкулеза) или опухолей. Однако, КТ/МРТ в случае инфильтративного процесса в надпочечниках, в том числе и при туберкулезе, не всегда информативны.

Принимая во внимание отсутствие возможности проведения полноценного лабораторного обследования для определения этиологии 1-НН всем пациентам показана визуализация надпочечников.

В случаях, когда причина заболевания не выявлена, говорят об идиопатической 1-НН.

Иные диагностические исследования

• Для исключения моногенных заболеваний пациентам с 1-НН рекомендуется рассмотрение вопроса о генетическом обследовании. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Несколько форм 1-НН являются семейными. Так, определено, что у 10% норвежских пациентов 1-НН генетически детерминирована. Известно, что 1- НН в сочетании с АЛД наследуется Х-сцепленно, тогда как ВДКН и АПС1 - аутосомно-рецессивно.

Диагностика первичной надпочечниковой недостаточности

Существует много нерешенных вопросов относительно определения функции надпочечников. В частности, нет согласия в необходимости мониторинга ГК во время присоединения интеркуррентных заболеваний и приеме различных лекарственных средств, а также в определении надпочечниковой дисфункции во время критических состояний.

В частности, некоторые авторы предполагают ключевую роль дисфункции ГГНС (или «относительной НН») в патофизиологии полиорганной недостаточности. Так, была высказана гипотеза о более низком уровне кортизола у пациентов в критическом состоянии с неблагоприятным исходом по сравнению с пациентами в критическом состоянии и благоприятным исходом. Однако, результаты сравнительных исследований опровергли данную гипотезу: уровень кортизола у пациентов с неблагоприятным исходом был даже выше, чем в группе контроля. Также, высказывалось предположение, что развитие «относительной НН» является следствием резистентности тканей к действию ГК у пациентов в критическом состоянии. Однако, в настоящее время отсутствуют стандартные методы оценки активности ГК в тканях. Таким образом, наличие «относительной НН» или «НН при критических состояниях» остаётся спорным, и некоторые авторы не рекомендуют рутинное исследование функции надпочечников у данной категории пациентов.

Клиницисты нуждаются в более надежном биохимическом маркере НН. В настоящее время, перспективными являются два направления. Первое - это исследование уровня свободного кортизола в слюне. Исследование уровня свободного кортизола в слюне утром может применяться как метод второго ряда или как дополнительный анализ в сложных случаях. Однако, необходимо проведение исследований для подтверждения данных выводов.

Второе направление касается массового внедрения специфического диагностического тестирования: жидкостной хроматографии/ тандемной массспектрометрии (ВС-М8/М8), что должно обеспечить лучшую стандартизацию в измерении кортизола. Такие методы относительно свободны от аналитических вмешательств, связанных с перекрестной реактивностью, свойственной иммунологическим анализам.

У женщин надпочечник является единственным источником секреции андрогенов (ДГЭА и андростендиона). Следовательно, надпочечниковая недостаточность проявляется также и дефицитом андрогенов. ДГЭА активируется до ДГЭА-С в периферических тканях и в гонадах при участии фермента сульфотрансферазы. Физиологическая концентрация ДГЭА-С в сыворотке достигает максимума в возрасте 20 и 30 лет с постепенным снижением независимо от наступления менопаузы. ДГЭА является предшественником половых гормонов (эстрогенов и андрогенов). Кроме того, данный гормон напрямую связывается с рецепторами половых стероидов, активирует их, а также увеличивает их число. При этом, результаты исследований предполагают, что в ткани, содержащей рецепторы как к эстрогенам, так и к андрогенам, ДГЭА активирует преимущественно рецепторы к эстрогенам. ДГЭА также активируется в головном мозге, где его метаболит уже причисляется к нейростероидам, так как влияет на рецепторы у-аминомасляной кислоты и оказывает антидепрессивное действие. В исследованиях на грызунах ДГЭА, активируя о1рцепторы головного мозга, восстанавливал нарушение памяти, индуцированное перинатальным воздействием кокаина или транзиторным перинатальным лигированием общих сонных артерий.

Согласно экспериментальным данным, полученным на животных, ДГЭА оказывает положительное влияние на поддержание мышечной массы, а также уменьшает риск развития ожирения, СД, системной красной волчанки, онкологических заболеваний (при действии химических агентов): рака ободочной кишки, лёгких, папилломы кожи. Предполагается, что данные эффекты ДГЭА опосредованы влиянием на число рецепторов (печеночных ядерных, РРАКа и др.), которые регулируют транскрипцию генов СУР. Также, воздействуя на РРАК, ДГЭА усиливает метаболизм жирных кислот. Известно, что уровень

ДГЭА-С обратно пропорционален сердечно-сосудистому риску, а также заболеваемости и смертности. Предполагается, что данный эффект обусловлен активацией ЫО-синтазы.

Кроме того, ДГЭА уменьшает продукцию реактивных форм кислорода в гладкомышечных клетках аорты крыс, ингибируя таким образом воспаление, индуцированное ангиотензином 2. Также, ДГЭА способствует увеличению минеральной плотности костной ткани за счет стимуляции дифференцировки остеобластов (путем усиления транскрипции гена инсулиноподобного фактора роста 1) и ингибирования остеолиза (путем уменьшения секреции интерлейкина-6).

Таким образом, физиологическое значение ДГЭА не ограничивается исключительно превращением в половые стероиды. Данный гормон, предположительно, является сигнальной молекулой, так как может непосредственно воздействовать на клетки.

Ежедневный однократный пероральный прием ДГЭА при 1-НН восстанавливает уровень андрогена и его предшественника до нормальных значений. Исследования показали, что терапия ДГЭА при 1-НН может улучшать качество жизни и настроение, снижать уровень депрессии и тревожности. Систематический обзор и мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований не показал существенной клинической выгоды такой терапии для всех женщин с 1-НН, но имеется достаточно много научных работ, которые зарегистрировали положительные эффекты на либидо и восстановление пубархе у молодых девушек на фоне терапии ДГЭА при 1-НН. Однако, долгосрочных исследований женщин с 1-НН, принимающих ДГЭА, в настоящее время, крайне мало.

Прием ДГЭА (биологически активная добавка) в дозе 25-50 мг однократно перорально утром рассматривается только для женщин репродуктивного возраста с 1-НН и снижением/отсутствием либидо, депрессией, тревожностью, выраженной слабостью, несмотря на оптимизированную глюкокортикоид- и минералокортикоидную терапию. Если пациентка не сообщает о стойком, благоприятном воздействии терапии ДГЭА в течение 6 месяцев, препарат рекомендуют отменить. В дополнение к контролю за клинической эффективностью и потенциальными побочными эффектами, индивидуальный подбор дозы проводится с помощью исследования утреннего образца крови на ДГЭА-С до приема препарата. Целью терапии является достижение среднего уровня референсного диапазона для репродуктивного периода.

Несмотря на оптимальную заместительную терапию, значительное количество пациентов продолжают предъявлять объективные и субъективные жалобы: симптомы передозировки и декомпенсации, снижение работоспособности и физической активности, особенно у женщин, ухудшение общего состояния здоровья, метаболические и сердечно­ сосудистые осложнения, включая АГ. Новые препараты с модифицированным высвобождением гидрокортизона в некоторой степени имитируют циркадный ритм секреции эндогенного кортизола. Препараты с двойным и медленным (отсроченным) высвобождением максимально приблизились к этому.

Так, гидрокортизон двойного высвобождения одобрен для применения в ряде Европейских стран с конца 2012 года. Препарат выпускается в дозах 5 и 20 мг и состоит из наружной оболочки, содержащей гидрокортизон быстрого высвобождения и внутреннего ядра с гидрокортизоном замедленного высвобождения. Препарат принимается однократно утром.

Согласно данным клинического исследования 2 фазы, профиль кортизола при приеме гидрокортизона медленного высвобождения (в начальной дозе 10 мг в 07.00 и 20 мг в 23.00 с дальнейшей титрацией) у пациентов с ВДКН был приближен к физиологическому. Более того, на фоне данной терапии отмечено уменьшение потребности в суточной дозе гидрокортизона. В исследовании препарат назначался пациентам в капсулах по 5,10 или 20 мг.

В 2019 году завершилось многоцентровое открытое рандомизированное исследование 3 фазы данного препарата (включено 122 пациента с ВДКН, получавших гидрокортизон медленного высвобождения или стандартную терапию различными препаратами ГК в течение 6 месяцев). Примечательно, что на фоне стандартной терапии в 4,92% случаев развился АК, тогда как на фоне приема препарата отсроченного высвобождения данное состояние не развилось ни у одного пациента.

Однако, препараты с двойным и медленным высвобождением не имитируют физиологическую пульсирующую секрецию кортизола. Несмотря на то, что имеются доказательства небольшого снижения АД и гликированного гемоглобина при приеме гидрокортизона двойного высвобождения, такие результаты, возможно, не всегда будут воспроизводимы у пациентов с 1-НН.

Также, на фармацевтическом рынке некоторых стран доступен аналог преднизолона с модифицированным высвобождением. Прием препарата рекомендуется в 22.00 (действие начинается приблизительно в 03.00). По данным ЬапепЬе1ш и соавт. на фоне приема аналога преднизолона с модифицированным высвобождением (по сравнению с преднизолоном) отмечено уменьшение усталости и улучшение ряда показателей качества жизни.

Для того, чтобы полностью оценить возможные преимущества препаратов медленного высвобождения потребуются дополнительные, предпочтительно двойные слепые, исследования в сравнении с гидрокортизоном и кортизоном.

Непрерывное п/к введение ГК посредством инсулиновых помп лучше обеспечивает пульсирующий и циркадный ритм. В открытом перекрестном исследовании такое введение гидрокортизона ассоциировалось с улучшением качества жизни, связанного со здоровьем. Однако в другом, двойном слепом исследовании никакого влияния на качество жизни, связанного со здоровьем, отмечено не было. Лечение помпой более трудоемко, чем традиционное и может быть предложено только пациентам, которые не отвечают на традиционное лечение. Поскольку при таком введении гидрокортизона почти полностью имитируется ритм эндогенного кортизола, в качестве биохимического маркера оптимального дозирования может использоваться исследование уровня АКТГ в крови. Для увеличения доказательной базы эффективности и безопасности различных схем заместительной терапии 1-НН необходимы большие, рандомизированные клинические исследования.

Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

• Всем пациентам с НН рекомендуется терапия ГК.

Комментарии: Характеристика препаратов, которые могут применяться для заместительной терапии глюкокортикоидной недостаточности, приведена в табл. 4. Расчет эквивалентной дозы препаратов может быть произведен при помощи онлайн-калькулятора:

Таблица 4. Характеристика таблетированных препаратов, которые могут применяться для заместительной терапии глюкокортикоидной недостаточности.

,60].
Название	Гидрокортизон **	Шортизон	Преднизолон **
Продолжительность	Короткая	Короткая	Средняя
действия
Период полувыведения	90 минут	90 минут	200 минут
Эквивалентная доза	20 мг	25 мг	5 мг
Период полураспада	6-12 часов	6-12 часов	12-36 часов

• У пациентов с 1-НН компенсацию дефицита ГК рекомендуется оценивать только по

клиническим признакам: изменение массы тела и АД, наличие/отсутствие слабости, симптомы гиперкортицизма. Исследование уровня гормонов в динамике не рекомендуется.

Комментарии: Симптомами передозировки препаратов являются: увеличение веса, бессонница и отеки. Недостаточность характеризуется тошнотой, снижением аппетита и веса, сонливостью и гиперпигментацией. Для того чтобы определить время, дозу и частоту приема препаратов, необходимо подробно расспросить пациента о его обычном рационе труда и отдыха, наличии слабости, снижения концентрации внимания, дневной сонливости и прочих изменений состояния в течение дня. Исследование уровня А КТ Г в крови для контроля за терапией не рекомендуется, так как уровень А КТ Г может повышаться и при адекватном лечении. Исследование уровня общего кортизола в крови на фоне лечения может применяться только в случаях, когда подозревается синдром малъабсорбции (например, при приеме лекарственных средств, которые влияют на период полураспада), чтобы адекватно подобрать дозу.

Исследование уровня свободного кортизола в моче для контроля за адекватностью заместительной терапии ГК также не рекомендуется. Данный показатель отражает распад комплекса ГК с КСГ, который зависит от множества факторов. При этом высокий уровень кортизола суточной мочи может иметь место при низком сывороточном уровне данного гормона.

• Для лечения 1 -НН рекомендуется гидрокортизон (15-25 мг в сутки) или кортизон (20-35 мг в сутки) перорально в два или три приема в сутки: рекомендуется назначать самую высокую дозу утром после пробуждения, следующую вечером (около 16 ч) при 2х-кратном режиме, либо в полдень и днем (ближе к вечеру) при Зх-кратном режиме. В отдельных случаях возможно увеличение частоты приема и дозы препарата.

Комментарии: ГК секретируются в пульсирующем и циркадном ритме, с самым высоким пиком утром и самым низким около полуночи. У взрослых секреция кортизола зависит от возраста и состава тела и, в среднем, составляет 5 - 8 мг/м2/сутки, которая эквивалентна 15-25 мг/сутки гидрокортизона или 20 - 35 мг/сутки кортизона для пероралъных форм (с тенденцией к более низкому порогу).

Гидрокортизон** и преднизолон** - активные ГК, тогда как для активации кортизона требуется 11-гидроксистероиддегидрогеназа 1 типа (фермент печени). Поэтому заместительная терапия неактивными ГК может приводить к значительной фармакокинетической вариабельности у пациентов, но это подробно еще не изучалось.

Из-за короткого плазменного периода полураспада гидрокортизона (приблизительно 90 минут), чтобы приблизиться к физиологическим условиям, рекомендуется многократный прием препарата. Первую и самую большую дозу необходимо принимать после пробуждения, вторую после обеда, и, в случае Зхкратного режима, третью, последнюю и самую меньшую дозу, не позже, чем за 4 - 6 часов до сна. Такой режим более приближен к циркадному ритму, а более низкая последняя доза, поможет избежать нарушение сна и чувствительности к инсулину.

Все исследования по сравнению режимов дозирования выполнялись на небольших когортах пациентов, поэтому трудно определить наиболее адекватный. Принимая во внимание нормальный колеблющийся диапазон кортизола в течение суток, Реасеу и др. и НоЫеИ и др. независимо друг от друга, рекомендовали гидрокортизон 10 мг после пробуждения, 5 мг около полудня и 5 мг рано вечером. Некоторым пациентам требуются большая доза ГК, к чему нужно подходить с осторожностью. В исследовании, где однократная утренняя доза гидрокортизона у пациентов с ННрассчитывалась на площадь поверхности тела (5,5 мг/м2) или на вес (0,12 мг/кг), уровни кортизола более чем 6 часов находились в пределах нормы, практически как у здоровой группы контроля, в отличие от фиксированной утренней дозы 10 мг. Следовательно, титрование дозы на вес или площадь поверхности тела более физиологично, чем фиксированный режим. ЬаигеН и др. и ВагЪеНа и др. определили, что Зхкратное назначение кортизона больше снижали уровни АКТГ, а суточные колебания кортизола, больше соответствовали эндогенному ритму кортизола по сравнению с 2хкратным режимом. Одно двойное слепое, рандомизированное, перекрестное исследование оценивало 2хкратный и 4хкратный режим приема гидрокортизона и пришло к заключению, что фармакокинетика кортизола была более физиологична при 4хкратном режиме, который неожиданно лучше воспринимали участвующие пациенты. А1ото и др. напротив, определил, что показатели, по данным анкеты качества жизни, связанного со здоровьем (НК()оЬ), были либо сходны, либо по некотором параметрам хуже на Зхкратном режиме по сравнению с 2хкратным режимом приема гидрокортизона. Таким образом, основываясь на преобладающих результатах исследований и клинический опыт, Зхи 4хкратные режимы дозирования более физиологичны и предпочтительны для заместительной терапии 1-НН. Доза, рассчитанная на вес, с высокой долей вероятности будет удерживать уровень кортизола в пределах референсного диапазона. Однако, исследований, подтверждающих эту рекомендацию, недостаточно, а менее частое дозирование может ассоциироваться с лучшей комтаентностыо пациентов.

Серьезные фармакокинетические сравнительные исследования при НН проводились только для гидрокортизона и кортизона. Фармакокинетическая кривая кортизона менее крутая и с более поздним началом, чем у гидрокортизона, что может быть более предпочтительным, учитывая короткий период полураспада гидрокортизона 25

• Как альтернатива гидрокортизону, особенно для некомплаентных пациентов с 1- НН, рекомендуется назначение преднизолона (3-5 мг/сутки), перорально однократно или дважды в день.

Комментарии: В тех случаях, когда у пациента нет улучшения с точки зрения качества жизни и работоспособности или пациенту тяжело придерживаться многократного режима дозирования, можно предложить 1-2хкратный прием преднизолона в дозе 3-5 мг в день. Ретроспективные исследования пациентов, принимающих более высокие дозы ГК, включая преднизолон или дексаметазон, имели неблагоприятный прогноз относительно метаболических нарушений, включая увеличение веса, дислипидемию и сахарный диабет (СД). Согласно данным систематического обзора Ыреднизолон является безопасной и эффективной альтернативой гидрокортизону, однако увеличение дозы препарата ассоциировано с риском дислипидемии и сердечно-сосудистых заболеваний. При наблюдении в течении 10,0 ±4,9 месяцев за пациентами, получавшими Ыреднизолон в дозе 3-6 мг в день и гидрокортизон в дозе 15-30 мг в день, выявлено значимое повышение общего холестерина и липопротеидов низкой плотности в первой группе. Однако проспективные исследования, сравнивающие безопасность и эффективность Ыреднизолона и гидрокортизона в течение более длительного времени, еще не проводились.

• Назначение дексаметазона пациентам с 1-НН не рекомендуется, в связи с высоким риском передозировки.

• Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности

• Всем пациентам с 1-НН рекомендуется минералокортикоидная терапия - флудрокортизон (стартовая суточная доза 50-100 мкг), потребление соли не ограничивать.

• Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Синтетический МК флудрокортизон используется в заместительной терапии, но его использование при 1-ННне изучено в достаточной мере. Флудрокортизон обычно назначается однократно утром, так какуровень эндогенного А в норме является самым высоким в это время по аналогии с циркадным ритмом кортизола. Суточная доза флудрокортизона зависит от потребления/потери жидкости и электролитов и обычно составляет 0,05-0,2 мг. При чрезмерном потоотделении, например, в условиях жаркого климата, может потребоваться временное увеличение дозы на 50 - 100 % или увеличение потребления соленых продуктов. На фоне терапии преднизолоном может потребоваться доза флудрокортизона** больше, чем на фоне лечения гидрокортизоном** и, тем более, на фоне приема дексаметазона, который не обладает минералокортикоидной активностью.

Терапия флудрокортизоном при 1-НН может не назначаться в исключительных случаях (при семейном изолированном дефиците ГК и некоторых формах ВДКН).

• Компенсацию недостаточности МК у пациентов с 1 -НН рекомендуется оценивать по клиническим признакам (тяга к соленому, ортостатическая гипотензия, отеки, артериальная гипертензия) и результатам исследования уровней натрия и калия крови и, в сложных случаях, исследования уровня ренина в крови. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств- 4)

Комментарии: Пациентов необходимо расспрашивать о наличии тяги к соленым и предобморочным состояниям, измерять АД в положении сидя и стоя, осматривать на наличие периферических отеков (имеет низкую чувствительность). Общее хорошее самочувствие, нормальный уровень электролитов и АД, отсутствие ортостатической гипотензии - признаки адекватной компенсации минералокортикоидной недостаточности. Кроме того, уровень Р в верхнем референсном диапазоне, также, является полезным маркером компенсации. Необходимо учитывать, что лакрица и грейпфрутовый сок усиливают минералокортикоидный эффект гидрокортизона** и должны исключаться из употребления. Фенитоин** усшивает метаболизм флудрокортизона, в связи с чем, дозу препарата приходится увеличивать.

• Рекомендуется уменьшить дозу флудрокортизона у пациентов с 1-НН и артериальной гипертензией, так как повышение АД может свидетельствовать о передозировке препаратом. Если АД остается повышенным, рекомендуется назначить гипотензивную терапию, а лечение флудрокортизоном продолжить.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности

Лечение во время беременности

• Для всех беременных с 1-НН рекомендуется рассмотреть вопрос о повышении дозы гидрокортизона, особенно в третьем триместре. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Во время нормальной беременности уровень кортизола постепенно повышается (в 2-3 раза) начиная с первого триместра вследствие повышения уровня КСГ. С 22-ой недели беременности начинает значительно увеличиваться уровень свободного кортизола. Уровень кортизола возвращается к исходному сразу после родов. Вследствие некорректной заместительной терапии во время беременности возможно развитие АК. В настоящее время имеется мало доказательной базы оптимизации заместительной терапии 1-ННу беременных, однако большинство специалистов рекомендуют увеличение дозы гидрокортизона на 20 - 40 % с 24-ой недели беременности в соответствии с физиологическими изменениями.

Потребность в МК во время беременности оценить сложно, в связи со схожестью симптомов (например, отеки или постуральная гипотензия). Можно исследовать уровни натрия и калия в крови или в моче, но исследование уровня Р в крови, который физиологически увеличивается во время беременности, нельзя использовать для контроля. Известно, что А во время нормальной беременности увеличивается, так как увеличивается и уровень прогестерона, который имеет некоторый антиминералокортикоидный эффект. Следовательно, во время беременности пациенткам с 1-НН может потребоваться увеличение дозы МК. Однако, на практике необходимость в этом возникает редко, так как увеличение дозы гидрокортизона перекрывает дополнительную потребность в МК.

• При беременности пациенткам с 1-НН для заместительной терапии глюкокортикоидной недостаточности рекомендуется назначение гидрокортизона.

• Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5) Комментарии: Могут также использоваться кортизон и преднизолон.

• При беременности пациенткам с 1-НН назначение дексаметазона для заместительной терапии глюкокортикоидной недостаточности не рекомендуется.

• Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств- 5) Комментарии : Дексаметазон противопоказан при беременности, так как он не инактивируется плацентарной 11бета-гидроксистероиддегидрогеназой 2 типа и может поступать через плаценту к плоду.

• В родах пациенткам с 1-НН рекомендуется назначение стрессовой дозы гидрокортизона** как при хирургических вмешательствах. **Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Введение стрессовой дозы гидрокортизона должно быть выполнено в начале активных родов (расширение шейки матки на 4 см и/или схватки каждые 5 минут в течение часа): в/в болюсно вводят 100 мг гидрокортизона и далее непрерывно в/в вводится 200 мг гидрокортизона** в течение 24 часов. После родов доза гидрокортизона** постепенно снижается до дозы, получаемой вне беременности. Во время лактации экскреция гиококортикоидов с грудным молоком является минимальной, поэтому терапия в физиологических дозах не может оказать потенциальный вред ребенку.

Лечение аддисоиического криза

В ретроспективном анализе 444 пациентов с НН частота надпочечниковых кризов составляла в среднем 6,6 случаев на 100 пациенто-лет. Наиболее частой причиной кризов являются инфекции: ЖКТ — 32,6 % и 24,3 % - иной локализации. В другом наблюдении более чем 1000 пациентов с 1-НН у 8 % пациентов ежегодно диагностировали криз, при этом желудочно-кишечная и острая респираторная вирусная инфекции были самыми распространенными пусковыми факторами. В проспективном исследовании, включающем 768 пациенто-лет, сообщили о 8,3 кризах на 100 пациенто-лет. Таким образом, приблизительно каждый 12-ый пациент перенесет опасный для жизни криз в наступающем году, а частота смертельного криза может составлять приблизительно 0,5 случаев на 100 пациенто-лет.

В перекрестном исследовании, основанном на анкетном опросе 122 пациентов с 1-НН и классической ВДКН (включая детей), зафиксировали 5,8 надпочечниковых кризов на 100 пациенто-лет. У детей наиболее частой причиной кризов были респираторные инфекции, а у взрослых - желудочно-кишечные. Среднее время от проявления первых симптомов до явного надпочечникового криза - 1 день.

• Пациентам в тяжелом состоянии с симптомами АК, рекомендуется незамедлительно начинать терапию, не дожидаясь результатов лабораторных анализов.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 5)

Комментарии: Несвоевременное лечение значительно увеличивает летальность, поэтому не должно быть отсрочено до получения результатов анализов. У тяжелых пациентов с клиническими признаками НН предварительно необходимо провести забор крови в диагностических целях и, не дожидаясь результатов, начинать лечение ГК. Перед назначением ГК в первую очередь исследуют уровень АКТГ и кортизола. Подтверждающее тестирование может быть выполнено после лечения, на фоне временной отмены терапии, когда состояние пациента стабилизировано.

• Пациентам с АК рекомендуется проводить терапию гидрокортизоном. В качестве альтернативы возможно назначение в эквивалентных дозах преднизолона и, в исключительных случаях, дексаметазона Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности

Комментарии: Недостаточное увеличение дозы ГК при кризе потенциально опасно для жизни. Однако, в настоящее время, не проведены систематические исследования, определяющие адекватную дозу при АК, поэтому рекомендуемая терапия в значительной степени подбирается эмпирически.

Предложенный в табл. 6 объем глюкокортикоидной терапии в лечении надпочечникового криза имеет, безусловно, более высокую ценность, чем потенциальные побочные эффекты кратковременной передозировки. Таблица 6. Коррекция заместительной терапии при первичной надпочечниковой недостаточности.

	Условие	Действие
	Госпитализация на усмотрение лечащего врача
Сильный	эмоциональный	Кратковременный: коррекция не требуется
стресс		(возможен дополнительный прием 10 мг
		гидрокортизона** за 1 час до стрессовой
		ситуации).
		Длительный выраженный стресс: увеличение
		суточной дозы гидрокортизона** на 10-20 мг

Сменная работа	Сменная работа			Адаптация дозы глюкокортикоидов в
				соответствии с режимом сна и бодрствования
Лихорадка,		нетяжелые		Увеличение дозы гидрокортизона** в 2 раза при
травмы, умеренная боль				1 38°С, в 3 раза при 1 39°С до нормализации
				(обычно 2-3 дня); повышенное употребление
				электролит-содержащих жидкостей.
				Возвращение к исходной терапии после
				выздоровления: в течение 1-2 дней, если доза
				удваивалась, и в течение 2 дней, если доза
				утраивалась
Гастроэнтерит,			пищевая	Раствор гидрокортизона** (в виде
токсикоинфекция		(особенно		гидрокортизона сукцината натрия)
при рвоте и поносах) или				внутримышечно 100 мг в сутки (например,
травма, сильная боль				утром 50 мг, днем 25 мг и вечером 25 мг) до
				полного выздоровления; вернуться к базисной
				заместительной терапии в течение 1-2 дней
				при отсутствии осложнений
Стоматологические				Увеличение дозы гидрокортизона** в 2раза за 2
процедуры				часа до проведения стоматологических
				процедур длительностью менее часа под
				местной анестезией. Со следующего дня -
				возвращение к прежней схеме лечения при
				отсутствии осложнений.
				Увеличение дозы гидрокортизона** в 2раза или
				внутривенное ши внутримышечное введение
				25-50 мг раствора гидрокортизона** (в виде
				гидрокортизона сукцината натрия) за 2 часа до
				проведения стоматологических процедур
				длительностью более часа под местной
				анестезией. Со следующего дня при
				отсутствии осложнений - возвращение к
				прежней схеме лечения, если доза не
				увеличивалась больше чем в 2раза. В противном
				случае - снижение до стандартной дозы
				постепенно в течение 2-3 дней.
Малоинвазивные		несложные		Внутримышечное введение раствора
вмешательства		(например,		гидрокортизона** (в виде гидрокортизона
эзофагогастродуоденоскопия)				сукцината натрия) в дозе 25-50 мг в сутки
				(например, 25 мг до вмешательства и, при
				необходимости, 25 мг после вмешательства) с
				последующим переходом к привычной схеме
				лечения на следующий день после
				вмешательства
Любая	жизнеугрожающая			Внутривенное болюсное (ши внутримышечное)
ситуация до госпитализации				введение раствора гидрокортизона** (в виде
				гидрокортизона сукцината натрия) в дозе 100
				мг
			Госпитализация обязательна
Артериография				Непосредственно перед процедурой —
(коронарография)		и	другие	внутривенное ши внутримышечное введение
				100 мг раствора гидрокортизона** (в виде

сложные	малоинвазивные	малоинвазивные	гидрокортизона сукцината натрия). После
вмешательства			исследования - в течение суток
			таблетированный гидрокортизон** в
			удвоенной дозе с последующим переходом к
			привычной схеме лечения.
Подготовка	к колоноскопии		Перед началом подготовки - внутривенное или
			внутримышечное введение 25 мг раствора
			гидрокортизона** (в виде гидрокортизона
			сукцината натрия). Непосредственно перед и
			после процедуры - внутривенное или
			внутримышечное введение 25 мг раствора
			гидрокортизона** (в виде гидрокортизона
			сукцината натрия). После исследования - в
			течение суток таблетированный
			гидрокортизон** в удвоенной дозе с
			последующим переходом к привычной схеме
			лечения.
Тяжелые		инфекции	Раствор гидрокортизона** (в виде
(пневмония,	пиелонефрит)		гидрокортизона сукцината натрия)
			внутривенно 25 мг каждые 8 часов до полного
			выздоровления; вернуться к базисной
			заместительной терапии в течение 1-2 дней
			при отсутствии осложнений
Хирургическое		лечение	Внутривенное введение раствора
(несложное)			гидрокортизона** (в виде гидрокортизона
			сукцината натрия) в дозе 75 мг в сутки
			(например, 25 мг каждые 8 часов); вернуться к
			базисной заместительной терапии в течение
			1-2 дней при отсутствии осложнений
Большое	хирургическое		Внутривенное введение раствора
вмешательство		под общим	гидрокортизона** (в виде гидрокортизона
наркозом,	роды	(кесарево	сукцината натрия) в дозе 100 мг болюсно
сечение)			(непосредственно до операции/в начале
			активных родов (расширение шейки матки на 4
			см и/или схватки каждые 5 минут в течение
			часа)), далее непрерывное введение 200 мг в
			сутки (или по 50 мг каждые 6 ч внутривенно
			или внутримышечно); непрерывное
			внутривенное введение жидкостей (5%-ый
			раствор декстрозы** и 0,20%-ый или 0,45%-ый
			раствор натрия хлорида**).
			1-й день после операции — внутримышечное
			введение раствора гидрокортизона** (в виде
			гидрокортизона сукцината натрия) в дозе 100
			мг в сутки (25 мг каждые 6 часов); при плохом
			самочувствии, низком артериальном давлении
			дозу можно увеличить на 50-100%.
			Далее, при отсутствии осложнений -
			постепенно (уменьшение на 30% в сутки)
			вернуться к базисной заместительной терапии
			в течение 5-7 дней. В зависимости от

				возможности энтерального питания, переход
				на таблетированную терапию.
				Исследование уровней калия, натрия, глюкозы
				в крови.
Болезни, которые			требуют	Непрерывное введение раствора
интенсивной			терапии	гидрокортизона** (в виде гидрокортизона
(реанимационные				сукцината натрия) 200 мг в сутки (или по 50
мероприятия),		например,		мг каждые 6 ч внутривенно или
септический	шок			внутримышечно); далее при улучшении
				состояния пациента ежедневное снижение
				дозы раствора гидрокортизона** на 30% с
				последующим переводом на таблетированный
				гидрокортизон** в комбинации с
				флудрокортизоном **
Тяжелые	неинфекционные			Раствор гидрокортизона** (в виде
заболевания:			инфаркт	гидрокортизона сукцината натрия) 150 мг в
миокарда,		панкреатит,		сутки внутривенно (например, 50 мг каждые 8
тяжелая травма				часов) до нормализации состояния; далее при
				улучшении состояния пациента ежедневное
				снижение дозы раствора гидрокортизона** на
				30% с последующим переводом на
				таблетированный гидрокортизон** в
				комбинации с флудрокортизоном**
Аддисонический криз				Внутривенное болюсное введение раствора
				гидрокортизона** (в виде гидрокортизона
				сукцината натрия) в дозе 100 мг, далее
				непрерывное введение 200 мг в сутки; на
				следующий день 200 мг в сутки; далее при
				улучшении состояния пациента ежедневное
				снижение дозы раствора гидрокортизона** на
				30% (150 мг, 100 мг, 75 мг, далее 50 мг) с
				последующим переводом на таблетированный
				гидрокортизон** в дозе 30 мг в комбинации с
				флудрокортизоном** в начальной дозе 100
				мкг;
				внутривенное введение 0,9%-го раствора
				натрия хлорида** 1000 мл в течение первого
				часа ши 5%-ого раствора декстрозы** в 0,9%-
				ом растворе натрия хлорида**, далее
				непрерывное внутривенное введение 0,9%-го
				раствора натрия хлорида** при
				необходимости;
				контроль гемодинамики;
				ежедневное (при наличии показаний - чаще)
				исследование уровней натрия, калия и глюкозы в
				крови.
				Эквивалентные дозы раствора
				преднизолона** составляют: в первые сутки
				75 мг, на следующие сутки 50 мг, далее 30 мг, 20
				мг, 10 мг. Флудрокортизон** в дозе 100 мкг -

после достижения дозы преднизолона**менее
12,5 мг.
Эквивалентные дозы раствора
дексаметазона** составляют: в первые сутки
12 мг, на следующие сутки 8 мг, далее б мг, 4 мг,
3 мг, 2 мг, 1 мг. Флудрокортизон** в дозе 100
мкг_-_с первых суток лечения.

Принципы обезболивающей терапии у пациентов с 1-НН не отличаются от лиц общей популяции.

4 . Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании

Другие перспективы лечения

В начале заболевания большинство пациентов 1-НН еще сохраняют в различном объеме эндогенную секрецию кортизола. Продемонстрировано, что для таких пациентов стимуляция препаратами из АТХ-группы АКТГ или введение иммунодепрессанта ритуксимаба может восстановить на определенное время эндогенное производство кортизола. Однако, в недавнем исследовании назначение комбинации этих препаратов было неэффективным в восстановлении функции коры надпочечников. Кроме того, необходимо учитывать риск развития побочных эффектов ритуксимаба: ОПН, нейтропения, инфузионные реакции (в том числе фатальные) и другие.

Кроме того, для лечения 1-НН могут применяться современные технологии регенеративной медицины. В частности, в литературе описан один случай успешной надпочечниковой трансплантации от матери дочери, а также аллотрансплантации комплексов надпочечник-почка и надпочечник-почка-поджелудочная железа.

Также, огромный потенциал представляет клеточной терапия, позволяющая стволовым клеткам трансформироваться в клетки с фенотипом адренокортикальных. Более того, дифференцированные специализированные клетки (например, фибробласты) также могут приобретать фенотип адренокортикальных (как напрямую, так и через стадию плюрипотентных клеток). При этом, в случае моногенных наследственных форм 1-НН на этом этапе также рассматривается возможность редактирования генов. При трансплантации клеток, с целью предупреждения отторжения, предлагается применение устройств для инкапсуляции, которые обладают отличной биосовместимостью.

Необходимо отметить, что в настоящее время все описанные методы лечения 1-НН не внедрены в клиническую практику; прочая дополнительная информация, влияющая на исход при 1-НН, отсутствует.

Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

• Для профилактики АК пациентам с 1-НН рекомендуется адекватная коррекция дозы ГК в зависимости от тяжести интеркуррентного заболевания и степени стрессового воздействия (табл. 6).

Комментарии: Многочисленными исследованиями доказано увеличение (в различной степени) уровня эндогенного кортизола во время анестезии, хирургических вмешательств, травм и критических состояний. В настоящее время еще не проведены рандомизированные исследования, которые могли бы определить дозу ГК в условиях повышенной потребности в них. Доза обычно рассчитывается в зависимости от тяжести и продолжительности стрессорного фактора. Считается, что в физиологических условиях надпочечники секретируют 75-100 мг кортизола в сутки в ответ на сложное хирургическое вмешательство и 50 мг в сутки при незначительных инвазивных процедурах. Таким образом, доза ГК при хирургических вмешательствах должна быть не меньше, чем секреция здоровых надпочечников во время операции, а также, должна быть такой, чтобы перекрыть внезапные дополнительные потребности при осложнениях. Кроме того, нет доказательств, что такие дозы ведут к негативным последствиям (осложнениям) и, в тоже время, нет исследований, указывающих на то, что низкие дозы более безопасны. В одной обзорной работе показано, что секреция кортизола в первые 24 часа после операции редко превышала 200 мг, а уровень секреции коррелировал с продолжительностью и сложностью вмешательства. Доказано, что метаболизм кортизола замедляется во время критических состояний. В исследовании 158 пациентов отделения интенсивной терапии и 64 из группы контроля, определено, что уровень общего и свободного кортизола выше у пациентов отделения интенсивной терапии, чем у субъектов из группы контроля вследствие сокращения клиренса кортизола более чем на 50 % и снижения инактивации кортизола до кортизона. Причины замедленш метаболизма кортизола во время критического состояния у пациентов с 1-НН, в настоящее время, еще не изучались.

При лихорадке суточную дозу пероралыюго ГК увеличивают в два или три раза, до нормализации состояния, обычно в течение двух или трех дней. Если пациент не способен принимать пероральный препарат из-за рвоты или травмы, показано в течение этого периода парентеральное введение (в/в, в/м или п/к) ГК. Назначение МК не требуется, если суточная доза гидрокортизона превышает 40-50 мг.

В одноцентровом, открытом, рандомизированном, перекрестном исследовании на 12 пациентах с 1-НН показано, что и при п/к, и при в/м введении гидрокортизона результаты фармакокинетики почти идентичны. Однако, при п/к введении требуется две инъекции, а не одна как при в/м введении, и для достижения уровня кортизола 1000 нмоль/л (36 мкг/дл) потребовалось больше времени (22 и 11 минут соответственно).

Сопутствующая терапия, которая влияет на концентрацию кортизола, также может вызвать криз. Поэтому в таких случаях должен рассматриваться вопрос о коррекции дозы ГК. Инициирование заместительной терапии левотироксином натрия может вызвать надпочечниковый криз вследствие ускорения метаболизма кортизола. Увеличивают клиренс кортизола медикаменты, активирующие фермент СУРЗА4: карбамазепин, митотан, зверобоя продырявленного травы экстракт.

Назначение дексаметазона** без МК, также может вызвать надпочечниковый криз, так как дексаметазон** не имеет минералокортикоидной активности.

Показано, что у пациентов с 1-НН (ВДКН) при физической нагрузке высокой интенсивности до 20 минут не требуется дополнительный прием гидрокортизона, но при более длительной нагрузке дополнительно к терапии рекомендовано 5 - 1 0 мг гидрокортизона. Однако, в настоящее время, нет существенных доказательств для введения такой рекомендации.

• Всем пациентам с 1-НН рекомендуется иметь идентификационную карточку (медицинский браслет или кулон) с указанием заболевания и необходимости введения ГК.

• Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Пациенту необходимо всегда иметь при себе медицинский браслет или кулон с минимальной информацией о заболевании и лечении (которая в том числе может быть зашифрована при помощи ()К-кода). Кроме того, не все врачи могут знать о необходимости незамедлительного лечения АК. Поэтому пациенту желательно иметь всегда при себе «памятку» с простыми инструкциями по лечению АК.

• Всем пациентам с 1-НН рекомендуется иметь ГК в инъекционной форме для использования в ургентных ситуациях.

• Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности

Комментарии: Цель лечения и наблюдения состоит в том, чтобы у пациентов было удовлетворительное общее самочувствие, они могли вести свою обычную профессиональную деятельность и максимально приближенный к обычному образ жизни. Регулярные осмотры позволяют провести оценку физического состояния, особенно, относительно передозировки или недостаточности заместительной терапии, и качества жизни. Любой эпизод ОНИ должен быть тщательно обсужден.

Контроль заместительной терапии, главным образом, проводится по клиническим симптомам. На фоне адекватной терапии у пациента отсутствует гиперпигментация, должны быть нормальные показатели АД и устойчивый вес. Наличие ортостатической гипотензии указывает на недостаточную минералокортикоидную терапию или ограниченное потребление соли.

Рутинное лабораторное обследование должно включать исследование уровней натрия и калия в крови. Исследование уровня Р в крови возможно в качестве дополнительного метода мониторинга минералокортикоидной недостаточности; уровень данного показателя должен стремиться к верхнему референсному диапазону или немного выше.

В настоящее время, отсутствует единое мнение по поводу необходимости регулярного проведения рентгеноденситометрии у пациентов с 1-НН. Так, при отсутствии передозировки препаратами ГК у женщин в пременопаузе и мужчин с 1-НН, снижения минеральной плотности костной ткани (МПК) не обнаружено. В то же время, увеличение дозы ГК ассоциировано с уменьшением МПК. Мы предполагаем, что рутинное проведение рентгеноденситометрии всем пациентам с 1-НН не целесообразно; исследование показано только тем лицам, которые длительное время находились в состоянии передозировки ГК. Однако, некоторые авторы не исключают необходимость проводить мониторинг МПК регулярно (1 раз в 2-5 лет) даже пациентам, получающим ГК в небольшой дозе.

• Пациентам с аутоиммунным генезом 1-НН рекомендуется ежегодное обследование на предмет наличия другой аутоиммунной патологии: АЗЩЖ, СД, гипогонадизм, целиакия, аутоиммунный гастрит и дефицит витамина В12. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Повышенный риск других аутоиммунных нарушений диктует необходимость тщательного наблюдения в этом направлении, особенно выявления АЗЩЖ, которое отмечено у половины женщин и у 25 % мужчин с 1-НН. СД1 выявляется у 10 - 15 % пациентов. Поэтому, ежегодно необходимо исследование уровней тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина, глюкозы и гликированного гемоглобина крови. Следует отметить, что при ОНН может быть зафиксировано повышение ТТГ. При этом повышение до 10 мМЕ/л включительно, как правило, обусловлено, потерей ингибирующего влияния ГК на секрецию ТТГ и медикаментозной коррекции не требует.

Для исключения гипопаратиреоза показано ежегодное исследование уровней общего кальция и альбумина в крови (с расчетом альбумин-скорректированного кальция). С учётом высокой распространенности дефицита 25-ОН витамина в когорте пациентов с 1-НН аутоиммунного генеза, также рекомендовано ежегодное исследование уровня 25-ОН витамина О в крови.

Женщинам нужно сообщить о риске (8%) преждевременной овариальной недостаточности. ВеИеНе и др. показали, что преждевременная овариальная недостаточность была диагностирована у 20,2 % из 258 женщин с 1-НН, у 20 из 49 (40,8 %) с АПС1, у 6 из 18 (33,3 %) с АПС4, у 26 из 163 (16 %) сАПС2, но ни у одной из 28 с изолированной 1-НН. Несмотря на то, что СУР11А1 экспрессируется во всех стероидогенных тканях, доказано, что наличие АТ к данному белку коррелирует с наличием гипогонадизма. Однако, прогнозирующая ценность СУР11А1 сомнительна. Так, Кеа1о и др. определили, что только у 3 из 13 серопозитивных пациенток за 8 лет наблюдения был диагностирован гипогонадизм. В отличие от пациенток с неаутоиммунным гипогонадизмом, у пациенток с 1-НН фолликулярная функция сохраняется в течение нескольких лет после установления диагноза. Это дает возможность криоконсервации ооцитов для экстракорпорального оплодотворения. Также, для оценки овариального резерва (и, соответственно, раннего выявления преждевременной овариальной недостаточности) пациенткам с 1-НН рекомендовано ежегодное исследование уровня антимюллерова гормона в крови. При подозрении на развитие гипергонадотропного гипогонадизма необходимо исследование уровней фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови, эстрадиола (Е2) в крови.

Пациентам с 1-НН ежегодно необходимо выполнять общий (клинический) анализ крови развернутый. Вследствие аутоиммунного гастрита часто выявляется дефицит витамина В12, поэтому дополнительно проводится ежегодное определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови. При подозрении/выявлении дефицита витамина В12, также, желательно исследование холотранскобаламина, гомоцистеина, метилмалоновой кислоты, АТ к париетальным клеткам желудка и к внутреннему фактору Кастла.

При развитии клинических симптомов целиакии необходимо определение содержания антител к тканевой трансглютаминазе в крови и исследование уровня общего 1А.

Часто выявляются витшиго и алопеция, которые рассматриваются как маркеры аутоиммунной патологии.

С учётом риска развития аутоиммунных заболеваний печени и почек, показано ежегодное определение активностей аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы и исследование уровня креатинина в крови.

• Беременным с НН рекомендуется наблюдение у врача-эндокринолога не реже, чем 1 раз в триместр, для исключения клинических симптомов неадекватной терапии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Организация оказания медицинской помощи

Медицинская помощь, за исключением помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. От 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в РФ».

Показания для госпитализации в медицинскую организацию (форма - экстренная, условия - стационарно):

• 1)АК;

• 2. подозрение на АК;
• 3. впервые выявленная 1-НН (при отсутствии подозрений на АК);
• 4. тяжелая передозировка ГК или МК.

Показания для госпитализации в медицинскую организацию (форма - плановая, условия - стационарно):

• 1. наличие нетяжелых признаков неадекватной терапии ГК или МК (в случае, если коррекция терапии в амбулаторных условиях не эффективна).

• Показания к выписке пациента из медицинской организации:

• 1. стойкое улучшение состояния (удовлетворительное общее самочувствие, отсутствие признаков неадекватной терапии) и нормальные показатели электролитного состава, когда пациент может без ущерба для здоровья продолжить лечение в амбулаторно­ поликлиническом учреждении или домашних условиях;
• 2. при необходимости перевода пациента в другую организацию здравоохранения;
• 3. грубое нарушение госпитального режима;
• 4. по письменному требованию пациента либо его законного представителя, если выписка не угрожает жизни пациента и не опасна для окружающих. В этом случае выписка может быть произведена только с разрешения главного врача больницы или его заместителя по лечебной работе.

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерии качества	Оценка выполнения
		(да/нет)
1.	Выполнено исследование уровней кортизола и
	адренокортикотропного гормона в крови утром пациентам с	Да/нет
	клиническими симптомами, подозрительными на
	надпочечниковую недостаточность
2.	Выполнено исследование уровней альдостерона и ренина в	Да/нет
	крови утром пациентам с клиническими симптомами,
	подозрительными на надпочечниковую недостаточность
3.	Выполнена проба с лекарственным препаратом (при отсутствии	Да/нет
	противопоказаний) пациентам, у которых результаты
	лабораторных исследований (при заборе крови утром) не
	соответствуют следующим показателям: уровень кортизола
	менее 140 нмоль/л, 2хкратное превышение верхнего
	референсного значения адренокортикотропного гормона,
	повышение уровня ренина в комбинации с низконормальным
	или сниженным уровнем альдостерона
4.	Выполнено определение этиологии первичной
	надпочечниковой недостаточности у пациента с	Да/нет
	подтвержденным диагнозом
5.	Выполнено назначение терапии глюкокортикоидами пациенту с	Да/нет
	подтвержденной первичной надпочечниковой
	недостаточностью
6.	Выполнено назначение минералокортикоидной терапии	Да/нет
	пациенту с первичной надпочечниковой недостаточностью
7.	Выполнено обучение пациента с первичной надпочечниковой	Да/нет
	недостаточностью распознаванию признаков неадекватной
	заместительной терапии, самостоятельной коррекции лечения в
	стрессовых ситуациях и при интеркуррентных заболеваниях,
	самостоятельному парентеральному введению
	глюкокортикоидов
8.	Выполнена разъяснительная беседа с пациентом с первичной	Да/нет
	надпочечниковой недостаточностью о необходимости иметь
	идентификационную карточку (медицинский браслет или

№	Критерии качества	Оценка выполнения
		(да/нет)
	кулон) с указанием заболевания и необходимости введения
	глюкокортикоидов
9.	Выполнена разъяснительная беседа с пациентом с первичной	Да/нет
	надпочечниковой недостаточностью о необходимости иметь
	глюкокортикоиды в инъекционной форме для использования в
	ургентных ситуациях
1 0.	Выполнена оценка компенсации недостаточности	Да/нет
	глюкокортикоидов у пациента с первичной надпочечниковой
	недостаточностью по клиническим признакам: изменение
	массы тела и артериальному давлению, наличие/отсутствие
	слабости, симптомы гиперкортицизма
1 1.	Выполнена оценка компенсации недостаточности	Да/нет
	минералокортикоидов у пациента с первичной
	надпочечниковой недостаточностью по клиническим признакам
	(тяга к соленому, ортостатическая гипотензия, отеки,
	артериальная гипертензия) и результатам исследования уровней
	натрия и калия крови
1 2.	Выполнена коррекция заместительной терапии	Да/нет
	недостаточности глюкокортикоидов у пациента с первичной
	надпочечниковой недостаточностью при наличии признаков
	неадекватной терапии
13.	Выполнена коррекция заместительной терапии	Да/нет
	недостаточности минералокортикоидов у пациента с первичной
	надпочечниковой недостаточностью при наличии признаков
	неадекватной терапии

Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру

Дедов И.И. д.м.н. профессор, академик РАН, Москва, Президент Российской

Трошина Е.А. д.м.н. профессор, член-корреспондент РАН, Москва. Юкина М.Ю. к.м.н. Москва. Нуралиева Н.Ф. к.м.н. Москва.

1. Фадеев В.В. д.м.н. профессор, член-корреспондент РАН, Москва. 2. Бельцевич Д.Г. д.м.н. профессор, Москва. 3. Платонова Н.М. д.м.н. Москва.

Конфликт интересов:

Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

• 1 . врач-эндокринолог;

• 2 . врач-терапевт;

3. врач-терапевт участковый;

4. врач-терапевт участковый цехового врачебного участка;

5. врач общей практики (семейный врач);

• 6 . врач здравпункта;

7. врач скорой медицинской помощи;

• 8 . старший врач станции (отделения) скорой медицинской помощи;

9. врач-анестезиолог-реаниматолог;

• 1 0 . врач-акушер-гинеколог;

• 1 1 . врач-акушер-гинеколог цехового врачебного участка;

• 1 2 . врач-хирург;

13. врач-диабетолог;

14. врач-генетик;

15. врач-инфекционист;

16. врач-кардиолог;

17. врач-фтизиатр;

18. врач-фтизиатр участковый;

19. врач-эндоскопист;

• 2 0 . врач-онколог.

Таблица А2.1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

• УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа

• 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа

• 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования

• 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая

Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Таблица А2.2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УДД	Расшифровка
1	Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа
2	Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований	любого		дизайна, за
	исключением РКИ, с применением мета-анализа
3	Нерандомизированные сравнительные исследования,	в	т.ч.	когортные
	исследования
4	Несравнительные исследования, описание клинического случая		или серии случаев,
	исследования «случай-контроль»
5	Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические
	исследования) или мнение экспертов

Таблица А2.3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УУР	Расшифровка
А	Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности
	(исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или
	удовлетворительное методологическое качество, их выводы по
	интересующим исходам являются согласованными)
В	Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности
	(исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или
	удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по
	интересующим исходам не являются согласованными)
С	Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все
	рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными,
	все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по
	интересующим исходам не являются согласованными)

Порядок обновления клинических рекомендаций.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию - не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение АЗ. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению

Приложение В. Информация для пациента

Надпочечник - это парный орган, синтезирующий гормоны: глюкокортикоиды (ГК), минералокортикоиды (МК), надпочечниковые андрогены и катехоламины. ГК и МК выполняют наиболее жизненно важные функции: выживание организма в стрессовых ситуациях и поддержание нормального уровня натрия, калия, воды, артериального давления (АД). При первичной надпочечниковой недостаточности (1-НН) синтез гормонов надпочечников нарушается. В большинстве случаев причиной заболевания является разрушение надпочечников вследствие аутоиммунного поражения (при нарушении работы иммунной системы), когда 1-НН может сочетаться с другой аутоиммунной патологией. Различают хроническую и острую 1-НН. Острая 1-НН, или адцисонический криз (АК), является критическим состоянием, при котором симптомы заболевания выражены в значительной степени. АК может привести к летальному исходу!

При подтвержденном диагнозе врач назначает препараты ГК и МК и определяет дозу, режим и кратность приема. Индивидуальный подбор терапии проводится на основании информации о Вашем самочувствии в течение дня, показателях АД, динамике веса, потребности в соленой пище, наличии отеков, головокружения при резком изменении положения тела.

Врач Вам разъяснит особенности самостоятельной коррекции лечения на непродолжительное время при определенных обстоятельствах: инфекционных заболеваниях, травмах, диагностических процедурах с целью профилактики АК. Кроме того, врач обучит Вас и Ваших близких оказанию первой помощи при развитии АК: незамедлительному введению лекарственного средства (внутримышечно) до приезда бригады скорой медицинской помощи. Необходимо, чтобы у Вас всегда при себе были эти медикаменты, а также идентификационная карточка (браслет или кулон) с информацией о наличии 1-НН и первой помощи в случае развития АК.

Рацион питания пациентов с 1-НН должен соответствовать рациону питания здоровых людей (сбалансированному по калорийности и содержанию основных питательных веществ). Рекомендуется не ограничивать потребление соли (особенно в жаркое время года) и исключить из употребления лакрицу и грейпфрутовый сок.

В случае адекватной терапии дополнительных ограничений в отношении занятий спортом, косметологических и оздоровительных процедур, связанных с наличием 1-НН, нет. Наблюдение врача-эндокринолога является обязательным для всех пациентов с 1-НН.

Приложение Г. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических